慢性粒细胞白血病诊断和治疗PPT参考幻灯片

慢性髓细胞白血病的诊断和治疗,皖南医学院弋矶山医院血液内科苏贵平,1,一.概述,造血干细胞恶性克隆性疾病骨髓粒系统显著增生发病率12/10万，占白血病15%20%，占第三位平均发病年龄53岁，慢性期至急变期病程34年,外周血三系变化一系列临床表现,2,二.分子生物学发病机理,1.Ph染色体1960年Philadelphia22号q1973年9号q+t（9；22）（q34；q11）95%典型易位5%变异或复合易位（2、10、13、17、19、21染色体）粒、红、巨核、B淋巴细胞（+）体细胞、骨髓纤维母细胞、T淋巴细胞（）,BCR/ABL基因,3,急变时Ph双体、8号三体等5%儿童ALL15%30%成人ALL（+）2%AML2.BCR/ABL融合基因9号长臂上C-abl原癌基因第二外显子5端断裂易位22号长臂上bcr基因第二或第三外显子3端,BCR/ABL（酪氨酸激酶活性）,二.分子生物学发病机理,4,CytogeneticAbnormalityofCML:ThePhChromosome,1,2,3,4,5,6,7,8,10,11,9,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22,x,Y,5,Translocationoft(9;22)inCML,6,7,8,bcr第三外显子abl第二外显子bcr第二外显子abl第二外显子,B3a2b2a2,P210,二.分子生物学发病机理,血小板,9,185230kd融合蛋白CML慢性期210kdPh（+）ALL210或190kd230kdCNL酪氨酸激酶活性P190P210P230,二.分子生物学发病机理,10,BCR-ABL融合基因的结构,ABL,Ia,Ib,190210230,BCR,190-kdBCR-ABL,210-kdBCR-ABL,230-kdBCR-ABL,TK,TK,TK,TK,11,3.信号传导途径BCR/ABL酪氨酸激酶细胞有丝分裂信号途径细胞增殖细胞基质粘附诱导凋亡信号反应,二.分子生物学发病机理,12,BCR-ABLRASSTATRAFJUNkinase,二.分子生物学发病机理,磷脂酰肌醇-3激酶Phosphatidylinositol-3kinase,AKT,MYC,13,乏力、纳差、消瘦40%无症状脾大、肝大、胸骨压痛白细胞、嗜酸、嗜碱，血小板NAP积分BM增生，粒系为主，原+早10%Ph（+）BCR/ABL（+）,三.诊断,慢性期、加速期、急变期,14,CML-BloodFilm,Basophils,15,ChronicMyeloidLeukemia,16,1.慢性期（1）临床表现可有乏力、纳差、消瘦、低热及多汗等约40%病例无症状。多数可有脾大（2）血象显示白细胞增高，以中性中、晚幼和杆状粒细胞为主，原始细胞20%（6）骨髓中有显著的胶原纤维增生（7）出现Ph以外的其他染色体异常（8）CFU-GM增生和分化缺陷，集簇增多，集簇与集落的比值增高（9）对传统的治疗药物无效,三.诊断,18,3.急变期具有下列1项（1）原始细胞（或原+幼淋，或原+幼单）在外周血或骨髓中20%（2）外周血中原粒+早幼粒30%（3）骨髓中原粒+早幼粒50%（4）有髓外原始细胞浸润本期临床表现较加速期更恶化，CFU-GM培养呈小簇生长或不生长,三.诊断,19,CML-ChronicPhaseSurvivalbyPrognosticGroup,20,CML-AllogeneicBMT,CMLProbabilityofLFS,21,1.aCML和CMMLPh(+)和/或BCR/ABL(+)CGLPh()BCR/ABL()1)aCML外周血特征嗜碱粒细胞极少或缺如各阶段粒细胞有明显发育异常表现粒细胞分类以中幼粒以下为主，少数病例不成熟粒细胞4%,四.