药物化学职业药师考前培训(中国药科大).ppt

1,E-mail:,药物化学,2,考试内容的要求,掌握（60）：（化学名）、结构、理化性质及用途熟悉（30）：结构、作用特点（如作用快慢、机制、代谢等）及用途了解（10）：结构和临床用途,3,常考的内容,1.化学名（13题）2.识别结构3.结构分类（药物的归类）4.结构特点（具有什么基团，考得多）5.理化性质（性状、溶解性、酸碱性、稳定性、显色反应等）6.临床用途及作用特点,4,常考的内容,7.作用机制（典型的酶、受体、离子通道等）8.体内代谢（代谢失活还是活化、毒性是否与代谢有关等）9.立体化学（手性引起的旋光性）10.构效关系（一般1题）11.总论（第一、二、三章）（多数多选题，重复率高）,5,考试题型,一、A型题(最佳选择题)共16题，每题1分。二、B型题(配伍选择题)共32题，每题05分。三、X型题(多项选择题)共8题，每题1分。,6,绪论,药品的质量首先取决于：药物自身的疗效和毒副作用，即有效性和安全性。药物副作用产生的原因（来源）：1、药物对体内其他受体、酶、器官等作用2、药物中存在的杂质或药物的代谢产物,P322,7,药物的杂质,在生产及贮存过程中引进或产生的药物以外的其它化学物质，包括由于分子手性的存在而产生的非治疗活性的光学异构体。,P322,8,药物的名称,通用名（不受专利和行政保护）化学名商品名（可得到注册保护，不能暗示疗效）,P323,9,10,11,12,第一章药物的化学结构与药效的关系,熟悉药物的溶解度、分配系数、解离度、官能团、电子云密度和立体结构对药效的影响药物和生物大分子作用时的键合形式对药效的影响,P324,13,影响药物产生药效的主要因素的两个方面：一、药物到达作用部位的浓度二、药物与受体的作用1。依赖于药物特定的化学结构，以及该结构与受体的空间互补性2。取决于药物与受体的结合方式（共价键、离子键、范德华力（最弱）、氢键、疏水键、离子偶极,P324,14,结构非特异性药物：理化性质（全麻药）结构特异性药物：化学结构与受体作用药效团：能被受体所识别和结合的三维结构要素的组合,P324,15,第一节药物理化性质和药效的关系,影响药效的理化性质主要有：药物的溶解度药物的（脂水）分配系数(lgP)药物的解离度（pKa）（巴比妥类药物）,P32404,16,（脂水）分配系数(lgP):,是评价药物亲脂性或亲水性大小的标准，即药物在生物非水相中物质的量浓度Corg与在水相中物质浓度Cw之比。常用其对数lgP表示全麻药最适lgP在2左右,P32504,17,分子结构改变对药物脂水分配系数的影响,具有形成氢键能力和离子化程度较大的官能团会增加水溶性引入羟基水溶性增加引入卤素原子脂溶性增加引入硫、烃基脂溶性增加把羟基换成烷氧基脂溶性增加,P32504,18,药物的解离度对药效的影响,药物的解离常数可以决定药物在胃和肠道中的吸收。弱酸性药物在酸性的胃中几乎不解离，呈分子型，易在胃吸收（如巴比妥类和水杨酸类）。弱碱性药物易在肠道中吸收（如奎宁、氨苯砜、地西泮和麻黄碱）碱性极弱的药物（如咖啡因和茶碱）在胃中也易吸收。强碱性药物胍乙啶及完全离子化的季铵盐类和磺酸类药物消化道吸收差。,P32505,19,三、药物结构的官能团对药物理化性质的影响,烃基（中时效的环己巴比妥N上引入甲基成为超短时效的海索比妥）卤素（卤素是强吸电子基，影响电荷分布和脂溶性及药物作用时间，氟奋乃静的安定作用比奋乃静强）,P326,20,第二节电子云密度与立体结构和药效的关系,普鲁卡因对位的氨基上的电子云通过共轭诱导效应，增加了酯羰基的极性，使药物与受体结合更牢，作用时间延长。而改为吸电子基团（NO2)时则相反。,P327,21,药物立体结构和药效的关系,立体结构对药效的影响有：药物结构中几何异构与官能团间的距离（几何异构体，如反式己烯雌酚结构与雌二醇近似）药物结构中取代基的空间排列（构象异构体，药效构象不一定是最低能量构象）药物的手性中心（对映异构体）,P327,22,手性药物的对映体之间药物活性的差异,具有等同的药理活性和强度（异丙嗪、丙胺卡因）产生相同的药理活性，但强度不同（氯苯那敏）一个有活性，一个没有活性（L-左旋多巴）产生相反活性（依托唑啉）产生不同类型的药理活性（丙氧芬右旋镇痛、左旋镇咳）,P32703、08,23,第三节键合特性和药效的关系,键合形式：共价键：不可逆结合（烷化剂类抗肿瘤药物）非共价键：可逆结合范德华力（最弱）、氢键、疏水键、静电引力、电荷转移复合物、偶极相互作用力等,P32999、00,24,键合作用,氢键：磺酰胺类利尿药与碳酸酐酶结合水杨酸甲酯、对羟基苯甲酸甲酯电荷转移复合物：抗疟药氯喹普鲁卡因键合方式有：范德华力、疏水键、静电引力、偶极相互作用力,P32999、00、07,25,第二章药物化学结构与体内生物转化的关系,分为两相：第相生物转化（官能团化反应）酶对药物进行：氧化、还原、水解、羟基化等反应。第相生物结合将第相中产生的极性基团与葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸、谷胱甘肽等共价结合。,P332,26,第一节药物的官能团化反应,一、含芳环药物的代谢：以氧化代谢生成酚为主，如保泰松代谢为活性羟布宗；苯妥英代谢为羟基苯妥英失活。