抗血栓药市场分析抗血栓药临床应用现状.doc

抗血栓药市场分析（一）：抗血栓药临床应用现状血栓病是由于血栓引起的血管腔狭窄与闭塞，使主要脏器发生缺血和梗塞而引发机能障碍的各种疾病。它属于是心脑血管疾病，全球每年脑血栓、脑梗塞、心肌梗塞、冠心病、动脉硬化等心脑血管疾病夺走1200万人的生命，接近世界总死亡人数的1/4，成为人类健康的头号大敌。我国每年死于心脑血管疾病的人数达到260万人以上，存活的患者75%致残，其中40%以上重残。 按照来自Business Communcations公司的最新报告显示，近年来包括血栓类疾病在内的血液疾病治疗市场正在快速增长。2003年，全球血液疾病治疗市场已达254亿美元，并且以每年6.7%的速度增长，2008年有望超过350亿美元。抗血栓治疗市场也将从2003年的92亿美元增长到2008年的123亿美元。抗血栓药用于血栓栓塞性疾病的预防与治疗，且以预防为主。临床主要用于急性心肌梗塞和中风栓塞的治疗及预防，可降低再梗塞率及死亡率；可用于防止心脏瓣膜置换术术后血栓形成、外周闭塞性血管疾病、间歇性跛行、不稳定型心绞痛等的治疗。目前增长较快的适应症是整形外科手术(如膝、髋关节置换手术和腹部手术)后深层静脉血栓的预防。抗血体药分为抗凝血药、抗血小板聚集药和溶栓药。 一、抗凝血药 抗凝血药(anticoagulants)是一类干扰凝血因子，阻止血液凝固的药物，主要用于血栓栓塞性疾病的预防与治疗。 香豆素类 香豆素类是一类含有4-羟基香豆素基本结构的物质， 口服参与体内代谢才发挥抗凝作用，故称口服抗凝药。这类药物的优点为口服有效，作用维持时间长；其不足为起效慢，故临床上常先采用速效的肝素， 然后再以本类口服药物维持治疗。此类中有双香豆素(dicoumarol)、华法林(warfarin，苄丙酮香豆素) 和醋硝香豆素(acenocoumarol，新抗凝)等。它们的药理作用相同，是维生素K拮抗剂。华法林于1982年1月通过美国A。 肝素类 肝素是含有长短不一的酸性粘多糖，主要由硫酸-D-葡萄糖胺、硫酸-L-艾杜糖醛酸、硫酸-D-葡萄糖胺及D-葡萄糖醛酸中两种双糖单位交替连接而成，含有大量硫酸基和羧基，带大量阴电荷呈强酸性。药用肝素是从猪小肠和牛肺中提取而得。肝素可干扰凝血因子，阻止血液凝固。 普通肝素 普通肝素是一分子量为5000-30000的混合物。目前普通肝素已较少使用，抗凝血药中主要为低分子量肝素。 低分子量肝素 低分子量肝素是由普通肝素(Mr在5000-30000)解聚而产生，其Mr均在4000-8000，历其解聚的方法不同面Mr不同。低分子量肝素与血浆蛋白的非特异结合率低， 与内皮细胞的粘附力远较UFH小，生物利用度高达98%以上，使得降低了出血的危险性。低分子量肝素有较多厂家生产，也是主要的抗凝血药。它的主要适应症是整形外科手术(如膝、髋关节置换手术和腹部手术)后深层静脉血栓的预防，并可预防不稳定型心绞痛和非Q波型心肌梗死发生的缺血性并发症。世界上主要的低分子量肝素是安万特的Lovenox、赛诺菲的Fraxiparine及法玛西亚的Fragmin。 新型凝血酶特异性抑制剂 这类药物比肝素具有更好的抗凝和抗血栓形成活性，临床上用于抗凝和抗血栓形成的联合治疗；用于防治某些常见的血栓性疾病，如急性冠状动脉综合症等的临床研究正在获得可喜进展。 阿加曲班 此药为人工合成的精氨酸衍生物，是最先投入市场(1990)的直接凝血酶抑制剂。临床显示，此药能有效对抗血栓，疗效优于肝素，对不稳定心绞痛，亦有较好效果。最近，此药又获准用于治疗缺血性脑卒中，显示了较好的临床应用前景。 Efegatran、Inogatran及Melagatran和阿加曲班相似，也都是直接凝血酶抑制剂，目前均进入期临床研究。 