子宫颈病变的诊治.doc

子宫颈病变的诊治子宫颈癌的筛查 子宫分为子宫颈和子宫体，子宫颈的阴道部可以通过窥器检视。子宫颈病变狭义地指子宫颈上皮内瘤变（cervical intraepithelial Neoplasia，CIN），它是子宫颈癌前病变（preinvasive disease of the cervix，PDC）。子宫颈癌是最常见的妇科恶性肿瘤之一，全球发病率在女性恶性肿瘤中居第二位。据世界范围内估计，每年大约有50万左右的宫颈癌新发病例，占所有癌症新发病例的5%。2000年，全世界新发病例47万人，因子宫颈癌引起死亡人数为23万人。在中国妇女中，子宫颈癌的发病率与死亡率均高于乳腺癌。人乳头瘤病毒（humanpapilloma virus,HPV）感染是引起子宫颈癌的主要危险因素。感染导致宫颈不典型增生，进而进展为宫颈癌。因此，子宫颈癌有一系列的癌前病变（CINI、CINII、CINIII），从一般的子宫颈癌前病变发展为子宫颈癌大约需要十年时间，从这个角度看，子宫颈癌并不可怕，它是一种可以预防，甚至可以治愈的疾病，防治的关键在于：一：加强健康教育，避免过早性生活及性生活混乱。二：定期做子宫颈癌筛查。三：对于已发现的宫颈病变（通常没有症状），积极采取相应的治疗措施，以防子宫颈癌的发生与发展。四：筛查方法使用正确，筛查妇女的目标人群覆盖率高（70%以上），并且有可靠的相关治疗，是一个筛查分流成功防治子宫颈癌的关键因素。 从世界范围看，近3/4的子宫颈癌新发病例发生在发展中国家和地区，其中50%发生在亚洲。我国20世纪90年代及70年代比较也表明，城市地区妇女子宫颈癌死亡率下降幅度大于农村地区。因此，发展中国家及农村地区由于经济原因致使医疗卫生资源低下，卫生设施不完善，群众的卫生保健意识缺乏，筛查工作等受到限制，使子宫颈癌高发和死亡的重要原因。2006年WHO公布了宫颈癌综合防治实践指南，就指南的问题，提出下述解读：一：健康教育为宫颈癌全面防治的重要内容。利用各种机会提供信息及教育，并促进不同年龄组的患者不良行为的改变。二：开展组织性和机会性宫颈癌筛查。附：宫颈癌的高危人群一：过早性生活者（16岁之前）二：自己或配偶有多个性伴者三：多孕早产的妇女四：免疫功能低下者（阳性、器官移植、化疗等）五：曾经或正在患生殖道、单纯疱疹病毒或其它性传播疾病的妇女六：吸烟、吸毒、营养不良七：有宫颈病变三：推荐细胞学方法用于大规模宫颈筛查，可用传统巴氏涂片法。如果条件具备，可选择液基细胞法，报告分类选择TBS法。开始筛查的妇女年龄30岁，也包括不足30岁的高危人群。一般不主张为65岁以上的妇女进行字宫颈癌的筛查（中国癌症基金会）。 四：细胞学筛查结果的标准处理方法：宫颈涂片满意的评价不满意的评价纠正不满意的评价后重新涂片无上皮内瘤变或癌每年复查一次或HSIL或ASCH癌6个月复查涂片ASC-USLSILHSIL阴道镜和活检进一步诊治正常阴道镜检查（colposcopy）阴道镜（colposcope）是由德国学者Hans Hinselmann发明，用于诊断宫颈上皮内瘤变（CIN）及早期宫颈癌，目前阴道镜己成为对下生殖道上皮内瘤变、早期宫颈癌、尖锐湿疣等辅助诊断及治疗后随防、评估的重要方法之一。20世纪90年代后，美国首次推出电子阴道镜，继而光-电一体式阴道镜成像系统（显微定影式阴道镜）问世，有效地整合了传统双目光学阴道镜与数码电子阴道镜的各自优点，成像清晰，电脑储存、利于病变的前后对照及远程会诊等。细胞学检查和阴道镜检查为宫颈病变的两种诊断技术，但宫颈细胞学检查为初筛，而阴道镜则为对病变部位及性质的进一步诊断，在阴道镜指引下活检而得到病理学的诊断，这就是目前确定的宫颈病变三阶梯诊断程序：宫颈细胞学检查（初筛）-阴道镜检查-组织病理学检查（诊断的金标准）。阴道镜检查的指征1.宫颈细胞学异常 巴氏分级级以上，TBS系统中ASCUS和/或HPVDNA阳性者及以上。2.临床可疑 异常症状：接触性出血、非经期出血、异常排液。外观异常的宫颈 3.女性或性伴下生殖道湿庞或HPV感染 4.外阴、阴道可疑病变5.宫颈癌和CIN治疗后随访6.追踪观察下生殖道病变的动态变化7.无绝对禁忌证8.其他 如CIN戓早期宫颈癌治疗前估价阴道是否受累、外阴或阴道肿瘤阴道镜检查前注意事顶1.检查前至少24小时内不宜作阴道冲洗、宫颈/阴道脱落细胞学检查、妇科检查、阴道用药及性生活。2.急性宫颈、阴道炎症时，先行抗炎治疗。3.月经干净3-4天检查，更利于观察宫颈管。4.孕期阴道镜检查无可疑高级别病变或癌变时少做活检，避免宫颈管刮术。5.绝经后妇女（无使用激素替代）在行阴道镜检查前，局部或口服3周雌激素可能更好。6.国外要求签署知情同意书后才能进行阴道镜检查，知情同意书包括阴道镜检查伴随的操作如：活检、颈管刮术、照相及可能的并发症。阴道镜检查的步骤1.