鉴别诊断,aCMLCMML,22,2)CMML外周血特征单核细胞增多，中性粒细胞/单核细胞（N/M）比低10%左右的单核细胞浆中有嗜天青颗粒不成熟粒细胞13109/L归属MPD，13109/L归属MDS,四.鉴别诊断,23,3）p210CML和p190CMLp210CMLt(9;22)(q34;q11),BCR-ABL融合基因断裂点在M-bcr分子量210000包括Ph+bcr+CML,Phbcr+CML,四.鉴别诊断,24,3）p210CML和p190CMLp190CMLPh+ALL中20%50%表达p21050%80%断裂点不在M-bcr内，而在m-bcr内表达190000蛋白或185000的蛋白产物早先认为p190与AL相关Ph+CML亦表达p190，1%，20余例,四.鉴别诊断,25,3）p210CML和p190CMLp210CML共表达p190p210CML加速期、急变期出现p19070%以上p210CML慢性期有p190,四.鉴别诊断,26,3）p210CML和p190CMLp190CML的临床和血液学特征初发时脾脏不大，对干扰素反应差外周血单核细胞明显增加，不成熟粒细胞比例相对较高，嗜碱细胞中性粒细胞碱性磷酸酶积分减低介于典型CML和CMML之间p190可能是CML的特殊类型遇Ph的不典型CML和CMML以灵敏度高的RT-PCR检测m-bcr重排,四.鉴别诊断,27,MDS-CMML和MPD-CMML的区别MDS-CMMLMPD-CMML体征肝大+脾大+外周血贫血+白细胞正常或成熟粒细胞幼稚粒细胞少见常见（20%5%10年70%,（二）异基因造血干细胞移植,33,年龄选择40岁55岁病期选择慢性期一年内供体选择HLA相合相关供体15%20%HLA相合无关供体30%50岁，HLA-A、B、DRB1相合，疗效较好GVL作用移植中去T细胞，GVHD，但复发率近60%移植后复发，输注供体淋巴细胞可达CR,（二）异基因造血干细胞移植,34,1.移植前冻存供体T淋巴细胞移植后期输入受体2.GVHD和GVL从分子水平上分开供体来源T细胞白血病-特异性细胞毒T细胞克隆识别并杀死CML细胞3.非清髓性异基因造血干细胞移植移植后复发残留瘤细胞移植疗效与GVL相关,（二）异基因造血干细胞移植,35,（二）异基因造血干细胞移植,移植并发症及病死率与预处理强度相关非清除预处理诱导受体对供体的免疫耐受充分发挥供体T细胞抗瘤效应移植后回输供体淋巴细胞根治肿瘤、减少并发症，更适于年老体弱者,36,CML-AllogeneicBMT,37,（三）自体造血干细胞移植,Ph（）干细胞自体移植1年后重现Ph（+）细胞无GVHD，亦无GVL同卵孪生移植复发率较同胞HLA相合者高23倍移植后必须接受治疗，-干扰素、IL-2等,38,小分子蛋白和糖蛋白的复合物免疫系统的固有组成成分内源性干扰素三种主要类型白细胞-干扰素纤维母细胞-干扰素免疫细胞-干扰素,（四）-干扰素,39,1.用法与疗效-2b干扰素（甘乐能）；-2a罗扰素5106IU/m2d，皮下，23月无效则停血液学CR后至少再用18个月细胞遗传学缓解在治疗2年后出现CRPh（+）消失，5%10%患者PRPh（+）1000109/L栓塞细胞分离,（六）对症治疗,47,化疗同急性白血病化疗，CR率约10%20%HSCT成功率100g/L，白细胞10109/L，无幼稚细胞，血小板100400109/L。（3）骨髓增生正常或减少，原始细胞5%，原粒+早幼粒10%,七、疗效评定,49,（一）临床缓解（续）2.部分缓解（1）白细胞降至治疗前50%以下，及至少20109/L（2）白细胞数正常，但仍存在幼稚细胞及脾大（脾脏体积至少缩小50%）3.改善白细胞下降不到治疗前50%，脾脏体积缩小不到50%4.未缓解不能达到上述标准,七、疗效评定,5