二、含烯键和炔键药物的代谢先生成环氧物再转化为二羟基化合物，如卡马西平代谢为活性的环氧卡马西平，再进一步生成二羟基卡马西平。三、药物分子中饱和碳原子的代谢主要为羟基化再进行氧化及1氧化，如丙戊酸钠代谢，地西泮代谢为活性替马西泮，再N脱甲基为奥沙西泮。降血糖药甲苯磺丁脲先生成苄醇，再形成羧酸失去活性,P33408,27,药物的官能团化反应,四、含卤素药物的代谢常为氧化脱卤素（常见）和还原脱卤素代谢，氯霉素中的二氯乙酰基代谢氧化为酰氯，产生毒性。五、胺类药物的代谢N脱烷基化和脱胺反应，N氧化反应，如利多卡因进入血脑屏障后脱乙基产生中枢毒性,P334,28,药物的官能团化反应,六、含氧药物的代谢1.醚类：氧化O脱烷基化生成醇、酚及羰基等。如镇咳药可待因脱甲基后生成吗啡产生成瘾性。吲哚美辛脱甲基失活。2.醇类：氧化为醛、酮，醛再氧化为酸，如甲芬那酸代谢为羧酸。3.酮类：还原为醇，有时产生光学异构体，如镇痛药S（）美沙酮代谢为3S，6S（）美沙醇。,P335,29,药物的官能团化反应,七、含硫药物的代谢1.硫醚的S脱烷基：如6甲基巯嘌呤脱甲基得6巯基嘌呤。2.硫醚的S氧化反应：氧化为亚砜和砜，如阿苯达唑代谢活化为亚砜化合物。3.含硫羰基化合物的氧化脱硫代谢：如塞替哌体内脱硫代谢活化生成替哌，硫喷妥氧化脱硫成戊巴比妥。4.亚砜类药物的代谢：氧化为砜或还原为硫醚，如舒林酸代谢活化为硫醚化合物后发挥作用。氧化为砜则无活性。,P33705、08,30,药物的官能团化反应,八、含硝基药物的代谢主要为还原代谢生成芳香胺基，如含有硝基苯的药物会引起正铁血红蛋白症，是因为还原为苯基羟胺所致。氯霉素中的对硝基苯基还原为对氨基苯化合物九、酯和酰胺类药物的代谢代谢生成酸及醇或胺，如普鲁卡因酯键水解失活。苯胺类药物都会引起正铁血红蛋白症的毒副作用，是因其转化为N氧化物（苯基羟胺），如丙胺卡因和非那西丁。,P338,31,第二节药物的结合反应,药物分子中或第相的药物代谢产物中的极性基团，如羟基、氨基（仲胺或伯胺）、羧基等，可在酶的催化下与内源性的极性小分子，如葡萄糖醛酸、硫酸、氨基酸、谷胱甘肽等结合，形成水溶性的代谢物。这一过程称为结合反应，又称第相生物结合。,P33804,32,结合反应的形式,一、与葡萄糖醛酸的结合反应（最普遍，有O、N、S和C的葡萄糖醛苷化四种类型，特例：新生儿使用氯霉素会引起“灰婴综合症”与其不能结合有关）二、形成硫酸酯的结合反应（沙丁胺醇）三、与氨基酸的结合反应四、与谷胱甘肽的结合反应（清除由于代谢产生的有害的亲电性物质，如和白消安的结合，与酰卤反应是体内解毒的反应）,P33904、07,33,结合反应的形式,前面四种结合反应均是增加亲水性，极性增加，便于排泄；五、乙酰化结合反应（水溶性降低，一般是体内外来物的去活化反应。抗结核药对氨基水杨酸）六、甲基化结合反应（除生成季铵盐外一般水溶性降低，不是用于体内外来物的结合排泄，而是降低这些物质的生物活性。如儿茶酚胺类物质的代谢，比如肾上腺素）,P34004/05,34,第三节药物的生物转化和药学研究,一、药物的生物转化对临床合理用药的指导1。药物口服生物利用度前系统首过代谢：对乙酰氨基酚、去氧肾上腺素、特布他林、沙丁胺醇、异丙肾上腺素易发生前系统首过代谢，口服生物利用度低,P341,35,2.合并用药,西米替丁不能与华法林、苯妥英钠、氨茶碱、苯巴比妥、地西泮、普萘洛尔合用，而雷尼替丁、法莫替丁可以苯巴比妥对下列药物代谢有加速作用：洋地黄毒苷、氯丙嗪、苯妥英钠、地塞米松、保泰松,P341,36,3.给药途径美普他酚将口服给药改为直肠给药可以避免前系统首过代谢4.解释药物产生毒副作用的原因丙戊酸出现肝毒性和致畸作用是其代谢时生成2丙基4戊烯酸，再进一步转化时产生一个短暂的中间体而引起毒性,P342,37,二、药物的生物转化在药物研究中的应用,1.前药原理2.硬药和软药原理,P342,38,前药原理,前药是指一些在体外无药理活性的化合物，在生物体内可经过代谢的生物转化或化学的途径，被转化为有活性或活性较大的药物。前药修饰通常是以有活性的药物作为修饰对象，通过结构改变使其变为无活性化合物，再在体内转化为活性药物。前药修饰是药物潜伏化方法的一种。,P34299、03,39,前药修饰的方法,1形成酯基的前药修饰含有醇羟基、酚羟基或羧酸基团的药物2形成酰胺的前药修饰胺类药物3形成亚胺或其它活性基团的活性结构中含有氨基或羰基的药物,P342,40,前药的用途（作用）,1增加药物的溶解度2.改善药物的吸收和分布3.增加药物的化学稳定性4.减低毒性或不良反应5.延长药物的作用时间6.消除药物不适宜的性质（如苦味），使病人容易接受,P34399/05,41,硬药,硬药是指具有发挥药物作用所必需的结构特征的化合物，但该化合物不发生代谢或化学转化，可避免产生不必要的毒性代谢产物可以增加药物的活性。由于硬药不能发生代谢失活，因此很难从生物体内消除（如米索前列醇、氯化十六烷基吡啶鎓）。,P34302、03,42,软药,软药是本身具有治疗作用的药物，在体内作用后，经预料的和可控制的代谢作用，转变成无活性和无毒性的化合物。