阴道镜检查前复习患者的病史对外阴、肛周区检查2.放置窥器，避免损伤子宫颈造成出血，影响观察。3.用棉球轻轻擦净宫颈分泌物，全面观察宫颈、颈管下段。4.应用5%醋酸湿敷宫颈表面30-60秒后，观察宫颈上皮和血管的变化，异常上皮变化需等侍1-2分钟后才完全出现。必要时3分钟后重复。5.可用绿色滤光镜观察血管的特征。6.阴道镜检查结果前将卢戈碘液涂于宫颈（Schiller试验、无碘过敏），用于确定活检部位。阴道镜检查如果己得到了所需的资料可不做碘试验（选择性使用）。7.多象限病变需多处活检。8.细胞学持续可疑或阳性，阴道镜检查未有阳性发现，而阴道镜检查不满意时，应行宫颈管内膜刮术，而鳞柱交界完全暴露时，无需常规行宫颈管刮术。细胞学提示高级别异常且阴道镜检查不满意时，有必要行宫颈锥切术。阴道镜检查的诊断依据1.病变区域（topography）：CIN和早期宫颈癌主要发生于转化区内，而湿庞等病变可发生在转化区内或转化区外的原始鳞状上皮。2.颜色和混浊度（colour and opacity）醋白反应持续时间越长，程度越重，反应病变程度加重。化生上皮出现的醋白反应常为“出现快、消失快”。混浊度随病变加重而表现为白色、灰白色、黄色及暗红色等。3.表面构型（surface configuration）：不正常的上皮，加碘或加醋酸后边界清晰，重度CIN或浸润癌，因上皮增生，使上皮呈云雾状、脑回状、猪油样及不规则突起。上皮粘附力差易脱落而形成糜烂或溃疡。4.血管结构（angioarchitecture）：典型的异常血管包括：点状血管、镶嵌及异型（非典型）血管。管径粗大、形态不规则及血管间距离增大者提示病变程度加重，非典型血管常被作为浸润癌的标志，但亦可出现在良性病变中。阴道镜国际通用术语（2002年西班牙巴塞罗那第11次国际宫颈病理和阴道镜会议）1.正常阴道镜所见（normal colposcopic findings）（1）原始鳞状上皮（original squamous epithelium）（2）拄状上皮（columnar epithelium）（3）转化区（transformation zone） 2.异常阴道镜所见（abnormal colposcopic findings）（1）扁平醋白上皮（flat acetowhite epithelium）（2）致密醋白上皮（dense tacetowhite epithelium）（3）细小镶嵌（fine mosaic）多提示LSIL或化生。（4）粗大镶嵌（coarse mosaic）多提示HSIL。（5）细小点状血管（fine punctation）多提示LSIL或化生。（6）粗大点状血管（coarse punctation）多提示HSIL。（7）碘试验部分阳性（iodine partial positivity）有轻微醋酸改变及斑点状碘染区域，可能为LSIL或化生。（8）碘阴性（iodine negativity）明显醋白上皮及碘染完全阴性的黄色区域（“亮黄色”a yellow staining）提示HSIL。（9）非典型血管（atypical vessels）形态不规则如僵硬走向突然中断或呈逗点状、螺旋状、发夹状或意大利面条状。阴道镜图像提示低度病变（1）表面平滑，边界不整齐 （2）醋白上皮出现缓慢，消失较快（3）碘着色浅，大部阳性，部分斑点状 （4）细小点状和细均匀的镶嵌阴道镜图像提示高度病变（1）表面多平滑，边界清晰锐利 （2）浓厚醋白上皮，似牡蛎色出现早，消失慢 （3）碘染阴性，厚白上皮呈现芥末黄 （4）粗大的点状血管，大小不匀的镶嵌、间距宽而不均 （5）柱状上皮区域出现浓厚的醋白上皮，提示腺上皮病变3.提示浸润性宫颈癌的阴道镜图像（colposcopic features suggestive of invasive cancer）（1）表面不规则、糜烂或溃疡 （2）浓厚醋白上皮 （3）宽大不规则的点状血管和镶嵌 （4）非典型血管4.不满意阴道镜检查（unsatisfactory colposcopy） 鳞柱交界看不见(squamocolumnar junction not visible)，看不见宫颈(cervix not visible)，严重感染、萎缩、创伤(severe inflammation,severe atrophy,trauma)5.各种混杂所见(miscellaneous findings) （1）湿疣(condylomata) 可见于转化区内戓转化区外，镜下表现为很厚的醋白上皮，乳头分叶及绒毛结构比柱状上皮的葡萄结构大，粗大发卡样血管（血管襻）。（2）角化(keratosis) 阴道镜图像为隆起的白色斑块，于涂醋酸前就有白染，可能会妨碍对其下方转化区的全面观察。（3）糜烂(erosion) 很少见。一般为直接创伤所致。也可见绝经后雌激素水平低落及不正常的转化区，需行活检排除癌变。 （4）感染(inflammation)（5）萎缩(atrophy) 上皮苍白，上皮下毛细血管网清晰可见。（6）蜕膜改变(deciduosis) （7）息肉(polyps) 表面覆盖化生戓柱状上皮。阴道镜诊断的分级系统RCI对每项阴道镜图像特征的评分标准：1.边界：0分：湿疣状或小乳头状轮廓，模糊醋酸白色上皮，边缘呈云絮状或羽毛状，成角状，粗糙的病变，卫星状病变与醋酸白色上皮延伸超过移行带。1分：病变轮廓光滑，直而规整，边缘锐利。2分：边缘呈卷曲状，可有上皮的剥脱及各种混合性病变。2.颜色：0分：明亮雪白，一过性、模糊、半透明的醋酸白色上皮。1分：中等阴暗色，或间断呈白色。2分：污浊，呈牡蛎灰色，浓厚稍凸的醋酸白色上皮。3.血管0分：细点状或细小镶嵌，细口径的血管，形态不清晰，毛细血管间距狭窄。1分：无血管见及。2分：粗点状或大的镶嵌，毛细血管间距增加。4.碘试验：0分：整个宫颈阳性吸碘呈赤赫色或暗棕色。1分：部分区域吸碘染为浅棕色，班驳状、斑点状、龟背样改变。2分，无染区表现，呈芥末黄色。RCI总分：02分为HPV感染/CIN1；35分为CIN12；68分为CIN23。基本的阴道镜诊断有四类：正常；低级别病变（HPV感染/CIN）；高级别病变（CIN或）；浸润癌。通过阴道镜分级系统来评估转化区的异常程度，提供一个客观、准确、可重复的对临床有预测价值的方法。根据目前阴道镜检查的经验，Reid阴道镜评估其诊断的符合率达95%。阴道镜指数可以对低级别至高级别病变进行准确区分。这四个标准为：病变边界；醋白颜色；血管类型；碘染色反应。每个标准均分为0，1，2三等，这些评分值相加后进行评价。评分0-2为低级别病变，评分6-8为高级别病变，3-5分代表了低级别和高级别的交叉区域。宫颈腺上皮病变的阴道镜图像宫颈腺上皮病变包括宫颈上皮内腺体瘤样病变（CIGN）和原位腺癌（AIS）。现有的阴道镜观察标准适用于鳞状细胞病变而非腺体病变。多数腺上皮病变或早期腺癌是在CIN活检后偶尔发现，腺体病变阴道镜下主要表现：病变位于柱状上皮之上，与鳞柱交界不接近。如在柱状上皮的绒毛上有致密的醋白病变，隆起的醋白病变表面不规则，增大或融合的绒毛呈乳头状形态。巨大的“腺体”或腺管开口。粗大、僵直、水平走向及间距增大的根茎样或树枝样非典型血管（见点状血管、镶嵌和螺旋状血管等可除外腺体病变）。 外阴、阴道上皮内瘤变的阴道镜图像外阴上皮内瘤变（VIN）常为多中心病灶，醋酸白色上皮或色素病变表面稍隆起。多数情况下阴道上皮内瘤变（VAIN），阴道上1/3最常受累，少数为下1/3，累及中1/3极少。VAIN病灶涂醋酸后，在阴道镜下通常表现白色上皮、镶嵌和点状突起。常为多灶性分布，检查时应从顶端到阴道口按顺序逐步检查。绝经后患者，可在局部应用激素软膏后检查。 阴道镜诊断的局限性 细胞学检查是一种实验室诊断方法，而阴道镜则是一种临床诊断方法。阴道镜和细胞学结合，早期宫颈癌的诊断率可达98%-99.4%。病变的范围累及宫颈的范围越大，病变的程度越重，阴道镜诊断的准确性越高。相反，不满意的阴道镜检查、活检过于浅表及组织少会造成假阴性。另外对阴道镜图像的解释带有一定的主观性，以致影响活检部位的选择和对病人的诊治。宫颈上皮内瘤变的诊治CIN（cervical intraepithelial neoplasia），为宫颈鳞状细胞癌的浸润前期病变。Richar于1967年首先提出，它包括宫颈不典型增生和宫颈原位癌，反映了宫颈癌发生中的连续发展过程，即由宫颈不典型增生（轻中重）原位癌早期浸润癌浸润癌的一系列病理变化。按上皮细胞异型的轻重和累及上皮层的程度分为3个等级。CIN：相当于轻度不典型增生，即不典型增生的细胞仅限于上皮层下1/3，细胞异型性轻，可见核分裂相。其中相当一部分细胞形态的改变是继发于炎症等的增生性病变，严格说不能反映出CIN中瘤变的含义，因此在实际工作中，CIN的尺度差异较大，也最不严格，统计百分率也变化很大。CIN：相当于中度不典型增生，即不典型增生的细胞限于上皮层的下2/3，异型性明显，核分裂较多。CIN相当于重度不典型增生和原位癌，即不典型增生的细胞扩展至上皮层的2/3以上，细胞异型性显著。Border（1932）首先提出宫颈原位癌的概念，指不典型增生的异型细胞扩展到鳞状上皮的全层。原位癌常呈多中心性病灶，可与不典型增生、早期浸润癌或浸润癌并存，诊断时应引起警惕。当前国际潮流不再区分重度不典型增生和原位癌，但在特定的医疗环境中，一些学者仍倾向于将二者区分。1988年12月，美国国立癌症研究所（NCI）在Bethesda召开的会议上，建议使用低度鳞状上皮内病变（low grade squamous intraepithelial lesion，LGSIL）和高度鳞状上皮内病变（high grade squamous intraepithelial lesion，HGSIL）两个名词，LGSIL包括HPV感染和CIN，HGSIL包括CIN和CIN。