ACEI与ARB孰优孰劣-机制探讨

.,心衰治疗ACEI与ARB孰优孰劣机制探讨,ICUHInstituteofCardiologyUnionHospital,华中科技大学协和医院心血管病研究所生物靶向治疗教育部重点实验室廖玉华,廖梦阳,程龙献,廖玉华.临床心血管病杂志,2012,28(2):83-87.,.,ACEI仍是高危（冠心病、周围动脉疾病或卒中，以及合并糖尿病和其他主要危险因素、糖尿病合并吸烟或微量白蛋白尿）患者HF预防的首选（A级证据）。,美国心力衰竭学会（HFSA）心力衰竭实践指南,JCardFail.2010;16:475-539,高危患者心衰预防,.,在无症状左室功能不全（ALVD，左室射血分数EF40%但无HF临床症状和体征）患者中，推荐应用ACEI（A级证据）或ARB用于因咳嗽或血管性水肿而不耐受ACEI的者（C级证据），对控制危险因素和预防及延缓心室重构进展有重要价值。,美国心力衰竭学会（HFSA）心力衰竭实践指南,无症状性左室功能不全患者,JCardFail.2010;16:475-539,.,建议常规使用ACEI；因咳嗽不能耐受ACEI者，使用ARB（A级证据）；对ACEI治疗中出现血管性水肿的患者应考虑ARB（B级证据）；对MI后HF（A级证据）和EF降低的慢性HF（B级证据），考虑以ACEI而非ARB作为起始治疗；对已接受ACEI和受体阻滞剂的最佳联合治疗而症状仍持续或进展恶化，考虑加入ARB（A级证据）。,美国心力衰竭学会（HFSA）心力衰竭实践指南,EF40%患者,JCardFail.2010;16:475-539,.,1.经典的RAS系统,2.RAS系统的新认识,3.全新的RAS系统与心血管保护,心衰治疗ACEI与ARB孰优孰劣,.,JHypertens1999;17(Suppl):S27-32.,ACEI,ARB,经典的肾素:血管紧张素系统,.,抑制组织中的ACE,血管紧张素II,缓激肽,DzauVetal.CardiovascDrugsTher.2002;16:149-160.,心血管保护作用:缓激肽/AngII比值,.,1.经典的RAS系统,2.RAS系统的新认识,3.全新的RAS系统与心血管保护,心衰治疗ACEI与ARB孰优孰劣,.,组织内和细胞内的AngII1-8AngIII2-8：作用类似于AngII1-8AngIV3-8：有独立的受体和心血管作用Ang-(1-9)：独立的抗心肌肥厚作用Ang-(1-7)：上调NOS活性、降低动脉压、改善心肌纤维，改善心肌重构Ang-(1-12)：损伤机体的压力反射敏感性ACE2:抗纤溶、对动脉粥样硬化及心脏的保护作用,RAS家族新成员简介,F.Fyhrquist，JournalofInternalMedicine.2008,264;224236WodzimierzBuczko,AretheendothelialmechanismsofACE-IsalreadyestablishedM.Flores-Munoz，JPhysiol589.4(2011)pp939951AmyC.AmJPhysiolHeartCircPhysiol299:H763-H771,2010.urrOpinNephrolHypertens.2011Jan;20(1):62-8.JiuChangZhong,Angiotensin-ConvertingEnzyme2SuppressesPathologicalHypertrophy,MyocardialFibrosis,andCardiacDysfunction,.,RolandESchmieder，Lancet2007;369:120819,参与氧化应激、炎症、内皮细胞损伤和组织结构等多个过程,AngII1-8,.,在氨基肽酶A的作用下，AngII1-8转化为AngIII2-8作用机理和AngII1-8相似，均作用于AT1R和AT2R；主要在AT1R相关的机制中发挥更多的作用，如加压素的释放；代谢清除率是AngII1-8的5倍，因此在经典RAS中，仍是AngII1-8起着主导的作用。