软药的设计可以减少药物的毒性代谢产物，提高治疗指数；可以避免体内产生活性的代谢产物；减少药物的相互作用；可以使药代动力学问题得到简化。氯化十六烷基吡啶鎓改造成酯的化合物,P34402、03,43,第三章药物的化学结构修饰,了解药物结构修饰的作用和方法,P345,44,第一节药物化学结构修饰的对药效的影响,一、改善药物的吸收性能（噻吗洛尔羟基酯化后得到丁酰噻吗洛尔；氨苄西林羧基酯化得到匹氨西林）二、延长药物作用时间（氟奋乃静酯化得氟奋乃静庚酸酯、睾酮17位羟基丙酸酯化得丙酸睾酮等）三、增加药物对特定部位作用的选择性（可尔特罗羟基酯化得比托特罗；氟尿嘧啶制成去氧氟尿苷;氮芥结构中引入苯丙氨酸得到美法仑）四、降低药物的毒副作用（阿司匹林和扑热息痛形成前药贝诺酯）,P34597、00、02、05、07,45,药物化学结构修饰的作用,五、提高药物的稳定性（前列腺素E2的酮基改造为缩酮结构）六、改善药物的溶解性能（双氢青蒿素制成青蒿琥酯，再做成钠盐）七、消除不适宜的制剂性质（克林霉素做成棕榈酸酯消除苦味可以口服、做成磷酸酯可以解决注射时的疼痛问题）,P34797、00、01、02,46,第二节药物结构修饰的常用方法,一、酯化和酰胺化修饰1、具有羧基药物的修饰（酯化和酰胺化，如阿司匹林酯化得贝诺酯；头孢呋辛酯化为头孢呋辛酯）2、具有羟基药物的修饰（酯化：1、增加稳定性，如VA、VE酯化；2、改变溶解性，如波尼松龙酯化）3、具有氨基药物的修饰（酰胺化如美法仑经甲酰化得到氮甲，降低毒性）,P347,47,药物结构修饰的基本方法,二、成盐修饰作用：可产生较理想的药理作用；有适当的pH值，可降低对机体的刺激性；有良好的溶解性。1、酸性药物（结构中有羧酸、磺酸、磺酰胺、磺酰亚胺、酰亚胺、酰尿、酚类、烯醇类等）的成盐修饰（多数与碱金属离子成盐）2、碱性药物（多数结构中含氮原子如脂肪胺类、芳杂环类等）的成盐修饰（多数与无机酸如盐酸成盐）,P34903,48,三、成环和开环修饰地西泮的开环产物与赖氨酸连接得到Ro-7355VB1形成开环二硫衍生物的修饰,药物结构修饰的基本方法,P34903,49,第四章抗生素,（1）抑制细菌细胞壁的合成。-内酰胺抗生素（青霉素类或头孢菌素类）。（2）干扰蛋白质的合成。四环素类、氨基糖苷类、大环内酯类、氯霉素。（3）与细胞膜相互作用多黏菌素和短杆菌素（4）抑制核酸的转录和复制利福霉素类,P35198,抗生素的四种主要的作用机制,50,第一节-内酰胺类抗生素,51,青霉素类母核：6氨基青霉烷酸6-APA,2S，5R，6R,头孢菌素类母核：7氨基头孢烷酸7-ACA6R,7R,P352,噻唑环,噻嗪环,52,青霉素钠典基,是从青霉菌培养液中分离得到的第一个用于临床的-内酰胺类抗生素，主要用于革兰氏阳性菌(G+)。发酵时加入苯乙酸或苯乙酰胺为前体，提高产量。,P35396、99、01、03,-内酰胺环骈氢化噻唑环,53,延长青霉素体内作用时间,1、与丙磺舒合用：降低青霉素排泄速度2、与分子量较大的胺制成难溶性盐:如普鲁卡因青霉素和苄星青霉素3、将青霉素的羧基酯化,P353,54,青霉素钠的性质,游离的青霉素是一个有机酸，不溶于水，可溶于有机溶剂(乙酸丁酯)。临床上常用其钠盐或钾盐，以增强其水溶性，其水溶液在室温下不稳定易分解。因此用其粉针剂现配现用。易受到亲核性或亲电性试剂的进攻，使-内酰胺环破裂，导致青霉素失效或产生药效。,P35396、99、01、03,55,青霉素钠的性质,在酸性、碱性或某些酶的条件下，均可使-内酰胺环破坏:在强酸条件下：青霉醛酸和青霉酸（进一步释放青霉醛和青霉胺）在稀酸溶液中（pH4.0）：青霉二酸碱性或某些酶的作用下：青霉酸,P35396、99、01、03,56,P35496、99、01、03,-内酰胺抗生素的过敏原,-内酰胺抗生素的过敏原有外源性和内源性之分：外源性过敏原主要来自-内酰胺抗生素在生物合成时带入的残留量的蛋白多肽类杂质；内源性过敏原可能来自于生产，贮存和使用过程中-内酰胺环开环自身聚合，生成的高分子聚合物。如青霉素的青霉噻唑高聚物等过敏原的主要抗原决定簇是青霉噻唑基,57,青霉素钠的缺点,对酸不稳定，只能注射给药，不能口服；抗菌谱比较狭窄，主要用于革兰氏阳性菌。易产生耐药性（细菌能产生内酰胺酶）有严重的过敏性反应。化学性质不稳定等,P35496、99、01、03,58,半合成青霉素衍生物,耐酸的半合成青霉素（侧链有吸电子基团，如非奈西林、丙匹西林）耐青霉素酶的半合成青霉素（侧链引入体积较大基团，苯唑青霉素类（含异恶唑基）衍生物既耐酸又耐酶，如苯唑西林、氯唑西林、双氯西林）广谱的半合成青霉素（侧链引入极性基团，氨苄西林、羧苄西林、磺苄西林）,P35496、99、01、03,59,氨苄西林典基,P35596、97、99、00、03,-内酰胺环骈氢化噻唑环,第一个用于临床的内酰胺类广谱青霉素。共有四个手性碳，有旋光。临床用右旋体。结构中有游离氨基侧链容易发生聚合反应。,60,氨苄西林的性质,側链为苯甘氨酸，具有-氨基酸性质，与茚三酮试液作用显紫色，加热后显红色；还具有肽键结构，可发生双缩脲反应开环，使碱性酒石酸铜还原显紫色。有耐酸作用，水溶液或碱性不太稳定，除会发生青霉素的各种分解反应外，还使-内酰胺开环发生聚合反应。