水蛭素及其类似物 水蛭素为一种天然65肽的直接凝血酶抑制剂，30多年前从水蛭的唾液中提得，现主要依靠基因重组技术制备。历经多年研究，第一个重组水蛭素Desirudin终于在1999年获准上市，但适应症仅限于手术后深层静脉血栓。紧随着另一个重组水蛭素Lepirudin亦投入市场，适应症为肝素诱发的血小板减少症。上述两个产品试用于不稳定心绞痛等新适应症仍在研究中。Lu-57291为重组水蛭素突变体和二分子聚乙二醇(500)组成，旨在延长药物的作用时间，目前此药已进入期临床，试用于心肌梗塞、不稳定心绞痛、冠脉搭桥手术和一般血栓病等。 水蛭素类似物(Hirulog)为合成的20肽，作用和临床疗效与水蛭素相似，由于其分子比水蛭素65肽小，故能更容易进入凝血块；此外，它与凝血酶的结合力小于水蛭素， 故副作用小，用药更安全。代号为“HERO”的大型临床已证实，用于已接受链激酶治疗的心肌梗塞病人，第一个获准的水蛭素类似物Bivalirudin已于1999年上市。 二、抗血小板聚集药 目前将抗血小板药物分为三代： 阿司匹林为第一代， 噻氯匹啶为第二代， 而血小板糖蛋白b/a受体拮抗剂为第三代。血小板糖蛋白b/a受体拮抗剂的问世是抗血小板治疗中的一个重要里程碑。近年来，新的血小板糖蛋白b/a受体拮抗剂不断问世，除最早出现的阿昔单抗(abciximab)外，目前已对替罗非班(tirofiban)，拉米非班(lamifiban)，eptifibatide进行了较多的研究。 阿司匹林 阿司匹林能与环加氧酶活性部分丝氨酸发生不可逆的乙酰化反应，使酶失活，抑制花生四烯酸代谢，减少对血小板有强大促聚集作用的血栓烷A2(TXA2)的产生，使血小板功能抑制。现已明确，阿司匹林对血小板功能亢进而引起血栓栓塞性疾病效果肯定。对急性心肌梗塞或不稳定性心绞痛患者，可降低再梗塞率及死亡率；对一过性脑缺血也可减少发生率及死亡率。 双嘧达莫 双嘧达莫对血小板有抑制作用。能抑制磷酸二酯酶，使cAMP增高， 也能抑制腺苷摄取，进而激活血小板腺苷环化酶使cAMP浓度增高。单独应用作用较弱。与华法林合用防止心脏瓣膜置换术术后血栓形成。该药25mg片剂由BOEHRINGER INGELHELM于1986年12月通过A，商品名为PERSANTINE(潘生丁)。 噻氯匹啶 噻氯匹啶，也称噻氯匹定，是一强效血小板抑制剂，能抑制ADP、AA、胶原、凝血酶和血小板活化因子等所引起的血小板聚集。用于预防急性心肌再梗塞，一过性脑缺血及中风和治疗间歇性跛行，有稳定型心绞痛等。由美国SYNTEX公司在1991年10月通过FDA，商品名为TICLID，2003年5月专利到期。 氯吡格雷 该药75mg由赛诺菲于1997年11月通过FDA，商品名为PLAVIX。 奥扎格雷 本品可抑制TXA2合成酶， 具有抗血小板聚集和解除血管痉挛的作用。能抑制脑血栓形成和脑血管痉挛。可用于蛛网膜下腔出血手术后脑缺血症状的改善。 西洛他唑 西洛他唑可明显抑制各种致聚剂引起的血小板聚集。并可解聚，其作用机制在于抑制磷酸二酯酶，使血小板内cAMP浓度上升。具有抗栓作用。此外，它也可舒张末梢血管。用于治疗慢性动脉闭塞性溃疡、疼痛及冷感等局部性疾病。 血小板糖蛋白b/a受体拮抗剂 近年迅速发展的是一类新的血小板聚集药，血小板糖蛋白(GP)b/a受体拮抗剂。它在治疗过程中即可与低分子量肝素合并使用，也可代替低分子量肝素单独使用；主要的适应症是经皮冠状动脉介入手术。此类药物中领先的是礼莱的ReoPro(阿昔单抗)，由强生属下的Centocor公司授权，接下来的是默克的Aggrastat(替罗非班)和先灵葆雅的Integrilin(eptifibatide)。 