药理学 肾上腺皮质激素类药物

.,肾上腺皮质激素类药物adrenocorticalhormonesanddrug,.,内分泌系统,内分泌腺:垂体、甲状腺、甲状旁腺、肾上腺、松果体,内分泌细胞,.,激素：为所有内分泌腺体所分泌的生物活性物质。作用强大、活性高、用量小调节机体的主要物质代谢调控机体器官的发育和功能参与机体的应激反应，维持机体内环境的平衡,.,含氮激素,甾体激素,脂肪酸衍生物,蛋白质,多肽,胺类,.,肾上腺（位于体内腹膜后，肾脏的内上方）,被膜:结缔组织,实质:髓质、皮质,肾上腺皮质激素：是由肾上腺皮质细胞分泌的一类具有甾体母核的生物活性物质的总称。属于甾体类化合物。具有类固醇结构,所以也称类固醇激素或甾体激素。,肾上腺皮质激素按生理功能分为三类：,糖皮质激素,盐皮质激素,性激素,临床常用的皮质激素是糖皮质激素。,.,球状带15束状带78网状带7,盐皮质激素：醛固酮、去氧皮质酮,糖皮质激素：氢化可的松、可的松,性激素,肾上腺皮质分泌的激素,内,外,.,构效关系基本结构为甾核,必需基团：C3的酮基、C20的羰基及C4-5的双键,C17上有-OH,C11上有=O或-OH；C1-2的为双键抗炎作用增强、水盐代谢作用减弱,C9引入-F,C16引入-CH3或-OH则抗炎作用更强、水盐代谢作用更弱,盐皮质激素化学结构,C17上无-OH,C11上无O或有O与C18相联,.,A,B,C,17,4,5,3,O,11,R,18,OH,20co,21CH2OH,共同点,C3酮基C45双键C20羰基,糖皮质激素C17上有-OH，C11上有=O或-OH，对糖代谢强，对水盐代谢弱，显著抗炎作用又称为甾体抗炎药,盐皮质激素C17上无-OH，C11上无=O或有O与C18相联，对水盐代谢强,不同点,D,.,分类：,天然,人工合成,根据半衰期长短不同：,短效：氢化可的松，可的松等,中效：曲安西龙，对氟米松等,长效：倍他米松，地塞米松,常用糖皮质激素类药物及其作用比较药理作用药物分类与名称等效口服剂量抗炎水盐代谢(mg)1短效糖皮质激素氢化可的松(hydrocortisone)1120可的松(cortisone)0.80.825泼尼松(prednisone)40.85泼尼松龙(prednisolone)50.35甲泼尼松龙(methylprednisolone)504甲基泼尼松(meprednisone)5042中效糖皮质激素曲安西龙(triamcinolone)504对氟米松(paramethasone)1002氟泼尼松龙(fluprednisolone)1501.53长效糖皮质激素倍他米松(betamethasone)25-4000.6地塞米松(dexamethasone)3000.75,第一节糖皮质激素glucocorticoids氢化可的松、曲安西龙、地塞米松等,广泛而复杂生理剂量影响正常物质代谢超生理剂量影响正常物质代谢外，抗炎、抗毒免疫抑制和抗休克等药理作用,.,药理作用及机制,（1）糖代谢：血糖升高,机制：促进糖原异生,减慢葡萄糖分解,减少葡萄糖的利用,长期大量应用有加重或诱发糖尿病倾向,1、对代谢的影响：,.,（2）蛋白质代谢：促进分解，抑制合成负氮平衡,长期大量应用：生长减慢、肌肉消瘦、皮肤变薄、淋巴组织萎缩、伤口愈合延缓等。,（3）脂肪代谢：促进分解、抑制合成长期大量应用：血浆胆固醇，脂肪重新分布,.,脂肪重新分布，形成向心性肥胖,.,（5）核酸代谢：影响敏感组织中的核酸代谢,促进钙磷排泄，骨质脱钙低血钙-抑制小肠对Ca2+的吸收和肾小管对Ca2+的重吸收。,诱导特殊mRNA合成表达一种抑制细胞膜转运功能的蛋白质细胞对葡萄糖、氨基酸等物质的摄取细胞合成代谢。