D-德谷门冬双胰岛素注射液 审评报告

JXSS1800011/12 国家药品监督管理国家药品监督管理局药品审评中心局药品审评中心 2019 年年 10 月月 2 一、基本信息 .4 1.申请人信息 .4 2.原料药及制剂基本情况 .4 3.审评程序及审评与审核人员信息 .7 4.审评经过 .7 5.其他 .7 二、核查与检验等情况 .7 1.研制现场核查情况.7 2.样品检验情况 .8 3.申请人获得申报剂型的 GMP证书情况 .8 三、综合审评意见 .8 1.适应症/功能主治 .8 2.药理毒理评价 .9 3.原料和/或制剂评价 .11 4.支持上市申请的关键性临床数据及评价 .11 （1）临床药理学评价： .11 （2）有效性评价.12 （3）安全性评价数据 .13 （4）风险分析与控制 .14 （5）获益与风险评估 .14 5.评价过程中发现的主要问题及处理 .15 3 四、三合一审评情况 .15 1.生产现场检查情况.15 2.抽样检验情况 .15 3.遗留问题的解决情况 .15 4. 技术审评的总体评价 .15 五、技术审评意见 .17 1.技术结论 .17 2.上市后要求 .17 3.上市后风险控制 .17 4.提请注册司关注的相关问题 .17 4 批准批准日期：日期： 2019 年 05 月 21 日 批准文号：批准文号：S20190027、S20190028 德谷门冬双胰岛素注射液（JXSS1800011/12） 申请上市技术审评报告 一、一、基本基本信息信息 1.申请人申请人信息信息 名称名称 地址地址 企业企业名称名称 Novo Nordisk A/S Novo Alle,DK-2880 Bagsvaerd,Denmark 生产企业生产企业 Novo Nordisk A/S Novo Alle, DK-2880 Bagsvaerd, Denmark 2.原料药及制剂基本情况原料药及制剂基本情况 通用名 德谷门冬双胰岛素注射液 英文名 Insulin Degludec and Insulin Aspart Injection 化学名 德谷胰岛素：赖氨酸 B29（N-羧基十五烷酰-谷 氨酰）去（B30）人胰岛素 门冬胰岛素：AspB28 人胰岛素 5 化学结构 德谷胰岛素： 门冬胰岛素 分子式/分子量 德谷胰岛素： 分子式：C274H411N65O81S6 分子量：6103.97 门冬胰岛素： 分子式：C256H381N65O79S6 分子量：5825.63 结构特征 新化学实体 已有化合物的成盐或酯等 其他： 药理学分类 新作用机制/靶点： 已有作用机制/靶点： 其他： 剂型及规格 3ml:300 单位（笔芯） 3ml:300 单位（畅充） 适应症/功能主治 用于成人 2 型糖尿病的治疗。 用法用量 用量 本品为可溶性胰岛素产品，含有基础德谷胰 岛素和速效餐时门冬胰岛素。 德谷门冬双胰岛素可随主餐每日一次或每日 两次给药。在进行每日一次给药时，如需要，可 改变给药时间，只要本品随最大一餐给药即可。 包括德谷门冬双胰岛素在内，胰岛素类似物 的效价均以单位表示。一（1）单位本品相当于 1 6 国际单位人胰岛素、1 单位甘精胰岛素、1 单位地 特胰岛素或 1 单位双相门冬胰岛素。 本品可单独给药，也可与口服抗糖尿病药物 联合使用，或与餐时胰岛素联合使用。 德谷门冬双胰岛素应根据患者的个体需要给 药。建议主要根据空腹血糖水平调整剂量。 如果患者的体力活动增多、常规饮食改变或 伴随其他疾病，则需调整剂量。 给药时间的灵活性 德谷门冬双胰岛素可灵活变动胰岛素的给药 时间，只要随主餐给药即可。 如果忘记给药，建议在当天下一次主餐时补 充漏掉的剂量，此后恢复平时的给药方案。患者 不得为了弥补遗漏剂量而进行额外给药。 起始治疗 推荐的每日总起始剂量为 10 单位，餐时给 药，随后进行个体化剂量调整。 从其他胰岛素药品的转换使用 改用本品期间及后续数周内建议密切监测血 糖。可能需要调整联合使用的速效或短效胰岛素 药品或其他伴随的抗糖尿病治疗药物的剂量和给 药时间。 从每日一次基础或预混胰岛素治疗进行转换 的患者，可等剂量转换为每日一次德谷门冬双胰 岛素，其总剂量与患者此前每日胰岛素总剂量相 同。 