CIN是一个连续的病理过程，一些病变不易截然分界，即使有经验的病理医生也难以达到高度一致，一级间的差异是常见现象。CIN与HPV感染1974年，zur Hausen首次提出HPV感染与宫颈肿瘤有密切关系。近10年来大量流行病及基础研究的资料证实人乳头病毒（human papillomavirus，HPV）感染是CIN及宫颈癌发生的必要条件。HPV的类型及致癌机制到目前为止，已发现和鉴定出超过200多种不同类型的HPV。其中有大约54种可以感染生殖道粘膜。根据HPV与癌瘤的尖系，感染肛门生殖器的HPV可分为低危型（Low-oncogenic risk LR）和高危型（High oncogenic risk HR）。低危型HPV有6、11、40、42、43、44、53、54、57、61、62、72、81、83等，尤其是HPV6、11型常在良性和低度病变中检出，如肛门和生殖道外生型湿疣、亚临床HPV感染和CIN。没有一种宫颈癌显示与HPV LR有关，这些病毒弃不整合入宿主细胞的基因组。低危型HPV的E6、E7仅能微弱地与P53、pRb结合。高危型HPV有16、18、26、31、33、35、39、45、51、52、55、56、58、59、66、67、68、73、82等与宫颈癌及高度CIN有关。HPV16与50%宫颈鳞癌及30%以上的宫颈腺癌有关。在80%以上的HGSIL中、在25%以上的宫颈低度病变和10%的生殖道尖锐湿疣中可检测到。HPV18在低级别宫颈病变中检测率5左右，在宫颈腺癌和腺鳞癌中达36%。HPV往往感染宫颈的移行带上皮（鳞状细胞，主要位于分化中的基底层复制），可以持续存在于染色体外，不引起任何病变，或引起良性病变和低度病变，如尖锐湿疣或轻度不典型增生等。在某些条件下，HPV DNA可以整合到宿主的基因中，高危型HPV的E6蛋白可与P53结合导致其失活，P53降解增加，使细胞逃避细胞周期调控点，产生抗凋亡，从而宿主染色体突变累积。而E7蛋白与pRb（重要的抑癌基因）结合，并使其失活，进而使细胞永生化，并且对恶性变的防御进一步受到影响。通常癌变则与病毒DNA整合入宿主染色体密切相关，然而，癌变并非绝对需要病毒整合，一些宫颈癌被发现只含游离状态的DNA或含游离和整合混合状态。女性主要通过性生活传播感染HPV，在30岁以下性活跃的女性中感染的机会在4%-15%，终生积累概率60%-80%。大多数感染是一过性的，HPV的携带状态平均8个月自行清除。只有持续的HPV感染才会发生CIN戓宫颈癌，一般平均8-24个月可发生CIN、CIN和CIN，再平均8-12年可发生浸润癌。CIN的自然病程及转归CIN它的外表可以是正常，但细胞学或组织学有了异常增殖变化。它具有双向发展的可能。未经治疗的宫颈癌前病变的自然病程可表现为三种结局，即病变消过、持续不变或病变进展。从CIN及CIN进展到CIN约需3-8年，从CIN进展为浸润癌约需10-15年（WHO 1985）。然而最近的研究发现，35岁以下患者病变进展的机会明显增加，时间大大缩短。CIN、CIN和CIN发展为癌的危险分别为15%，30%和45%。CIN总体有15%可发展为子宫颈癌，为正常的7倍。CIN或CIN可以直接发展为浸润癌，而不经过CIN。影响CIN转归的因素：随CIN级别增加，其逆转率下降，进展率增加。高危持续的HPV感染是CIN进展的重要因素。随着年龄增长，CIN逆转率下降。随诊时间长短也影响CIN转归的评估、机体免疫功能下降，清除HPV感染能力下降，导致HPV感染的持续也会影响CIN的转归。CIN的临床表现章文华报道了最近5年收治的CIN病例高峰年龄31-40岁，中位年龄38岁。CIN的平均年龄明显提前，进展时间缩短。1.症状和体征：多数无明显症状，部分患者表现为白带增多、接触性出血或不规则阴道出血。体征表现为宫颈糜烂或无异常。2、诊断宫颈细胞学检查及高危型HPV检测 美国妇产科学院（American College of Obstetrics and Gynecology，ACOG）发布宫颈癌筛查新方案建议是：应在第次性交后年左右或在岁开始进行宫颈细胞学筛查。岁以下妇女应每年进行一次宫颈细胞学筛查。如妇女年龄岁，可每年进行一次宫颈细胞学筛查，连续年结果均阴性，则以后可只做宫颈细胞学筛查，每年筛查次；戓联合进行宫颈细胞学筛查和批准的高危型检测，如果种检测结果均阴性，则该妇女只需每年筛查一次（每次做种检测）。以前因良性疾病而做子宫切除术，宫颈已被切除的病人，如该妇女无异常细胞或癌细胞生长史，可停止常规细胞学筛查。做过这种子宫切除术，但有异常细胞生长史（中度或重度异型增生）的妇女，必须每年筛查一次，一直到连续次阴道细胞学检查结果均阴性后，才能停止常规筛查。