,（4）水、电解质代谢,一定保钠排钾作用，水钠潴留,较弱；利尿作用-增加肾小球滤过率和拮抗抗利尿激素；,.,2、允许作用（permissiveaction）：定义：对组织细胞无直接效应，但可给其他激素发挥作用创造有利条件如：增强儿茶酚胺的血管收缩作用；增强胰高血糖素的升血糖作用在应激状态，使机体适应内外环境所产生的强烈刺激,.,3、抗炎作用：强大特点：1.各种原因所致类症反应均有效。2.对炎症反应的各个阶段均有抑制作用早期：减轻红、肿、热、痛症状后期：抑制毛细血管、成纤维细胞增生防止粘连、疤痕。3.抗炎作用的双重性注意：降低机体的防御功能，可致感染扩散、阻碍创口愈合,.,【抗炎机制】基因效应糖皮质激素与靶细胞浆内的糖皮质激素受体相结合后影响了参与炎症的一些基因转录而产生抗炎效应。,糖皮质激素受体(GR),约800个氨基酸构成GR:GR和GRGR和GR的区别在于羧基端激素结合域不同GR活化后产生经典的激素效应GR不具备与激素结合的能力,作为GR拮抗体而起作用,.,改变细胞功能,糖皮质激素作用机制,.,GCS与G-R的结合在于解除受体活性的抑制状态，即活化受体，然后调节靶基因的表达，而产生一系列效应。,GCS+GR(胞质中)复合体胞核改变功能蛋白合成效应,.,抗炎作用的具体表现为：,对炎症抑制蛋白及某些靶酶的影响：,诱导炎症抑制蛋白脂皮素1的生成,PLA2,PAF,诱导其他多种炎症抑制蛋白的合成,花生四烯酸,GCS,脂皮素,LTPG,炎症反应,.,对细胞因子的作用抑制多种炎性细胞因子的转录，如TNFIL-1、IL-2、IL-6、IL-8影响效应的发挥,对粘附分子的作用,抑制某些酶的基因表达抑制NO合成酶和COX-2的表达,对炎症细胞凋亡的影响,.,非经典作用原理快速效应,快速、短暂，数分钟起效（如大剂量抗过敏）可能机制：非基因受体介导效应-与细胞膜类固醇受体有关，不通过胞浆受体非基因的生化效应改变细胞膜离子通透性，氧化磷酸化耦联解离直接抑制阳离子循环（不减少细胞内ATP产生）受体外成分介导的信号通路,.,4、免疫抑制和抗过敏作用,机制：,诱导淋巴细胞DNA降解,影响淋巴细胞的物质代谢,诱导淋巴细胞凋亡,抑制核转录因子NF-B活性,（）免疫抑制作用对免疫系统有多方面的抑制作用，种属差异,.,免疫抑制与抗过敏作用,GCs对免疫应答反应基本过程的影响,感应阶段,增殖分化阶段,效应阶段,GC在免疫过程中的作用点,（2）抗过敏作用减少肥大细胞脱颗粒产生的过敏介质减轻过敏性症状,4、免疫抑制和抗过敏作用,.,5、抗休克超大剂量感染中毒性休克,扩张痉挛血管，兴奋心脏，加强心肌收缩抑制炎症因子，减轻炎症反应及组织损伤稳定溶酶体膜，减少心肌抑制因子（MDF）形成提高机体对细菌内毒素的耐受力,.,（1）抗毒及退热作用严重的中毒性感染,机制：,内毒素,溶酶体膜破裂,组织损害,粒细胞,释放,内热源,体温调节中枢,T,（一）,（一）,（一）,6、其他,.,（2）血液与造血系统:骨髓造血机能淋巴细胞,（3）中枢神经系统：兴奋性,致欣快、激动、失眠、偶致精神失常、癫痫发作、儿童惊厥,（4）消化系统：促进消化,（5）骨骼：长期大量骨质疏松,抑制成骨细胞活力,减少骨中胶原蛋白合成,红细胞、血红蛋白、血小板、中性粒细胞,.,体内过程,1、口服、注射均可吸收,2、分布90%以上与血浆蛋白结合,肝中含量最高，其次为血浆，肾和脾中较少,3、代谢、排泄：肝中代谢可的松氢化可的松泼尼松泼尼松龙,代谢物由尿排泄,1、替代疗法,80%+CBG结合,10%白蛋白结合,严重肝功能不全宜用氢化可的松或泼尼松龙,.,临床应用,1、替代疗法,急、慢性肾上腺皮质功能减退症脑垂体前叶功能减退肾上腺次全切除术后,小剂量,2、严重感染或炎症,严重急性感染大剂量短期,病毒：一般不用，严重者可改善症状,细菌：辅助治疗+有效足量抗菌药,.,.,急性重度呼吸道感染（SARS)传染性极强的冠状病毒GCs缓解中毒症状、减轻肺组织的渗出、损伤及防止或减轻后期肺纤维化的作用。