动态突变——PBLPPT课件

.,1,Dynamicmutation,Dynamicmutation,.,2,introduction,动态突变是指DNA中的重复序列拷贝数发生不稳定的持续扩增为特征的一类突变。动态突变中的重复序列从3bp33bp不等。这种突变是不稳定的,可能随着世代的传递而累积,当重复序列的拷贝数超过某个正常范围时,便会引起疾病或出现脆性位点。动态突变所引起的疾病可有早现和性别差异的特点,动态突变,.,3,CATALOGUE,动态突变的机制,动态突变的致病机制,动态突变的主要相关疾病,.,4,动态突变的机制,2020/5/31,.,5,动态突变的机制,重复片段的扩增与DNA复制过程中的错误有关,“链滑”机制,DNA复制时,以含有重复序列的DNA单链为模板合成的新链可以由于链滑作用造成碱基错配,如果错配引起新生链上形成泡状或发卡等单链结构,则造成重复片段的扩增，反之如促使母链形成泡状或发卡结构,也可以导致新生链的缺失。多余环状或发卡结构或者随后被核酸酶切除而修复,或者在错配修复缺陷等情况下未被切割修复而保留在新生链中,从而产生重复序列拷贝数的扩增。冈崎片段的合成过程与链滑的产生可能有关。,2020/5/31,.,6,动态突变的机制,.,7,动态突变的机制,Heidenfelder等通过对Friedreich共济失调(Friedreichsataxia)的研究第一次证实了DNA复制过程中有(GAA)n和(TTC)n发卡结构的形成。已发现的几种重复序列,如脆性X综合征的CCG以及强直性肌营养不良中的CAG重复序列CCG和CAG,其长度显示了不稳定性的双峰分布,小的拷贝数和大的拷贝数之间的差距近似于冈崎片段的长度,暗示着动态突变以冈崎片段为单位进行。,“滑链”证据：,.,8,动态突变的机制,另一些研究结果却提示重复片段的扩增与细胞增殖没有因果关系。比如在HD转基因小鼠模型中,纹状体中CAG重复发生戏剧性的扩增,而这一区域的神经元几乎没有分裂活动对DM1(强直性肌营养不良)转基因小鼠不同组织的体外培养实验也表明,在不同的组织中重复片段扩增的次数和细胞分裂次数并不相关,反对的声音：,.,9,动态突变的致病机制,.,10,动态突变的致病机制,.,11,动态突变的主要相关疾病,.,12,疾病分类,.,13,Huntington舞蹈病(HD),999,Huntington舞蹈病与位于染色体4p16.3的IT15基因有关。IT15基因在第一个外显子的起始密码子ATG下游处有一段多态性的三核苷酸CAG的重复序列,转录并翻译产生一段多聚谷氨酰胺(polyQ)连于Huntington蛋白的N端。正常人的CAG重复数934次,HD患者大于36次。,.,14,Huntington舞蹈病(HD),PolyQ可造成Huntington的聚集和沉降;Green则提出谷氨酰胺转移酶能够使Huntington的polyQ与其他氨基酸的赖氨酸残基发生交连会对细胞产生毒性作用;一些学者认为polyQ的扩展会改变Huntington与其他蛋白的相互作用,从而影响细胞的正常功能;HD病人的神经元中发现一种含有HuntingtonN端片段的蛋白聚集体,抑制它的