由于对老年妇女进行的研究较少，因此，难以全面确定宫颈癌筛查的年龄上限。2003年8月30日，国家卫生部门及著名妇科专家讨论共识：筛查对象：三年以上性行为或21岁以上有性行为的妇女。起始年龄：经济发达地区：2530岁。 经济欠发达地区：3540岁。高危人群：起始年龄应相应提前。终止年龄：65岁以上危险性极低。由中国癌症基金会提出三种不同的筛查方案，以适于不同地区资源条件和人群风险度的。第一种是液基细胞学和HPV检测并联组合，灵敏度提高到100.0%，适宜我国经济发达地区妇女的筛查方案；第二种是HPV检测和传统的细胞学检查组合，适宜我国中等发展地区和高风险妇女的筛查方案；第三种方案肉眼观察（VIA），如果在质量上加以控制，其灵敏度可达70，这一方案适于贫穷落后、卫生资源缺乏的地区。阴道镜检查及阴道镜下的活检（biopsy） 细胞学检查及高危型HPV检测是一种筛查的手段，阴道镜则为对病变部位及性质的进一步诊断，在阴道镜指引下活检而得到病理学的诊断为诊断CIN的金标准。CIN：轻度醋白上皮，薄而扁平，半透明。有边界，但较模或不规则，细小的点状血管或镶嵌极少见，碘试验阴性，呈淡黄色或部分着色。CIN：醋白上皮平滑，较厚，灰白色，不透明，边界清楚而规则，可见碘状血管和（或）镶嵌。碘试验阴性，呈黄色或芥末黄。CIN：醋白上皮致密而厚，灰白或牡蛎白，不透明。表面隆起不平或不规则，常见较粗大而形态不规则的点状血管和（或）镶嵌。碘试验阴性。通常在CIN中常见醋白上皮+点状血管+镶嵌，称为“三联征”。盲目活检的漏诊率约为12%-26%。阴道镜下的多点活检是诊断宫颈病变的首选。宫颈管诊刮（endocervical curettage ECC） 颈管诊刮的指征：对细胞学异常，阴道镜检查（包括活检）阴性，或不满意阴道镜图像。细胞学提示腺上皮异常。但颈管诊刮阴性也不能除外颈管内病变。但当阴道镜检查满意时，无需常规行宫颈管诊刮。宫颈锥切 具有诊断及治疗的作用。它包括传统的冷刀（cold knife conization CKC）和宫颈环形电切术（ loop electrosurgical excision procedure LEEP）。LEEP是20世纪90年代后用于诊治宫颈病变的新方法。其操作简单，安全有效，省时，廉价及完全可在门诊使用的优点，为临床医生所青睐。是否可替代CKC尚需进一步观察。造成漏诊，如CIN和浸润癌并存，经细胞学及阴道镜检查的CIN中有4.3%的患者于宫颈锥切术后确诊为微小浸润癌。所以，阴道镜下宫颈的多点活检不能完全替代诊前性宫颈锥切。诊断性宫颈锥切的指征为：阴道镜无法看到病变的边界或未见鳞柱交界。主要病灶在宫颈管内。宫颈细胞学检查为HSIL，而阴道镜下活检为阴性或CIN。ECC所得病理报告为异常戓不能肯定。疑为子宫颈腺癌。3、CIN的治疗目前CIN的治疗趋于保守，根据CIN级别明确诊疗原则，使治疗规范化。对病人的年龄、婚育状况、病变程度、范围、级别，以及随诊、技术条件等综合考虑，做到治疗个体化。据统计，美国每年超过100万人诊断为CIN，约50万人诊断为CIN/。中国无相应的数据，估计超过该数字。2001年美国阴道镜与宫颈细胞病理学会（ASCCP）组织全球29个权威机构参与，并共同发表了CIN的处理指南。CIN 处理指南 未经治疗的CIN具有较高的自然消退率和较低的癌变率。一项对4504例CIN患者的观察研究表明，57%的患者自然消退，11%进展为CIN 2 和3，仅0.3%发展为浸润癌。目前还无确切方法确认哪些CIN病变可以自然消退、持续不变或进展。 ASCCP推荐，对于经活组织检查确诊的CIN，可以选择临床随访或治疗。由于大多数CIN病变不经治疗可以自然消退，极少数癌变者通常出现在失访病例中，因此许多专家主张，如果阴道镜检查结果满意，对于 CIN病例可以临床随访。 ASCCP指南建议，对于阴道镜检查结果满意，选择临床随访的CIN 1患者，最好采用第6和12个月重复细胞学涂片，或第12个月采用高危型HPV DNA检测方法随访。如果重复细胞学涂片检查结果为ASC（非典型鳞状细胞）或更严重的病变，或HPV DNA阳性，应进一步行阴道镜检查。如果两次重复细胞学涂片结果阴性，或1次HPV DNA阴性，转为每年筛查。也可采用在12个月时重复细胞学涂片与阴道镜检查相结合的方法随访。对于在随访过程中病变自然消退的病例，推荐采用在12个月时重复细胞学涂片检查。 对于经活组织检查确诊的CIN，可选择的治疗方法包括宫颈病变的表面破坏或切除，但在治疗前应行宫颈管诊刮。对于采用表面破坏方法治疗后复发的CIN，最好选择宫颈病变切除。药物治疗的效果仍不肯定。 对于阴道镜检查结果不满意的CIN患者，能否选择临床随访的方法争议很大。有研究表明，此类患者在行锥切术时，约有10%为CIN和。因此，最好采用病变切除术，不能采用表面破坏术。在妊娠期、免疫功能抑制以及青春期等特殊情况下，阴道镜检查结果不满意的CIN可选择随访。 