,P35596、97、99、00、03、04、08,61,阿莫西林典基,化学性质与氨苄西林一样：1.发生青霉素的降解反应和氨苄西林的聚合反应；2.具有-氨基酸性质，有显色反应；3.还具有肽键结构，可发生双缩脲反应；4.水溶液中有磷酸盐等时发生分子内成环反应，生成2，5吡嗪二酮,P35596、97、98、99、02、03、04、08,-内酰胺环骈氢化噻唑环,侧链为R型，右旋体,62,哌拉西林典基,-内酰胺环骈氢化噻唑环,在氨苄西林的a-氨基上引入极性较大的基团后扩大抗菌谱，具有抗假单孢菌活性。对绿脓杆菌作用强。,P35603、08,氧哌嗪环,63,O替莫西林,为-内酰胺环的6位有甲氧基取代的青霉素类抗生素，增加-内酰胺环的立体位阻，具有较好的耐酶活性。侧链引入-COOH，扩大抗菌谱，用于敏感革兰氏阴性菌引起的尿路和软组织感染。,P35604,噻吩,羧基,甲氧基,64,7ACA主要的结构改造部位,7酰胺基部分,7氢原子,环中的硫原子,3位取代基,P35705,65,头孢噻吩钠典,P35797、98、99、01、04/07,第一个半合成头胞类抗生素，用于耐青霉素细菌引起的各种感染，口服吸收差，故须注射给药。干燥固态下稳定，水溶液在pH37稳定，pH8以上分解，即先水解生成脱乙酰基头孢噻吩，再环合生成内酯环。代谢主要在3位，以甲基、卤素、杂环取代改善药代动力学,-内酰胺环骈氢化噻嗪环,乙酰氧甲基,66,O头孢美唑基,1甲基四唑基,为头霉素类半合成抗生素，7位为甲氧基，耐酶性强，对头胞菌素耐药的病原菌也有效。,P35704,-内酰胺环骈氢化噻嗪环,硫乙氰基,甲氧基（替卡西林）,67,头孢羟氨苄典,P35801、04,-内酰胺环骈氢化噻嗪环,3甲基，有特异性臭味，在固态比较稳定，其水溶液在pH8.5以下较为稳定，但在pH9以上则迅速破坏。可以口服。,与阿莫西林的侧链相同,68,头孢克洛典基,-内酰胺环骈氢化噻嗪环,3位为氯原子取代的头胞菌素，活性、化学稳定性提高，可以口服，改善药代动力学性质，避免交叉过敏。,P35802、03、04,侧链与氨苄西林相同,69,头孢哌酮钠典基,P35901、03、04,1甲基四唑基（氯沙坦）,为3位甲基上以硫代杂环取代乙酰氧基的头胞菌素，可提高抗菌活性并显示较好的药代动力学性质。对绿脓杆菌作用强。注射给药。7位引入甲氧基得到耐酶的头孢拉宗（替卡西林、头孢美唑）。,与哌拉西林侧链相似（多OH）,氧哌嗪,硫甲基,70,头孢噻肟钠典基,甲氧肟基通常是顺式构型。水中易溶，有旋光（青霉素、头孢菌素都有）,P35901、04,-内酰胺环骈氢化噻嗪环,顺式甲氧肟基,2-氨基-4-噻唑基,乙酰氧基甲基,（甲氧亚氨基）,71,头孢噻肟钠的性质,在其7位的侧链上，位是顺式的甲氧肟基，对-内酰胺酶有高度的稳定作用，而在其位是2-氨基噻唑的基团，可以增加药物与细菌青霉素结合蛋白的亲和力，这二个有效基团的结合使该药物具有耐酶和广谱的特点。除广谱抗菌外，也可用于免疫功能低下、抗体细胞减少等防御功能低下的感染性疾病的治疗。在光照的情况下，顺式异构体转化为反式异构体，使活性减弱，应避光保存。,P35901,72,头孢克肟,对-内酰胺酶特别稳定,P360,乙烯基,肟基侧链上含有羧基,73,头孢曲松,第三代头孢菌素，单剂可以治疗单纯性淋病,P36007,74,克拉维酸钾典基,为氧青霉烷类的内酰胺酶的不可逆抑制剂，和内酰胺类抗生素联合使用，可起协同作用，为其抗菌增效剂。与阿莫西林组成复方制剂奥格门汀。与替卡西林配伍为注射剂。乙烯基醚的结构和6位无酰胺侧链存在，环张力大，易接受内酰胺酶结构中亲核基团的进攻。,P36096、97、98、99、02、04、08,-内酰胺环骈氢化恶唑环,乙烯基醚,75,舒巴坦钠典基,P36096、99、02、04、08,为青霉烷砜类的广谱不可逆竞争性内酰胺酶抑制剂，本身对革兰氏阴性和阳性菌都有作用，将氨苄西林和舒巴坦以1：1的比例以次甲基相连形成双酯结构的前体药物舒他西林。他唑巴坦为其衍生物（青霉烷砜类）,砜,76,亚胺培南基,为沙霉素改造得到的碳青霉烯类非经典的内酰胺抗生素，很稳定，其抗菌活性和抑酶活性强。缺点是在体内易受肾肽酶代谢分解失活。常与肾肽酶抑制剂西司他丁合用，以减少亚胺培南排泄，并减轻药物的肾毒性。,-内酰胺环骈二氢吡咯环,P36204、0508,1羟乙基,亚胺,硫醚,乙胺基,77,O氨曲南,是第一个全合成的单环内酰胺类抗生素。对酶稳定，耐受性好，副反应少，不发生过敏反应，与青霉素类或头孢菌素类无交叉过敏。为真正寻找无过敏反应、高效、广谱内酰胺类抗生素的一个新方向。,P36200、02,磺酸基,内酰胺单环,2氨基噻唑,肟,异丁酸,78,P362,第二节大环内酯类,红霉素麦迪霉素、乙酰麦迪霉素、麦白霉素螺旋霉素、乙酰螺旋霉素,79,红霉素典基,红霉内酯环的甙元,去氧氨基糖,红霉糖,P36397、03,为大环内酯类抗生素，是一种碱性苷，环内无双键，偶数C原子上共有六个甲基，C9上有羰基，C（3、5、6、11、12）共有五个羟基，水溶性小，仅能口服，但酸中不稳定，易被胃酸破坏。酸性下分子内脱水环合成半缩酮，半缩酮的羟基脱水形成脱水物，再与C12的羟基加成得螺旋酮。