三、溶栓药 凝血中形成的纤维蛋白，可经纤溶酶作用从精氨酸蛋彼峒戏纸獬煽扇苄圆， 使血栓溶解。纤维蛋白溶解药(fibrinolytic drugs)激活纤溶酶而促进纤溶，也称溶栓药(thrombolytic drugs)，用于治疗急性血栓栓塞性疾病。第一代的溶栓药链激酶(SK)和尿激酶(UK)至今仍然是国内外使用最广泛的品种，随着组织型纤溶酶原激活剂(t-PA)、酰化纤溶酶原链激酶激活复合体(APSAC) 和尿激酶原(Pro-UK)等新一代溶栓药的问世和在临床逐渐推广应用。 第一代溶栓剂 最早发现并使用的链激酶和尿激酶被称为第一代溶栓剂。冠状动脉内或给予链激酶，对栓塞性疾病有一定的疗效，价格较便宜，其主要不良反应是引起机体广泛出血，尤其是颅内出血的危险很大。 链激酶 链激酶(streptokinase，SK)是C组溶血性链球菌产生的一种蛋白质，能与纤溶酶原结合，形成SK-纤溶酶原复合物后，促使游离的纤溶酶原转变成纤溶酶，溶解纤维蛋白。活动性出血三个月内，有脑出血或近期手术史者禁用。有出血倾向、胃、十二指肠溃疡，分娩未满四周，严重高血压、癌症患者禁用。 尿激酶 尿激酶(urokinase，UK)由人肾细胞合成，自尿中分离而得，无抗原性。能直接激活纤溶酶原，使纤溶酶原从精氨酸-缬氨酸处断裂成纤溶酶。UK在肝、肾灭活。T1/2为11-16分。临床应用同SK，用于脑栓塞疗效明显。因价格昂贵，仅用于SK过敏或耐受者。不良反应为出血及发热，较SK少。禁忌证同SK。 第二代溶栓剂 第二代溶栓药物为组织型纤溶酶原激活物(t-PA或阿替普酶)、单链尿激酶型纤溶酶原激活物(scu-PA或前尿激酶)，它们是纤维蛋白选择性的。组织纤溶酶原激活因子(t-PA)优于链激酶，对循环血液中纤溶酶原作用很弱，对与纤维蛋白结合的纤溶酶原作用则强数百倍，对血栓部位有一定的选择性，在症状发作后的短时间内给药对恢复再灌注作用明显，但由于半衰期较短(约3min)，需短时间内大量给药，价格昂贵，而且引起颅内出血的危险的同样较大。 第三代溶栓剂 为了克服野生型tPA的缺点，各国均致力于第三代溶栓剂的开发和研究，它们具有延长半衰期、更快更彻底溶栓的作用和较少颅内出血的危险等优点。正在开发中的第三代溶栓药有：scu-PA及t-PA的突变体， 这两种分子的嵌合纤溶酶原激活物， 纤溶酶原激活物与抗纤维蛋白、抗血小板、抗血栓调节蛋白单克隆抗体的轭合物以及动物(吸血蝙蝠纤溶酶激活物)或细菌(金葡菌)来源的纤溶酶原激活物。这些新药有的已在静脉或动脉血栓动物模型中显示出希望。临床研究中的第三代溶栓药有孟替普酶、替尼普酶、拉诺普酶、Pamiteplase和葡激酶。 2003年爱德药业(北京)有限公司在我国已成功上市了瑞替普酶Reteplase(rPA)粉针剂， 规格5.0MU/支。瑞士罗氏公司的该产品商品名为Rapilysin(速效溶栓素)， 未在我国上市。 四、国外近期批准新药 阿斯利康公司近日宣布，口服凝血酶抑制剂Exanta(imelagatran)在法国获批，首次用于预防外科整形手术中静脉血栓拴塞(VTE)的发生。预计该品2004年后期将正式上市。Exanta是世界卫生组织的药物分类中第一个口服凝血酶抑制剂(DTIs)，是自华法林(warfarin)问世60年来出现的新一代口服凝血酶抑制剂，此次批准基于一项METHRO研究，患者在术后4小时，先接受Exanta注射治疗，接下来，一日2次口服Exanta 24mg/次，持续11天。Exanta 24mg是其4种常用剂量之一，其它3种分别为36mg 、48mg 、60mg 。临床研究显示了Exanta的有效性、安全性。 据统计，进行外科整形手术，同时没有采取抗凝治疗的患者中大约有半数发展成为VIE，批准是顺应了临床用药的发展趋势