对于治疗后复发或持续存在的CIN，其病变经常位于宫颈管，阴道镜检查不易发现，应该选择宫颈病变切除，而不是宫颈病变表面破坏。与宫颈病变表面破坏或切除术相比，子宫全切术后并发症发生率和死亡率均较高，不能作为CIN的首选治疗。CIN和处理指南 据统计，未经治疗的CIN，有43%可自然消退，35%持续存在，22%进展为原位癌或浸润癌。未经治疗的CIN，则有32%可自然消退，56%持续存在，14%疾病进展。 ASCCP建议，对于阴道镜检查结果满意的CIN和患者，在除外浸润癌之后，可选择宫颈病变切除术或表面破坏术。不采用子宫全切术作为CIN和的首选治疗。 对于阴道镜检查结果不满意的CIN和患者，推荐采用诊断性宫颈病变切除术。据统计，这类患者在接受诊断性宫颈锥切术后，约有7%为隐匿性浸润癌。 目前普遍认为，诊断性宫颈切除术后病理学边缘状态，是复发或持续性CIN的一个危险因素。建议对于边缘阳性的患者，应告知观察与进一步治疗的相对危险，根据患者的生育要求、年龄、个人意愿以及其他因素，进行个体化临床处理。对于选择进一步治疗的患者，重复切除时应权衡手术并发症的危险与希望根治残留病变的愿望。对于不易行再次宫颈切除术的病例，可采用子宫全切术。 经过治疗后，CIN和病变复发、持续和进展为浸润癌的发生率相对较低，但仍高于普通人群。ASCCP推荐，对于治疗后的CIN和患者，可采用细胞学或细胞学与阴道镜相结合的方法随访，间隔为46个月。如采用细胞学随访，结果ASC，进一步行阴道镜检查。连续3次细胞学结果阴性，推荐采用每年细胞学随访。可选择至少间隔6个月的HPV DNA检测作为随访方法。如果高危型 HPV DNA阳性，推荐采用阴道镜检查。如HPV DNA阴性，推荐采用每年细胞学随访。不能根据1次 HPV DNA的阳性结果行重复锥切或子宫全切术。对于治疗后边缘受累的病例，最好采用阴道镜的方法随访，间隔46个月。 宫颈上皮内瘤变处理指南简表 推荐术语组织学确诊的 如果阴道镜检查结果满意，可随访不予治疗或采取表面破坏术或切除术随访不予治疗 第和个月时重复细胞学涂片或第个月 检测最好采用 如细胞学涂片结果，或高危 阳性行阴道镜检查最好采用 如两次细胞学涂片结果阴性，或次高危 阴性，每年筛查最好采用 可在个月时采用细胞学涂片与阴道镜检查相结合的方法随访可采用 随访中病变消退者，第个月重复涂片推荐采用 病变持续的治疗取决于患者和医师的意愿治疗 可行冷冻、激光或电切，方法的选择由医师根据病情决定可采用 采取表面破坏方法治疗前应行宫颈管诊刮推荐采用 采取表面破坏方法治疗后复发的 行病变切除最好采用 阴道镜检查结果不满意 诊断性宫颈病变切除术最好采用 妊娠、免疫功能降低、青春期可随访可采用组织学确诊的 基本处理 阴道镜检查结果满意可行宫颈病变表面破坏或切除术可采用 复发者行病变切除术最好采用 阴道镜检查结果不满意应行病变切除术推荐采用 是否以连续的细胞学和阴道镜检查观察 不采用 是否将子宫全切术作为 的首选治疗不采用治疗后的随访 可采用细胞学或细胞学与阴道镜相结合的方法，间隔个月， 可采 用至连续次结果阴性细胞学涂片的结果，阴道镜检查可采用 连续次结果阴性后，每年随访推荐采用 可采用个月 检测可采用 如高危 阳性，阴道镜检查推荐采用 如高危 阴性，每年随访推荐采用 是否能根据一次 阳性行重复锥切或子宫切除不采用如果切除后边缘阳性或宫颈管诊刮阳性 个月重复阴道镜和宫颈管诊刮最好采用 可行重复诊断性切除可采用 不能行诊断性切除时可行全子宫切除可采用我国幅员辽阔，人口众多，是宫颈癌的高发区。近年随着经济的发展和公众健康意识的提高，宫颈细胞学涂片的筛查范围已大大增加，因宫颈病变需要治疗和处理的患者成倍增长。针对我国经济发展相对落后，病例随访的条件差等特点，还需开展前瞻性临床研究，参照ASCCP处理指南，制定适合我国国情的有关宫颈癌前病变处理指南。 4、CIN冶疗过程中相关同题的讨论宫颈LEEP操作术后的妊娠结局 统观所有研究，尚无充分资料可以确定LEEP治疗与不孕、妊娠中期流产的联系，LEEP可能增加自发早产的风险。另外可能存在的远期并发症包括宫颈狭窄、宫颈机能不全及宫颈骨化。因此，我们认为：对于确实需要治疗，而又没有完成家庭生育任务，且阴道镜检查满意者。可选用冷冻、微波和激光等消融手术。妊娠期宫颈LEEP操作的安全性 对于妊娠期发现的CIN病人，低级别者，可暂缓LEEP治疗，只行阴道镜和宫颈细胞凃片的随访。产后再行进一步诊疗。而CIN的孕妇，为避免进展为浸润癌，应尽可能在早孕期进行宫颈LEEP手术。中晚孕期时，可在严密随防下待产后处理。CIN处理国内意见 乐杰主编高等医药院校教材妇产科学第6版：CIN的处理多数主张全子宫切除。顾美皎、马丁主编妇科肿瘤诊治临床经验荟萃：对无生育要求的CIN患者全子宫切除是最好的冶疗选择。