,80,琥乙红霉素典基,P36303,为在红霉素5位的氨基糖2氧原子与琥珀酸乙酯所成的酯，是一种前药。在胃酸中稳定，且无味，可以口服。,81,克拉霉素典基,P36403,对红霉素C6位羟基甲基化后的产物，可增强酸中的稳定性。耐酸、血药浓度高而持久。,82,罗红霉素典基,是红霉素C9肟的衍生物。C9位羰基改变为肟或腙后，稳定性增加。口服生物利用度好，在肺组织中浓度比较高。作用时间长。,P36402、03、05,83,阿齐霉素典基,为扩环后环内含N的15元的大环内酯类抗生素，在组织中浓度较高，体内半衰期比较长，药代动力学较好，对性传染疾病，如淋球菌等感染有效。,P36403、08,84,P365,第三节氨基糖苷类抗生素,氨基糖苷类抗生素是由氨基糖（单糖或双糖）与氨基醇形成的苷。副作用:肾毒性和耳毒性（第八对脑神经）易产生耐药性：因细菌产生钝化酶（磷酸转移酶，核苷转移酶，乙酰转移酶）主要有链霉素、卡那霉素、庆大霉素（沙加霉素）等。,85,阿米卡星典基,糖,糖,甙元,为半合成氨基糖苷类抗生素，卡那霉素A的链霉胺部分引入L（）型的氨基羟丁酰基侧链而得。对各种转移酶都稳定，适用于耐药的革兰氏阴性菌感染，以及败血症等。,P36597、98、99、02、04,氨基羟丁酰基,-羟基酰胺,86,第四节四环素类抗生素,R5=H,R7=Cl金霉素R5=OH,R7=H,土霉素R5=R7=H四环素,具有共同的母核氢化骈四苯，四环素类抗生素为广谱抗生素，细菌对这类抗生素耐药现象比较严重,P36696、97,87,四环素类抗生素的性质,为两性化合物，能溶于碱性或酸性溶液中。在酸性中C6上的醇羟基和C5a的氢发生消除反应，生成无活性的橙黄色脱水物；在酸性pH26条件下C4上的二甲胺基易发生可逆差向异构化。金霉素四环素土霉素（阴离子如磷酸根可以加速异构化反应）在碱性条件下，导致C环破裂，生成具有内酯结构的异构体以上三种变化都会使活性减弱或消失。,P36796、97,88,分子中含有许多羟基、烯醇羟基及羰基，能与多种金属离子（钙、铝、铁或镁离子）形成不溶性螯合物。可能发生牙齿变色（四环素牙）、骨骼生长抑制。因此对小儿和孕妇应慎用或禁用。（喹诺酮类、异烟肼、乙胺丁醇也如此）,四环素类抗生素的性质,P36796、97,89,盐酸多西环素典基,P36702,为土霉素除去6位OH得到，广谱抗生素，用于斑疹伤寒、霍乱、预防恶性疟疾和钩端螺旋体感染。,90,O盐酸美他环素典,又名盐酸甲烯土霉素,6位脱水生成=CH2，为广谱抗生素。用于立克次体病、衣原体病等。,P36802,91,第一节喹诺酮类抗菌药,作用靶位：DNA回旋酶,P369,第五章合成抗菌药,92,喹诺酮类药物的构效关系,吡啶酮酸的A环是抗菌活性必需基本结构，变化小,B环可作较大改变（可以是苯环、吡啶环、嘧啶环）,3位COOH和4位C=O，为活性所必需,5位引入NH2提高吸收能力或组织分布选择性,P370,93,喹诺酮类药物的构效关系,8位以F、甲氧基取代或与1位以氧烷基成环活性增加,N1位脂肪烃基以C2H5、氟乙基或环丙基取代时抗菌活性最强,6位引入F，活性增加,7位引入五元或六元杂环，活性上升，以哌嗪基最好。,P370,94,喹诺酮类药物的理化性质,药物结构中3、4位为羧基和酮羰基，极易与金属离子形成螯合物。室温下稳定，光照下可分解，酸性下回流脱羧。7位的含氮杂环在酸性下，水溶液光照分解,P37103、04,95,代谢与毒性,3位羧基与葡萄糖醛酸结合物；哌嗪环氧化物药物结构中3、4位为羧基和酮羰基，极易与金属离子形成螯合物，所以不宜和牛奶等含钙、铁等食物和药品同时服用，同时妇女、老人和儿童也不宜多用否则会使体内金属离子流失，引起缺钙、贫血、缺锌8位有F原子存在有光毒性,P37103、04、07,96,诺氟沙星典基,P37198、99、01、03,又名氟哌酸为第三代喹啉羧酸类喹诺酮类药物，抗菌谱广，对G+，G-，绿脓杆菌都有较强的抑制作用，用于泌尿道感染、胃肠道感染（特效药）等的治疗。,97,诺氟沙星的理化性质,为两性化合物，在醋酸、盐酸或氢氧化钠溶液中易溶室温下稳定，空气中吸收水分，遇光变色分解酸性下回流脱羧,P37198、99、01、03,98,盐酸环丙沙星典基,P37198、01、04/05,又名环丙氟哌酸。为第三代喹啉羧酸类喹诺酮类药物，用于绿农杆菌、淋球菌等多种细菌感染。,喹啉羧酸,99,左氧氟沙星典基,P37201,为第三代喹啉羧酸类喹诺酮类药物，为左旋体，主要用于革兰氏阴性菌所致的感染，亦可用于免疫损伤病人的的预防感染。,100,左氧氟沙星的性质,结构中含用手性碳原子，混旋体称氧氟沙星（1.抗菌活性是氧氟沙星的2倍；2.水溶性好，易做注射剂；3.毒副作用小，是本类上市药物中毒性最小者)。,P37201,101,其它沙星药物,洛美沙星（8位有F原子）依诺沙星（萘啶羧酸类）芦氟沙星（有噻嗪环，药代动力学特别）加替沙星（8位有甲氧基，为社区获得性呼吸道感染及尿路感染的首选药物之一）,P372,102,第二节磺胺类药物及抗菌增效剂,（1）对氨基苯磺酰胺基是必需的基本结构，即苯环上的氨基与磺酰胺基必须处于对位，而邻位或间位异构体无抑菌活性。（2）芳氨基上的取代基对抑菌活性有较大的影响，多数磺胺药没有取代基，如有取代基者，必须在体内易被酶分解或还原为游离的氨基才有效，如RCONH，RN=N，NO2等，否则无效。