人工合成抗菌药PPT参考幻灯片

,第一节喹诺酮类药物第二节磺胺类药物第三节其他合成抗菌药,甲氧苄啶硝基呋喃类硝基咪唑类：甲硝唑(灭滴灵),第43章人工合成抗菌药P414,1,第一节喹诺酮类抗菌药,第一代：1962年-Lesher发现萘啶酸（已淘汰）第二代：1973年吡哌酸,概述,一、简史,氟喹诺酮类,第三代：20世纪80年代第四代：20世纪90年代,1.抗菌活性较一代强，抗菌谱较一代广2.口服易吸收，但在血游离浓度低,而尿药浓度高3.可治尿路及肠道感染(少用)4.不良反应较一代轻,2,二、来源及化学,3,4,抗菌作用作用机制耐药性不良反应,氟喹诺酮类,5,多数需氧G菌,1.抗菌谱广,Gb(绿脓b)G球菌,金葡菌链球菌,军团菌、支原体衣原体、结核b厌氧菌,多数需氧G菌,其它,环丙、氧氟、左氧氟、洛美氟罗、司氟沙星,第四代第三代,环丙沙星(少数厌氧菌)氧氟沙星、左氧氟沙星司氟沙星,【抗菌作用】（掌握）,环丙沙星作用最强,2、抗菌活性：强效杀菌剂,6,抑制DNA回旋酶：抗G菌的重要靶点。抑制拓扑异构酶；抗G菌的重要靶点。其它：抑制菌体RNA及蛋白的合成。诱导DNA错误复制。PAE。,【作用机制】（熟悉）,7,DNA回旋酶,DNA回旋酶,ATP,ADP,负超螺旋,正超螺旋,喹诺酮类抗菌药,抑制DNA回旋酶,8,2.与拓扑异构酶IVG(+),解环连,9,【抗菌作用特点】,繁殖期和静止期细菌均有效PAE较长某些品种对多重耐药菌有效,10,【体内过程】,吸收,口服吸收好,且食物一般不影响其吸收，但金属阳离子(Fe2Ca2Mg2)F,分布,血浆蛋白结合率低，分布广,组织中浓度高(肺肾前列腺组织尿液胆汁)血药浓度,且组织中浓度内酰胺类及氨基糖苷类,脑脊液、骨、关节、前列腺液中浓度血药浓度，但可达有效治疗浓度,3.消除培氟沙星-主要经肝代谢，胆汁排泄氧氟、左氧氟、洛美及加替沙星-70%以原形肾排泄,11,泌尿生殖道感染,【临床应用】（掌握）,淋球菌,尿道炎宫颈炎,氧氟沙星,首选,-内酰胺类,铜绿假单孢菌尿道炎,首选,其它Gb,急、慢性前列腺炎或复杂性前列腺炎,氟喹诺酮类,治疗,或环丙沙星,12,呼吸系统感染,青霉素高度耐药的肺炎球菌感染,左氧氟沙星或莫西沙星,万古霉素,支原体衣原体,嗜肺军团菌军团病,肺炎,【临床应用】,氟喹诺酮类（除诺氟沙星）替代大环内酯类,13,肠道感染与伤寒,志贺菌急、慢性菌痢/中毒性菌痢,鼠伤寒沙门菌猪霍乱沙门菌肠炎沙门菌,胃肠炎（食物中毒）,沙门菌伤寒或副伤寒,氟喹诺酮类或头孢曲松,首选,肺囊性纤维化的儿童感染铜绿假单孢菌,其它,脑膜炎鼻咽部带菌者的根治,其它抗菌药物无效的儿童重症感染,【临床应用】,14,5.骨骼系统感染Gb杆菌所致骨髓炎和骨关节感染6.培氟沙星:治疗化脓性脑膜炎,【临床应用】,15,胃肠道反应中枢神经系统毒性光敏反应心脏毒性软骨损害其它,【不良反应】（熟悉）,较轻，患者可耐受,16,2.