,F.Fyhrquist，JInternMed2008;264:224236.,AngIII2-8,.,在氨基肽酶M的作用下，AngIII2-8转化为AngIV3-8受体为胰岛素调控氨基肽酶受体（IRAP）通过IRAP引起肾血管舒张，肥大，NF-kB的激活，增加PAI-1、MCP-1、白介素6和肿瘤坏死因子的表达调节心肌纤维、内皮细胞和血管平滑肌的细胞生长,F.Fyhrquist，JInternMed2008;264:224236.,AngIV3-8,.,Ang-(1-7)有三种底物来源：AngI1-10，AngII1-8，AngI1-9Ang-(1-7)和AngII1-8的调节作用相反Ang-(1-7)能调节NO，扩张血管，对抗心脏肥厚和血管纤维化,F.Fyhrquist，JInternMed2008;264:224236.,Ang-(1-7),.,RobsonA.S.Santos，Angiotensin-(17)andthereninangiotensinsystem，2007,AngII1-8和Ang-(1-7)的部分信号通路,磷酸肌醇蛋白激酶1,丝裂原活化蛋白激酶,.,RobsonA.S.Santos，Angiotensin-(17)andthereninangiotensinsystem，2007,Ang-(1-7),血管舒张内皮功能增殖肥厚纤维化血栓形成抗心律失常,AngII1-8,血管收缩内皮功能紊乱增殖肥厚纤维化血栓形成心律失常,Ang-(1-7)：拮抗AngII对心血管系统的不良作用,.,左心室壁纤维化,DOCA=乙酸脱氧皮质甾酮,JustinL.Grobe，AmJPhysiolHeartCircPhysiol290:H2417H2423,2006,Ang-(1-7)对心脏的保护作用明显改善心肌肥厚和纤维化,Sham,DOCA+ANG-(1-7),DOCA,.,Ang-(1-7)明显提高NOS的活性P0.05,MaraA.Costa,AmJPhysiolHeartCircPhysiol299:H1205-H1211,2010.,Ang-(1-7)通过调节eNOS的磷酸化促进NO的释放,Ang-(1-7)明显提高eNOS的磷酸化P0.05,.,周围血管壁纤维化,JustinL.Grobe，AmJPhysiolHeartCircPhysiol290:H2417H2423,2006,Ang-(1-7)明显改善血管壁纤维化,模拟手术组,DOCA组,DOCA+Ang1-7组,500,400,300,200,100,0,Sham,DOCA,DOCA+ANG-(1-7),DOCA,.,研究发现Ang-(1-9)不仅仅作为生成Ang-(1-7)的前体，它有着独立的心血管作用Ang-(1-9)能竞争性地抑制ACE；增加花生四烯酸和NO的释放；鼠血浆和肾脏中的Ang-(1-9)只在给予ACEI后才会产生，因此推测Ang-(1-9)在ACEI作用途径中起着一定的作用。Ang-(1-9)可拮抗AngII1-8导致的肥厚且作用途径独立于Ang-(1-7).,WodzimierzBuczko,AretheendothelialmechanismsofACE-IsalreadyestablishedM.Flores-Munoz，JPhysiol589.4(2011)pp939951,Ang-(1-9),.,Ang-(1-7)和Ang-(1-9)都能明显地改善AngII1-8引起的心肌肥厚PD123，319=AT2R拮抗剂，能明显削弱Ang-(1-9)的抗心肌肥厚作用,M.Flores-Munoz，JPhysiol589.4(2011)pp939951,Ang-(1-9)可拮抗AngII1-8导致的心肌肥厚,*相比对照组P0.001,#相比AngII组P0.001,PD123，319100nMPD123，319500nMPD123，319M,因此Ang-(1-9)的抗心肌肥厚作用主要通过作用于AT2R，而不是由于增加Ang-(1-7)；Ang-(1-9)有着独立的抗心肌肥厚的作用。,PD123，319,.,一种羧肽酶，催化生成Ang-(1-9)和Ang-(1-7)广泛分布于肾血管内皮、心、大动脉内壁、下丘脑在保护心肌和抗动脉粥样硬化中起着重要的作用ACEI及ARB能上调鼠肾皮质和心肌中ACE2的表达，并且能增加ACE2的活性,F.Fyhrquist，JInternMed2008;264:224236.,ACE2,.,AngII1-8导致的心肌损伤中，ACE2水平下降,抑制ACE2后，纤维化程度加重,*P0.05vsvehicle组,JiuChangZhong,Angiotensin-ConvertingEnzyme2SuppressesPathologicalHypertrophy,MyocardialFibrosis,andCardiacDysfunction,ACE2对心肌的保护作用,WT+AngII,ACE2KO+AngII,.,小结：RAS家族对心血管的影响,.,1.