,P37399,磺胺类药物的构效关系,103,磺胺类药物的构效关系,（3）磺酰胺基N-单取代物可使抑菌作用增强，而以杂环取代时抑菌作用较优，而双取代化合物一般活性丧失。（4）苯环被其它芳环取代或在苯环上引入其它基团，抑菌活性降低或丧失。酸性解离常数pKa与抑菌作用的强度相关，pKa为6.5-7.0时活性最强。,P37399,104,抗菌增效剂,磺胺类药物抑制二氢蝶酸合成酶，阻断二氢叶酸的合成，而甲氧苄啶抑制二氢叶酸还原酶-内酰胺酶抑制剂，如克拉维酸与-内酰胺类抗生素如青霉素类、头孢菌素类合用抗痛风药丙磺舒与有机酸的药物如青霉素合用时可以降低青霉素的排泄速度，提高其在血液中的浓度，从而增强青霉素的抗菌作用。,P374,105,磺胺甲噁唑典基,4-氨基-N-（5-甲基-3-异噁唑基）苯磺酰胺，又名磺胺甲基异恶唑，新诺明（SMZ），为磺胺类抗菌药，抑制二氢蝶酸合成酶，与抗菌增效剂甲氧苄啶合用称“复方新诺明”，用于泌尿路、呼吸道感染及伤寒等。,P37598、00,对氨基苯磺酰胺,5甲基异恶唑,106,甲氧苄啶典,P37596、98、99、03、07,又名甲氧苄氨嘧啶（TMP），可逆性抑制二氢叶酸还原酶（与抗疟药乙胺嘧啶相同），与磺胺类药物合用作用可增强数倍至数十倍，甚至有杀菌作用，还可增强多种抗生素（如四环素、庆大霉素）的抗菌作用。,107,P376,第一节抗生素类结核病药,链霉素和利福霉素类,第六章抗结核药,108,链霉素Streptomycin,为氨基糖苷类抗生素，与青霉素合用有协同作用。结构由链霉胍、链霉糖和N-甲基葡萄糖三部分组成。缺点是易产生耐药性，对第八对脑神经有损害（耳毒性），另外对肾脏也有毒性。,488页,109,利福平典基,又名甲哌利福霉素，为抗生素类抗结核病药，结构中含有1，4萘二酚结构，甲基哌嗪环、内酰胺环、醛缩氨基,P37601、04,110,利福平的性质,为鲜红或暗红色结晶性粉末，无臭，无味在氯仿中易溶，在甲醇中溶解，在水中不溶遇光易变质，水溶液易氧化损失效价。,P37601、04,111,利福平的性质,含有1,4-萘二酚结构，在碱性条件易氧化成醌型化合物，在强酸中其醛缩氨基哌嗪易在C=N处分解，生成醛和氨基哌嗪作用机理是抑制分支杆菌依赖DNA的RNA聚合酶（DDRP），导致RNA合成受到阻断。代谢物具有显色基团，因此尿液、粪便、唾液、泪液、痰液及汗液常呈桔红色。空腹服用,P37601、04,112,利福喷丁基,P37697,为抗生素类抗结核病药，治疗结核病,CH3换成环戊烷,113,第二节合成抗结核药对氨基水杨酸钠,为合成类抗结核病药，对结核杆菌的对氨基苯甲酸合成有选择性抑制作用，但只对结核杆菌有抑制作用，无杀菌作用，易产生耐药性，很少单独使用，多与链霉素、异烟肼等合用，可增加疗效，减少耐药性。丙磺舒合用增效。,P37799,114,吡嗪酰胺,为烟酰胺的抗代谢物，干扰NAD（烟酰胺腺嘌呤二核苷酸）的合成，为一线抗结核药物。可以被吡嗪酰胺水解酶水解为吡嗪羧酸（有活性），再氧化为5-羟基吡嗪羧酸,P37799,115,异烟肼典基,化学名为4-吡啶甲酰肼。常用于抗结核病，疗效好，用量小。可与链霉素、卡那霉素和对氨基水杨酸钠合用，减少耐药性的产生。应空腹使用。,P37896、98、99、04,116,异烟肼的性质,味微甜后苦遇光渐变质在水中易溶。含有肼基，与香草醛缩合，生成异烟腙肼基具还原性，可被多种弱氧化剂氧化。,P37896、98、99、04,117,异烟肼的性质,与铜离子或其它重金属离子络合，形成有色的螯合物。如与铜离子在酸性条件下生成单分子螯合物，显红色，在pH7.5时形成双分子螯合物。含酰肼结构，酸或碱存在下水解，毒性加大，不能再用，光、重金属、pH等加速主要代谢物为N乙酰异烟肼，进一步水解产生乙酰肼（生成乙酰基自由基，使肝蛋白乙酰化），这是使用异烟肼时产生肝毒性的原因,P37896、98、99、04,118,盐酸乙胺丁醇典基,本品主要用于治疗肺结核及肺外结核，可单用，但多与异烟肼、链霉素合用。,P37896、01、02、05,119,盐酸乙胺丁醇,略有引湿性，极易溶于水。含有两个构型相同的手性碳原子，由于对称性因素，仅有三个旋光异构体(左、右、内消旋体），右旋体的活性最强，是左旋体的200-500倍，是内消旋体的12倍，药用其R，R构型的右旋体。本品的氢氧化钠溶液与硫酸铜试液反应，生成深蓝色的络合物，此反应可用于鉴别。与Mg2等二价金属离子螯合干扰细菌RNA的合成可能是其抗菌机制。,P37996、01、02、05、08,120,第七章抗真菌药第一节唑类抗真菌药,n=0,1X=N,CH,分子中的氮唑环（咪唑或三氮唑）是必须的氮唑上的取代基必须与氮唑环1位氮原子相连Ar为取代苯环时，其4位上取代基有一定的体积和电负性以及2位有电负性取代基，均对抗真菌活性有利。R1,R2为取代二氧戊环结构（肝毒性大，首选外用药,如酮康唑）；R1为醇羟基时（治疗深部真菌感染首选如氟康唑）,P380,121,硝酸咪康唑典基,为咪唑类抗真菌药，对多种真菌有良好的抗菌作用，对炭疽杆菌等G+有抑制作用。用于治疗深部真菌感染。