中枢神经系统毒性,氟喹诺酮类抑制GABA与GABAA受体激动NMDA-R,原因,表现:,失眠、头昏、头痛严重者：精神异常、抽搐、惊厥,发生率1.5%9%,呈剂量依赖性氟罗沙星最为严重,左氧氟沙星最轻,【不良反应】,中枢兴奋,注意：剂量不宜过大。有精神病或癫痫病史者不宜。避免与茶碱或NSAID合用。,(N-甲基-D-天冬氨酸),17,光敏反应,紫外线激发,氧化,药物,皮肤炎症,原因,表现:瘙痒性红斑、皮肤糜烂、脱落,司帕沙星、氟罗沙星和洛美沙星最常见。,注意：用药时应尽量避免日照,【不良反应】,蛋白激酶C酪氨酸激酶,活性氧,激活,正常皮肤,18,4.心脏毒性:罕见，但后果严重司帕沙星加替沙星左氧氟沙星氧氟沙星环丙沙星,5.软骨损害：多见儿童。,Mg2+,局部Mg2+缺乏,软骨损害,沉积于关节软骨,【不良反应】,19,6.其它肝功能异常跟腱炎替马沙星综合症过敏反应等。,培氟沙星最常引起肌腱炎左氧氟沙星、环丙沙星、诺氟沙星、氧氟沙星同服用甾体类药物的患者更易发生。,【不良反应】,20,1991年7月，美国上市的抗感染药替马沙星，可致溶血型贫血、肾功能损害、肝中毒、低血糖(替马沙星综合征)，相隔3个月，即从市场撤出。,替马沙星综合症,有报道，替马沙星、环丙沙星、诺氟沙星和氧氟沙星可出现多系统综合征(包括溶血并常伴随肾功能障碍、凝血病和肝机能障碍等)，即所谓的“替马沙星综合征”。其发生率分别为1/3500、1/17000、1/25000和1/33000，故应用氟喹诺酮类药物治疗肾功能不全的老年患者，应特别注意替马沙星综合征的问题。但大多数情况下，“替马沙星综合征”在停药数天至数周内逐渐消失，也不会留下后遗症。,21,【禁忌证及药物相互作用】,不宜,避免,儿童常规用药孕妇或哺乳期妇女肝功能不良者对此类药物过敏者有精神病或癫痫病史者,与茶碱或NSAID合用在日照条件下保存、应用环丙沙星、氟罗沙星、洛美沙星、司帕沙星与a和类抗心律失常药和延长QT间期药物合用,22,常用氟喹诺酮类药物,诺氟沙星（norfloxacin，氟哌酸）,第一个用于临床的氟喹诺酮类抗菌作用,易受食物影响（空腹应用F餐后F)主要用尿路感染及肠道感染可致跟腱炎,效果较好,大多数厌氧菌-耐药军团菌、支原体、衣原体、结核杆菌-无效,G菌G+菌,23,环丙沙星（ciprofloxacin,环丙氟哌酸）,抗菌作用,其它：军团菌,G菌,铜绿假单胞菌流感嗜血b大肠埃希菌,淋球菌,G+菌,对氨基苷糖苷类或第三代头孢类耐药的菌株仍敏感。但对多数厌氧菌无效。,Gb菌,目前作用最强,G球菌,24,可诱发跟腱炎或跟腱断裂，老年人及运动员慎用。中枢神经系统毒性心脏毒性替马沙星综合征,应用,对其它抗菌药耐药的Gb所致呼吸、泌尿、消化道、骨、关节及皮肤软组织感染,不良反应,环丙沙星,25,氧氟沙星(ofloxacin),主要用于敏感菌感染。与其它抗结核药无交叉耐药，可作为第二线抗结核药,抗菌谱较环丙沙星广,应用,与环丙沙星相似(略)但对结核杆菌、沙眼衣原体、部分厌氧菌有效,3.不良反应：可引起跟腱炎,26,左氧沙星(levofloxacin),抗菌谱环丙沙星,但左氧沙星对幽门螺杆菌有效抗菌活性,不良反应轻（第四代以外最轻）。