经典的RAS系统,2.RAS系统的新认识,3.全新的RAS系统与心血管保护,心衰治疗ACEI与ARB孰优孰劣,.,减少AngII1-8的生成，抑制AngII1-8的作用从而抑制AngII1-8引起的超氧化、炎症细胞的粘附，纤维化等；作用于缓激肽系统ACEI抑制缓解肽的分解，通过作用于缓激肽B2受体，促进NO的释放，升高PGI2及tPA；ACEI直接作用于B1受体，激活iNOS，持续释放NO,ACEI对经典RAS的作用,.,与相应对照组比P0.01,YamadaK.etal.Hypertension.1998;32:496-502.,对照组ARB组ACEI组ACEI+ARB组,0,50,100,150,200,SD大鼠SHR大鼠TG+大鼠(无肾素),血浆Ang-(1-7)浓度(pmol/mL),ACEI比ARB更显著升高Ang-(1-7),.,MaraPazOcaranza，EnalaprilAttenuatesDownregulationofAngiotensin-ConvertingEnzyme2intheLatePhaseofVentricularDysfunctioninMyocardialInfarctedRat,41:1373-9.,.,PAI-1升高显著增加缺血性心脏病患者心梗发生风险,Circulation1998,98:2241-2247,.,MONICA研究：糖尿病发病率与纤溶系统密切相关,t-PA活性越低，糖尿病发生率越高PAI-1活性越高，糖尿病发生率越高,CardiovascularDiabetology2003,2:19,.,治疗12周后咪达普利和坎地沙坦对血浆PAI-1抗原的影响,Kindpermissionbyprof.Fogariforinternaluse,FISIC,.,整个治疗期间咪达普利或坎地沙坦对血浆PAI-1抗原变化的影响,Kindpermissionbyprof.Fogariforinternaluse,FISIC,.,达爽组PAI-1水平与AngII水平关系,Week2,Week4,Week8,Week12,Week16,r=0.48p0.01,AgII,PAI-1,AgII,AgII,PAI-1,PAI-1,r=0.64p0.001,r=0.61p0.001,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*p0.05;*p0.01vsbaseline,Fogarietal.,HypertensionResearch34,1321-6,2011,FISIC-II,.,坎地沙坦组PAI-1水平与AngII水平关系,Week2,Week4,Week8,Week12,Week16,r=0.09ns,PAI-1,PAI-1,PAI-1,AgII,AgII,AgII,r=0.27p0.05,r=0.37p0.005,p0.05;*p0.01vsbaseline;p0.05;+p0.01vsimidapril,*,*+,*+,*,*,*+,*+,Fogarietal.,HypertensionResearch34,1321-6,2011,FISIC-II,.,Turmbulletal.JHypertens2007;25:951-958.,BPLTTC荟萃分析总结,危险降低危险增高,ACEI,ARB,.,ACEI和ARB对RAS家族新成员的保护作用比较,.,AngI1-10,AngII1-8,AngIII2-8,AngIV3-8,fragment,血管紧张素原,缓解肽,失活片段,ACE,肾素,紧张肽组织蛋白酶G组织纤溶酶原激活物胃促胰酶,胃促胰酶组织蛋白酶A,氨基肽酶A,全新的RAS系统,氨基肽酶M,廖梦阳,程龙献,廖玉华.临床心血管病杂志，2012，28:83-87,（IRAP）胰岛素调控氨基肽酶受体,.,ACE,胃促胰酶组织蛋白酶A,肾素,紧张肽组织蛋白酶G组织纤溶酶原激活物胃促胰酶,F.Fyhrquist，JournalofInternalMedicine.