,P38103,122,酮康唑典基,为咪唑类口服的广谱抗真菌药，用于表皮和深部真菌感染的治疗，可降低血清睾丸酮水平，用于前列腺癌的缓解治疗。副作用主要是肝脏毒性和对激素合成的抑制作用。,P38203,123,氟康唑典基,P38203、04/05,为三唑类抗真菌药。,三唑,与蛋白结合率低，生物利用度高，具有穿透中枢的特点对真菌的细胞色素P450有高度选择性在尿中大量以原型排泄，口服吸收好，空腹服药,124,克霉唑典基,P38296、97、98、99、03、07,三个苯环，为咪唑类广谱抗真菌药，治疗多种真菌感染性疾病，对滴虫性阴道炎也有效。一般只外用，在肝脏内代谢，大部分从粪便和胆汁排出，少量从尿液（1%）中排出,125,伊曲康唑,为三唑类（氟康唑、特康唑）抗真菌药，代谢产生的羟基伊曲康唑具有活性。口服吸收好，脂溶性强，在肺、肾及上皮组织中浓度较高，但与蛋白结合率较高，很少透过血脑屏障。,P383,126,第二节其他抗真菌药物,抗生素：多烯类（两性霉素B、曲古霉素）非多烯类（灰黄霉素）丙烯胺类：萘替芬、特比萘芬、布替萘芬胞嘧啶类：氟胞嘧啶,P383,127,O特比萘芬基,为烯丙胺型广谱的抗真菌药，抑制鲨烯环氧化酶，使鲨烯蓄积而杀菌，适用于浅表真菌引起的引起皮肤、指甲感染。,P384,128,氟胞嘧啶,单独使用时真菌会产生耐药性，通常和两性霉素B一起合用。但由于两性霉素B会抑制其从肾中排出，引起溶血副作用，应监控血药浓度。,P384,129,第八章抗病毒药第一节核苷类抗病毒药,P385,司他夫定,为非开环类核苷类抗病毒药，为脱氧胸苷的脱水物，引入2，3-双键，通过抑制逆转录酶的活性，对HIV-和HIV-都有抑制作用。,130,拉米夫定,为双脱氧硫代胞苷化合物，为非开环类核苷类抗病毒药。有-D-（+）（骨髓毒性高）及-L-（-）二种异构体对逆转录酶（RT）的亲和力大于对人的DNA聚合酶，选择性较强。作用强而持久，能提高机体免疫机能，还具有抗乙型肝炎病毒的作用。可以治疗晚期HIV感染的病人,386页,131,齐多夫定,3-叠氮基-2，3-双脱氧胸腺嘧啶核苷，又名叠氮胸苷，为非开环核（胸）苷类抗病毒药，为抗逆转录酶病毒药物，在临床上治疗艾滋病和与艾滋病有关的疾病。,P38607,132,代谢毒性,口服生物利用度为60-70%肝脏代谢产生5-氧葡糖醛酸苷（无活性）另外一个代谢产物3-氨基-3-脱氧胸苷，与骨髓抑制毒副作用有关，表现为贫血，需定期输血,P386,133,阿昔洛韦典基,9（2羟乙氧甲基）鸟嘌呤，又名无环鸟苷。是第一个上市的开环核（鸟）苷类抗病毒药物，为广谱抗病毒药，作为抗疱疹病毒的首选药物，只有在感染细胞中被病毒的胸苷激酶磷酸化后，再在细胞酶系中转化为三磷酸形式才起效，也治疗病毒性的乙型肝炎,P38799、00、01、03、04/05/07,134,更昔洛韦是C3-OH和C5-OH的开环脱氧鸟苷衍生物喷昔洛韦为更昔洛韦的生物电子等排体法昔洛韦为喷昔洛韦的前体药物西多福韦是胞嘧啶非环状核苷类衍生物阿德福韦为腺嘌呤非环状核苷类衍生物，临床上可以治疗慢性乙型肝炎、艾滋病,P387,135,第二节非核苷类抗病毒药,奈韦拉平,为非核苷类抗病毒药，是专一性的HIV-I逆转录酶抑制剂，使用中最大问题是快速诱导抗药性，仅能与核苷类抑制剂合用治疗成年晚期HIV感染病人,二吡啶环二氮卓环,P38808,136,第三节蛋白酶抑制剂茚地那韦,为HIV蛋白酶抑制剂（同沙喹那韦），通过破坏HIV病毒复制顺序而抑制病毒复制，抑制率约99。用于治疗成年HIV感染，不能与特非那定、阿斯咪唑、三唑仑、咪达唑仑、利血平合用,P38808,137,第四节其他抗病毒药物金刚烷胺,为对称三环状胺类抗病毒药，可抑制病毒颗粒穿入宿主细胞，可有效预防和治疗所有A型流感毒株。口服吸收好，可透过血脑屏障，主要以原型排泄,P389,138,利巴韦林典基,又名三氮唑核苷、病毒唑，为广谱的抗病毒药，能抑制病毒的聚合酶和mRNA，也用于抑制免疫缺陷病毒（HIV）感染者出现艾滋病前期症状,P38997、02、03/05,139,奥司他韦,为全碳六元环类流感病毒的神经氨酸酶抑制剂（同扎那米韦），前药，可以治疗禽流感,P39007、08,140,第九章其他抗感染药氯霉素典基,P39196、98、99、00、03/05,化学名为：D-苏式-(-)-N-（羟基甲基）-羟基对硝基苯乙基-2，2-二氯乙酰胺。甲砜霉素为氯霉素的-NO2改为甲砜基得到混旋体和左旋体的抗菌作用基本一致。作用机制都是抑制细菌蛋白质的合成。,硝基苯,1，3丙二醇,二氯乙酰氨基,141,含有两个手性碳原子，有四个旋光异构体。其中仅1R，2R(-)或D(-)苏阿糖型(Threo)有抗菌活性，为临床使用的氯霉素。无水乙醇中呈右旋性，醋酸乙酯中呈左旋性。,391页08,142,氯霉素的性质,G-G+,临床上主要用以治疗伤寒、副伤寒、斑疹伤寒等。但若长期和多次应用可损害骨髓的造血功能，引起再生障碍性贫血。性质稳定，特别是对热较稳定。中性、弱酸性稳定，但强酸（pH2以下）、强碱（pH9以上）溶液会水解。,P39196、98、99、00、03,143,盐酸克林霉素典,N甲基吡咯烷,化学稳定性好，对光稳定，水溶液在pH3.0-5.0时最稳定。