,MRSA/MRSE、链球菌、肠球菌厌氧菌、支原体、衣原体,体外抗菌活性环丙沙星,27,洛美沙星(lomefloxacin),对多数厌氧菌的作用氧氟沙星，其它与之相似。诱发光敏反应及跟腱炎频率高，可使裸鼠皮肤发生癌变，在应用时应注意避光强。,28,具有广谱、高效、长效的特点。诱发中枢神经系统毒性频率高于其它本类药物与布洛芬合用可能诱发痉挛诱发光敏反应的频率较高,氟罗沙星(fleroxacin),29,司氟沙星（sparfloxacin,司帕沙星）,对G菌和军团菌与氧氟沙星相似易致光敏反应、心脏毒性及中枢神经系统毒性临床严格限制使用,环丙沙星氧氟沙星,G+菌、厌氧菌结核分枝b衣原体、支原体,30,药名时间抗菌谱,莫西沙星加替沙星1999年1999年广广,G+菌厌氧菌支原体衣原体结核b,G菌诺氟沙星,环丙沙星氧氟沙星左氧氟沙星司帕沙星,不良反应,第四代氟喹诺酮类,抗菌活性,胃肠反应血糖紊乱及心脏毒性已退出美国市场,G+菌厌氧菌支原体衣原体结核b,G菌莫西沙星,莫西沙星,31,小结,易致光敏反应、心脏毒性及中枢毒性-司帕沙星对结核杆菌有效-司帕沙星、氧氟及左氧氟沙星治疗TBb感染前景最好的药物-司帕沙星第三代氟喹诺酮类中不良反应最轻-左氧氟沙星诱发光敏反应及跟腱炎频率高，并可使裸鼠皮肤发生癌变-洛美沙星具有广谱、高效、长效的特点，诱发中枢神经系统毒性频率高于其它本类药物-氟罗沙星对铜绿假单孢菌作用最强的药物-环丙沙星对幽门螺杆菌有效-左氧沙星,32,第二节磺胺类抗菌药,一、药物发展史最早出现的人工合成抗菌药,二、抗菌作用与机制影响叶酸代谢,三、耐药性同类有交叉耐药异类无交叉耐药,33,其它：沙眼衣原体、疟疾虫、卡氏肺孢子虫、弓形虫滋养体等；SMZ对伤寒杆菌效果较好SML、SD-Ag对铜绿假单孢菌亦有效。对立克次体、支原体、螺旋体无效。还可能促进立克次体生长,【抗菌作用】,抗菌谱（广谱）,抗菌活性：慢效抑菌,G菌G菌,A群链球菌、肺炎链球菌脑膜炎奈瑟菌、淋球菌、鼠疫耶氏菌、诺卡菌属,34,+谷氨酸,二氢叶酸,前体,嘌呤、嘧啶,核酸,二氢蝶啶+PABA,二氢蝶酸,二氢叶酸合成酶,磺胺,【抗菌机制】,影响叶酸代谢,35,磺胺类与PABA竞争二氢叶酸合成酶，抑制二氢叶酸合成影响核酸合成而抗菌。注意:PABA对二氢叶酸合成酶的亲和力较磺胺强数千倍。脓液及坏死组织中含大量PABA普鲁卡因的代谢产物亦含有大量PABA,提示什么？,【抗菌机制】,36,1、血浆蛋白结合率低者易透过血脑屏障，如SD。2、磺胺药及其代谢产物乙酰化物在碱性尿液中溶解度高，在酸性尿中易结晶析出，尤其是乙酰化物。,【体内过程】,37,【不良反应】,1、泌尿系统损害,SD及SMZ易发生,其中SD发生率更高,其代谢产物乙酰化物尿中易析出结晶，尤其是在酸性尿中易结晶析出,血尿、结晶尿、疼痛、尿闭,原因,表现,预防,大量饮水碱化尿液服药1周者，应定期查尿液,38,2、过敏反应,3、血液系统损害-发生率低，但危害性大-WBC、PL减少，再障。