对于年轻、需要保留生育功能或不愿子宫切除，又可长期密切随防患者，可予以宫颈锥切。总之，治疗应个体化，其原则是尽可能切除病灶而又最大限度减少对患者生存质量的影响，尤其对年轻患者的生殖功能的影响。宫颈细胞学检查 一、宫颈细胞学检查程序和技术革新 1、取材 宫颈外口取材工具 “小角板”：竹制或木制或塑料制。沿宫颈外口刮一周，已应用多年。目前逐 渐由宫颈刷代替。 凸形宫颈刷：塑料制。可采集宫颈内 外细胞。目前认为它是较佳的取材工具。2、制片 直接涂片法 将取材工具上的细胞成分直接涂抹到玻片上，然后固定，该法首先可能会使获取细胞部分损失，其次又可能因固定不及时，使细胞退变。 以液体为基质（液基）制片法 将已取材的工具置于特定固定液中，然后用不同液基制片装置按一定程序制片。使有效细胞成分集中并均匀分布，细胞保存良好使结构清晰。如Thin Prep:The Thin Prep Pap Test 新柏氏TCT程控超薄细胞检测系统。3、固定 常规直接涂片选用95乙醇为固定液，固定时间不少于15分钟，最长不超过48小时为宜。液基法以不同的仪器均备有其特殊的固体液体。4、染色 常规染色：阴道涂片提倡应用巴氏染色为最佳选择。 组织化学：如PAS或AB法特染等。 免疫细胞化学 AgNOR(核仁组成区嗜银蛋白银染）5、阅片 光学显微镜 常规阅片 辅助诊断技术 电子显微镜 定量分析细胞学或称细胞自动识别6、诊断回报（报告） 分级诊断回报方式 以巴氏五级分类法为代表，目前不提倡继续应用。 描述性诊断回报方式 以TBS为代表，建议我国应用改良TBS回报方式。二、宫颈细胞病理学描述性诊断及其标准 1、标本评估 满意标本条件 直接涂片： 送检标本贴标签和标志，有申请目的。 有关临床病史填入送检单中（例如年龄、末次月经、阴道宫颈和盆腔检查主要发现） 有足够量保存好并结构清晰上皮细胞达800012000个。其覆盖面应超过10。 足够量颈管柱状上皮细胞团（2团，每团至少五个细胞）或有移行区细胞成分（化生细胞） 液基制片： 除上述外，保存好的鳞状上皮细胞达5000个。 不满意标本 标本没有识别标志和申请目的。 载玻片破裂而不能修复。 缺乏足够、保存好和结构清晰的鳞状上皮细胞，覆盖面少于10。 血细胞和炎性细胞过多，细胞重叠，过厚，固定欠佳，空气干燥和污染等影响75或更多上皮细胞观察。不满意标本处理原则： 说明拒收或不能制片的详细原因。 标本已进行制片和检查，应说明何种原因引起无法满意地对上皮细胞异常作出评估。2、正常范围 宫颈涂片中正常上皮细胞应包括复层鳞状上皮细胞和柱状上皮细胞。如涂片中见不到颈管柱状细胞，则提示刮片没取中鳞柱状上皮交界处，属不够满意的取材。 鳞状上皮细胞a 、各层细胞的来源及组织学关系b 、各种细胞的形态特征c 、影响鳞状上皮各层细胞在涂片中出现因素 年龄因素：婴儿出生2周后、儿童和绝经后老人的涂片以鳞状上皮底层细胞为主。婴儿出生1周内和生育期年龄妇女涂片中以表层细胞占优势。更年期涂片中可能出现表中底层细胞混合，也可能以中层细胞最多。月经周期影响：月经期：见成群子宫内膜细胞。月经后期：周期第511天，涂片主要表现为表层角化前细胞，角化细胞亦开始增多。排卵前期：月经第1113天，涂片中角化细胞已占3050。排卵期：周期第1416天，涂片背景清晰，清洁艳丽，红绿相间，全为分散平铺排列的表层细胞。排卵后期：周期第1625天，角化细胞渐少，仅占3040。月经前期：周期第2528天，涂片中角化细胞近于绝迹。细胞十分陈旧，聚集成堆，边缘不清晰，有许多裸核和碎屑。 环境影响：机械因素如性交或阴道冲洗可促进细胞角化、促进细胞脱屑。炎症可改变阴道内环境酸碱度不平衡、刺激细胞角化和脱屑。 柱状上皮细胞a 、颈管柱状上皮细胞的两种形态和在涂片中3种排列形式b 、颈管柱状细胞与子宫内膜柱状细胞鉴别特征c 、影响颈管柱状上皮的因素 年龄因素：老年人涂片中的柱状上皮细胞多拥挤成堆，细胞小而深，胞浆量减少。 内分泌素影响：卵泡素可促使颈管细胞呈高柱状。 炎症使粘液细胞矮胖，促使纤毛柱状细胞多核。d 、基质球 宫内膜细胞团在宫颈或阴道涂片中呈圆形或卵圆形排列，其周围可能出现大量炎性细胞和吞噬细胞。细胞团的中央为宫内膜基质细胞，外绕宫内膜腺细胞。如果宫内有避孕工具时月经周期各个时期均可能见到，无病理学意义。3、感染（infection) 滴虫性阴道炎（trichmonas vaginalis) 标准 滴虫呈梨形，1530m大小。 常常排列在上皮细胞浆边缘，背景中与退变的中性白细胞混掺。 其胞浆灰蓝色 滴虫的核偏位于胞浆中 往往伴随上皮细胞的改变：胞浆红染和核周晕出现。 真菌感染、形态符合念珠菌属（fungal organisms morphologically consistent with candida spp) 标准 念珠菌芽孢37 m，假菌丝和菌丝巴氏染色时呈嗜曙红到灰褐色。 