用于厌氧菌、革兰氏阳性菌引起的感染，是金黄色葡萄球菌骨髓炎的首选治疗药。,P392,144,O磷霉素典基,结构最小的抗生素，钠盐注射，钙盐口服。用于革兰氏阴性菌的感染。,P392,145,盐酸小檗碱典基,又名盐酸黄连素，为异喹啉类抗菌药，主要用于菌痢及胃肠炎。现已发现其具有阻断受体和抗心律失常的作用。,P39297、98、99、02,二氧戊环,146,盐酸小檗碱的性质,为黄色结晶性粉末，味极苦为强酸弱碱盐，饱和水溶液显弱酸性有三种存在形式：季铵碱式（最稳定）、醇式及醛式（具有一般生物碱的性质，遇酸可以转化为季铵碱式）能被高锰酸钾氧化生成小檗酸、小檗醛、去氢小檗碱。,P39397、98、99、02,147,呋喃妥因典,为硝基呋喃类抗菌药，抑制乙酰辅酶A，干扰微生物的糖代谢，治疗泌尿道感染。含有酰亚胺结构，呈弱酸性，加氨水溶解生成铵盐，加硝酸银试液生成黄色银盐沉淀。硝基呋喃类共有反应：加水溶解后加氢氧化钠溶液显深橙红色。,P39396、97、98、99、,148,甲硝唑典基,化学名：2甲基5硝基咪唑1乙醇，为最常用的抗滴虫病及阿米巴病药物，用于厌氧菌引起的系统和局部感染以及幽门螺旋杆菌感染,P39396、99、00、03,活性代谢物：2羟甲基甲硝唑硝基咪唑的乙酸衍生物,149,甲硝唑的性质,有微臭，味苦而略咸。水中微溶加NaOH液温热后即显紫色，加稀盐酸成酸性后变黄，再滴加过量NaOH液变橙黄色，此为芳香性硝基化合物的一般反应。为含氮杂环化合物，具有碱性，加硫酸溶解后加入三硝基苯酚生成黄色沉淀。锌和盐酸使硝基还原为氨基，再发生重氮偶联反应,P39496、99、00、03,150,替硝唑典基,用于厌氧菌引起的系统和局部感染，为抗滴虫病、阿米巴病、败血症的药物，可通过血脑屏障。,P394,151,第十章抗寄生虫病药第一节驱肠虫药,P395,枸橼酸哌嗪（97、00）（驱蛔虫和蛲虫,152,盐酸左旋咪唑典基,化学名：S（）6苯基2，3，5，6四氢咪唑并2，1b噻唑盐酸盐，为广谱的驱虫药，也是抗丝虫病药物，还是一种免疫调节剂，可使细胞免疫力较低者得到恢复。为S-构型的左旋体，驱虫作用是外消旋体四咪唑的2倍,P39596、97、98、03,153,盐酸左旋咪唑的性质,与NaOH共沸，噻唑环破坏产生巯基，可与亚硝基铁氰化钠中的亚硝基结合，生成红色配位化合物。合成的前体2亚氨基噻唑毒性大，可通过在稀氨液中与硝酸银反应生成白色沉淀进行限量检测结构中的叔N原子会发生某些生物碱的颜色反应。,P39596、97、98、03,154,阿苯达唑典基,P39596、97、98、99、02、03、04,为高效广谱驱虫药；又名肠虫清，丙硫咪唑有致畸作用和胚胎毒性，2岁以下幼儿及孕妇禁用。在体内代谢氧化成阿苯达唑亚砜后产生活性（与舒林酸相反）,155,甲苯达唑,为广谱驱虫药；用于防治钩虫、蛲虫、蛔虫、鞭虫等肠道寄生虫，与左旋咪唑合用有协同作用有A、B、C三种晶型，C有效A无效，可以转化,P396,156,第二节抗血吸虫病及抗丝虫病药,P397,157,吡喹酮典基,P39798、00、03,广谱抗寄生虫药，对日本血吸虫有突出的杀灭作用。疗效高、疗程短、代谢快、毒性低等优点，对虫的糖代谢有抑制作用。有两个手性中心，左右，目前使用消旋体。可由乳汁分泌，哺乳期妇女应慎用。,158,枸橼酸乙胺嗪典基,为抗丝虫病药物，也可用于哮喘，水溶液显酸性，加NaOH游离出乙胺嗪，与10%的钼酸铵15硫酸试液经加热后，可生成暗蓝色沉淀。,P39800,159,第三节抗疟药,P398,木芴醇,160,二盐酸奎宁典基,P39899、00、04/05,奎宁为喹啉醇类抗疟药，为二元碱，毒性反应称为金鸡纳反应，临床用于控制疟疾的症状，还有解热作用和子宫收缩作用。,奎宁3R、4S、8S、9R喹尼丁3R、4S、8R、9S非对映异构体,161,木芴醇,正丁基,氯苯亚甲基,芴甲醇,带有芴环结构的抗疟药，能杀灭疟原虫红细胞内期无性体，主要用于恶性疟疾，特别是对耐氯喹的恶性疟疾。,P399,162,磷酸氯喹典基,为4氨基喹啉类抗疟药，分子插入DNA双螺旋链之间产生作用。作用于红内期，可控制疟疾的症状，还可以治疗阿米巴肝脓肿、类风湿性关节炎、红斑狼疮等。,P40003/05,163,磷酸氯喹的性质,遇光变色强酸弱碱盐水溶液呈酸性氯喹以外消旋体供药用，d-,l-和dl活性相等，但d-异构体对哺乳动物毒性小。代谢物N去乙基氯喹仍有活性,P40003/05,164,磷酸伯氨喹典基,为8氨基喹啉类抗疟药，作为防止疟疾复发和传播的抗疟药，对良性疟疾红细胞外期裂殖体中的各型疟原虫配子体有较强的杀灭作用。为橙红色结晶性粉末，水中溶解。注射时可引起低血压，只能口服。,P40000、04,165,乙胺嘧啶典基,化学名为：6乙基5（4氯苯基）2，4嘧啶二胺，为2，4二氨基嘧啶类的抗疟药，作用持久（一周/次），用于预防疟疾，是二氢叶酸还原酶抑制剂，和磺胺多辛（二氢叶酸合成酶抑制剂）组成复方可起双重抑制作用。有弱碱性，水中不溶，稀酸中溶解，成盐后水中溶解。,P40100、03、04/05、07、08,166,青蒿素典基,P40199、00、01、03、08,为青蒿素类抗疟药，结构为倍半萜内酯，是高效、速效的抗疟药，可以抢救脑型疟。10位羰基被