注意：定期查血象,4、特异质反应G-6-P脱氢酶缺乏者可致溶血性贫血,药疹、皮疹;多形性红斑;剥脱性皮炎,5、神经系统：少数患者头晕、头痛、乏力、失眠等。,6、其它,胃肠道反应肝损害新生儿或早产儿：黄疸或核黄疸。,【不良反应】,39,【常用磺胺类药】,短效磺胺异恶唑(SIZ)尿路感染长效磺胺甲氧嘧啶(SMD)少用中效磺胺嘧啶(SD)和磺胺甲恶唑(SMZ),磺胺嘧啶银(SD-Ag)和磺胺米隆(SML)烧伤、创伤伴绿脓杆菌感染(不受脓液及坏死组织影响)磺胺醋酰(SA)无刺激性、穿透力强，治疗眼疾,柳氮磺吡啶(sulfasalazine),抗炎、抗菌、免疫抑制，治疗非特异性结肠炎,1.全身性感染,2.肠道感染,3.外用药,40,血浆蛋白结合率低易透过血脑屏障，脑脊液中浓度高，可达血药浓度的80%。临用：首选用于预防或治疗流行性脑脊髓膜炎。诺卡(放线)菌属引起的肺部感染、脑膜炎和脑脓肿(？)与乙胺嘧啶联合用药治疗弓形虫病。可与TMP合用，组成双嘧啶片。,SD,41,血浆蛋白结合率较SD高，脑脊液中浓度低于SD。可用于预防流行性脑脊髓膜炎，但主要与TMP合用治疗敏感菌感染。,SMZ,42,SML,对铜绿假单孢菌、金葡菌、破伤风杆菌有效。抗菌活性不受脓液及坏死组织中PAPB的影响。药物可迅速渗入创面及焦痂，并能提高植皮成活率。适用于烧伤或大面积创伤的创面感染多用醋酸盐。,43,对铜绿假单孢菌抗菌活性强于SML。抗菌作用亦不受脓液及坏死组织的影响。具有较好的收敛作用。临床用于预防和治疗度、度烧伤或烫伤的创面感染。,SA刺激性小、穿透力强。适用于眼科感染性疾病，如沙眼、角膜炎和结膜炎,SD-Ag,44,第三节其他合成类抗菌药TMP,抗菌谱与SMZ相似，抗菌活性SMZ机制：抑制二氢叶酸还原酶单用易耐药,TMP+SMZ,SMZCO,双重阻断叶酸合成抗菌作用增强,增强数倍至数十倍，甚至抑菌杀菌,减少耐药菌株产生,减少不良反应,TMP+某些抗生素（四环素、庆大）,抗菌活性,45,硝基呋喃类药,广谱抗菌药，对常见G+、G菌有效，抗绿脓、变形杆菌弱。主要用于泌尿道感染。,呋喃唑酮（痢特灵）口服吸收少，肠内浓度高，治疗肠炎、菌痢；抗幽门螺杆菌治疗消化性溃疡,呋喃妥因（呋喃坦啶）不适于全身感染，治疗尿路感染。临床耐药菌株形成缓慢葡萄糖-6-磷酸酶缺陷和肾衰者禁用,46,硝基咪唑类,甲硝唑(灭滴灵),药理作用及应用1、抗厌氧菌作用厌氧菌感染常用药对四环素耐药的难辨梭菌所致假膜性肠炎2、抗阿米巴原虫-治疗阿米巴病的首选药3、抗滴虫作用（常用药）4、抗贾第鞭毛虫作用（目前最有效药物）5、幽门螺杆菌所致消化性溃疡,替硝唑,47,小结（抗菌药物）,1.对铜绿假单孢菌有效的药物,羧苄西林、派拉西林头孢第三、四代庆大霉素、妥布霉素、阿米卡星氟喹诺酮类SML、SD-Ag,2.对军团菌、支原体、衣原体效果较好的抗菌药,大环内酯类、氟喹诺酮类（除诺氟沙星）,3.对立克次体所致斑疹伤寒及恙虫病-四环素类,4.对螺旋体效果较