假菌丝和长形芽孢沿纵轴排列。 球杆菌形态符合阴道变异菌群(predominance of coccobacilli consistent with shift in vaginal fora) 标准 发现多量鳞状上皮细胞被球杆菌覆盖，尤其沿细胞边缘排列，外观似线索状而称谓“线索细胞”。 若涂片中大量（6070）线索细胞，pH 4.5时则可诊断为细菌性阴道病。 杆菌形态符合放线菌属(bacteria morphologically consistent with actinomyces spp) 标准 放线菌为具锐角分枝状细丝样微生物，呈纷乱团排列，外观为似破棉絮球或破驼毛片状。 说明 放线菌感染往往在宫内有节育器的宫颈涂片中出现。 细胞形态改变与单纯疱疹病毒感染有关（cellular changes associated with herpes simplex virus) 标准 细胞增大并大小不一致。 细胞多核、核镶嵌排列并拥挤而几乎不重叠。 胞核呈胶质状“毛玻璃”外观，核边缘染色质深染形成似核套。 核内可能见到深曙红色包涵体。 细胞改变与人乳头瘤病毒感染有关（cellular changes associated with human papiloma virus HPV) 标准 核周空穴细胞（koilocytosis)：鳞状上皮细胞稍增大，单核或双核、核稍大、轻度深染，核周具穴样空泡，边缘厚薄不整齐，胞浆呈蓝色、红色或嗜双色。多为散在分布，亦见成群出现。大小不一，外观似套圈状角化不良细胞：单个散在或成堆出现、胞浆红染、胞核稍大并多呈固缩状。 湿疣外底层细胞：鳞状上皮外底层细胞核正常或稍大、染色质污秽状、核周可能见到窄空晕。 HPV引起的细胞改变，TBS分类在LSIL,若仅发现角化不良细胞应分类在ASCUS中。 核周空穴细胞有称挖空细胞若多是再现则明确提示HPV感染。 仅仅再现角化不良细胞或湿疣外底层细胞，应进一步检查是否HPV感染。 细胞改变与衣原体感染有关（cellular changes associated with chlamydia) 标准 衣原体感染生长活跃细胞、增生性细胞和化生细胞多见。 衣原体感染的细胞浆中出现包涵体。4、反应性细胞改变(reactive cellular changes) 炎症反应性细胞改变（reactive cellular changes associated with inflammation) 标准 鳞状上皮细胞核增大为正常中层鳞状上皮的12.5倍，宫颈管柱状上皮细胞可能增加更大。 偶尔出现双核或多核细胞。 胞核可能轻度深染，而染色质为细颗粒状并分布均匀。 核固缩和核碎裂能够见到。 核形整齐光滑，大小较为一致。 小核仁有时出现。 胞浆丰富，可能见到空泡和核周晕，其周围胞浆不增厚。 可能见到储备细胞增生和化生细胞。 可见组织修复细胞。 萎缩性反应性细胞改变（reactive cellular changes associated with atrophy) 标准 萎缩鳞状上皮细胞或外底层样细胞核增大而不深染。 裸核常见 出现外底层样细胞，其胞浆嗜橘红或嗜曙红并核固缩，类似不全角化细胞。 滤泡性宫颈炎：成群出现淋巴源性细胞，多为成熟淋巴细胞。 宫内节育器的反应性改变（reactive cellular changes associated with intrauterine device IUD) 标准 柱状上皮细胞呈小团状 偶见单个上皮细胞，核大而核浆比增高。 胞浆量多少不等，可见大空泡使核推向一边，呈印戒细胞外观。 放疗反应性细胞改变（reactive cellular changes associated with radiation) 标准 细胞明显增大，但核浆比例无明显失常。 细胞可能奇形怪状。 胞浆中可能出现空泡或多彩染色。 胞核增大伴退变。 核大小不一致，细胞群中有增大的核和核正常大小，双核和多核常见。5、上皮细胞异常(epithelial cell abnormalities) 非典型鳞状上皮细胞（atypical squamous cells 简称ASC） a .无明确意义的非典型鳞状上皮细胞（atypical squamous cells of undetermined significance ,ASCUS) 标准 核增大，面积比正常中层细胞核大2.53倍。 N/C(nuclear/cytoplasmic ratio)轻度增加。 核和细胞形状有些不一致。 可以见到双核细胞。 细胞核轻度深染，染色质分布均匀。 核轮廓光滑、规则，少见不规则的核轮廓。b.非典型鳞状上皮细胞,不除外高度鳞状上皮内病变（ atypical squamous cells-cannot exclude HSICL简称ASC-H) 标准 重度非典型化生细胞（非成熟型） 储备细胞重度非典型增生