出现了严重的并发症及不良反应。争议很大。,钟南山1936,.,抗炎治疗及防止某些炎症后遗症：早期用药,某些重要脏器或要害部位的炎症，如：脑膜炎、心包炎、损伤性关节炎、风湿性心瓣膜病及烧伤后瘢痕挛缩等。早期应用GCs可减少炎性渗出，减少纤维组织增生及粘连，避免组织粘连或瘢痕形成,非特异性眼部炎症，可迅速消炎止痛，防止角膜浑浊和疤痕粘连。角膜溃疡者禁用,.,3、自身免疫性疾病、过敏性疾病及排异反应,自身免疫性疾病严重风湿热、风湿性心肌炎、风湿性及类风湿性关节炎、全身性红斑狼疮、肾病综合征等缓解症状综合疗法,不宜单用,.,排异反应,过敏性疾病（主要用肾上腺素受体激动药和抗组胺药）严重或其他药无效时辅助治疗,与环胞素等免疫抑制剂合用,.,4、抗休克治疗,感染中毒性（在有效的抗菌药物治疗前提下）及早、短时、大剂量,过敏性次选与首选药肾上腺素合用,心源性病因治疗+激素,低血容量性扩容不佳+超大剂量激素,.,5、血液病,6、局部应用,7、某些肿瘤,粒细胞、血小板减少症，急性淋巴细胞性白血病，再障，过敏性紫癜等易复发,一般性皮肤病，湿疹、牛皮癣、接触性皮炎等,.,不良反应长期、大剂量引起停药引起,1、长期大量应用引起的,类肾上腺皮质功能亢进综合症,诱发或加重感染,诱发感染，体内潜在病灶扩散,消化系统并发症,心血管系统并发症,蛋白质、钙磷代谢紊乱引起的,其他,并发症,Cushing综合征,肾上腺皮质激素分泌的调节,.,2.停药反应,（1）医源性肾上腺皮质功能不全病因、表现、机制、预防,（2）反跳现象,机制：长期大剂量使用GS反馈性地抑制垂体肾上腺皮质轴致肾上腺皮质萎缩所致。,对激素依赖病情未完全控制,原病复发或恶化,停药减量过快,表现：恶心、呕吐、乏力、低血压、休克防治：缓慢停药，连续应用ACTH7天,治疗：加大剂量再行治疗，待症状缓解后再逐渐减量、停药。,.,抗菌药不能控制的感染、活动性溃疡、胃肠吻合术后、角膜溃疡、高血压、糖尿病、孕妇、精神病、癫痫病、创伤修复期、骨折、皮质功能亢进症等。,禁忌症,.,用法及疗程,1、大剂量冲击疗法,2、一般剂量长期疗法,3、小剂量替代疗法,每日晨给药法,隔晨给药法,.,生理分泌节律-日周期节律波动-受ACTH影响,最高：早晨810时最低：午夜12时氢化可的松分泌量：20mg/d应激：200300mg/d,第二节盐皮质激素醛固酮(aldosterone)和去氧皮质酮(desoxycorticosterone)作用:促进肾远曲小管对Na+、Cl-的重吸收和+、+的排出；维持机体正常的水、电介质代谢应用:1.慢性肾上腺皮质机能减退症。2.纠正水、电介质紊乱。常和糖皮质激素合用作替代疗法,第三节促皮质激素及皮质激素抑制剂一促皮质激素促肾上腺皮质激素(ACTH)简称促皮质激素1.促使糖皮质激素的合成和分泌2.注射给药T1/210min3.用于诊断脑垂体前叶肾上腺皮质功能水平及糖皮质激素停药前后的皮质功能。,皮质激素抑制剂米托坦(mitotan;双氯苯二氯乙烷)1.选择性地使束状带及网状带细胞萎缩、坏死,不影响球状带。2.用于不可切除的皮质癌、切除后复发癌以及皮质癌术后辅助治疗。3.可有厌食、恶心、腹泻、皮疹、失眠、头痛、眩晕、乏力、中枢抑制及运动失调等反应。,美替拉酮(metyrapone,甲吡酮)1.能抑制11-羟化反应,干扰转化为氢化可的松,而降低它们的血浆水平。2.用于肾上腺皮质肿瘤和产生氢化可的松过多症和皮质癌。3.不良反应较少