从每日一次以上基础或预混胰岛素治疗进行 转换的患者，可等剂量转换为每日两次德谷门冬 双胰岛素，其总剂量与患者此前每日胰岛素总剂 量相同。 患者从基础/餐时胰岛素治疗转换为德谷门冬 双胰岛素治疗，则剂量的转换需要基于个体需要 进行。通常患者以相同单位数量的基础胰岛素剂 量开始治疗。 受理的注册分类 治疗用生物制品 完成的临床试验内容 期期期 7 其他： 临床试验的合规性 临床试验批件号：2015L01514/1515 伦理审查批件：有无 知情同意书：有无 特殊审批 是 否 优先审评 是 否 3.审评程序及审评与审核人员信息审评程序及审评与审核人员信息 略。 4.审评经过审评经过 2018 年 04 月 25 日，药审中心受理。 2018 年 05 月 07 日，药审中心承办。 2018 年 09 月 19 日，标记优先审评。 2019 年 03 月 21-27 日，审核查验中心组织临床试验数据现场核查。 2019 年 04 月 02-03 日，审核查验中心组织召开评审委员会会议。 2019 年 04 月 09 日，审核查验中心组织召开核查问题沟通会。 5.其他其他 不适用。 二、二、核查核查与检验等与检验等情况情况 1.研制现场核查情况研制现场核查情况 不适用。 8 2.样品样品检验情况检验情况 2018 年 10 月，中检院完成本品进口注册标准再复核工作。复核标准号 是：保密内容。依据拟定进口注册标准，中检院进行了三批样本（批号：保 密内容保密内容保密内容保密内容）单项复核检测，结果符合规定。 3.申请人获得申报剂型的申请人获得申报剂型的 GMP证书情况证书情况 不适用 三三、综合审评意见综合审评意见 1.适应症适应症/功能主治功能主治 德谷门冬双胰岛素注射液是一种可溶性复合制剂，其中 70%的成分为基 础胰岛素德谷胰岛素（IDeg）和 30%速效胰岛素门冬胰岛素（IAsp）。德谷 胰岛素是一种新型的长效胰岛素类似物，皮下注射后形成稳定的可溶性多六 聚体，有生物活性的单体被缓慢释放，稳定、持续地进入血液循环，因此半 衰期更长、变异度更小。门冬胰岛素是一种速效胰岛素类似物，用于控制餐 后血糖。本品中的单独成份德谷胰岛素及门冬胰岛素均已在我国获批上市。 本品在一种注射液中同时提供基础和餐时胰岛素，控制糖尿病患者血糖， 同时可减少注射次数，提高患者依从性。 本品于 2012 年在日本获批上市，用于治疗需要胰岛素治疗的成人糖尿病 患者。2013 年在欧盟获批上市，用于 2 岁以上儿童、青少年及成人糖尿病患 者的治疗。2015 年在美国获批上市，批准适应症为用于改善1 岁糖尿病患者 的血糖控制效果。 本次在中国申请的适应症为用于成人 2 型糖尿病的治疗。 9 2.药理毒理评价药理毒理评价 药理作用药理作用 本品是由德谷胰岛素 70%与门冬胰岛素 30%组成的复方制剂。 德谷胰岛素与人胰岛素受体特异性结合，产生与人胰岛素相同的药效学 作用。门冬胰岛素与可溶性人胰岛素相比，能迅速起效。胰岛素的降血糖作 用机制为：胰岛素与肌肉和脂肪细胞上的受体结合后促进葡萄糖的摄取，同 时抑制肝脏输出葡萄糖。 毒理研究毒理研究 遗传毒性： 德谷胰岛素未开展遗传毒性试验。 门冬胰岛素在 Ames 试验、小鼠淋巴瘤细胞试验、人淋巴细胞染色体畸 变试验、小鼠体内微核试验和离体大鼠肝细胞程序外 DNA 合成试验中结果 为阴性。 生殖毒性： 德谷胰岛素/门冬胰岛素：以人胰岛素（NHP）为对照，在大鼠中研究了 皮下注射德谷胰岛素/门冬胰岛素的致畸性。在大鼠器官形成期给予德谷胰岛 素/门冬胰岛素的作用与 NHP 素发现的作用一致，在 30U/kg/日剂量下（ 约是 人皮下注射剂量 1.08U/kg/日暴露量 AUC 的 8 倍）均可导致仔鼠内脏/骨骼畸 形，这可能是由母鼠低血糖症所致。 德谷胰岛素：在大鼠生育力试验、胚胎-胎仔发育试验、围产期发育试验 以及兔胚胎-胎仔发育试验中研究了德谷胰岛素的生殖毒性，并以 NHP 作为 对照药。当皮下注射德谷胰岛素剂量高达 21U/kg/日（大鼠）和 3.3U/kg/日 （兔）分别是人皮下注射剂量 0.75U/kg/日暴露量 AUC 的 5 倍（大鼠）和 10 倍（兔）时，德谷胰岛素可导致动物胚胎着床前和着床后丢失、胎仔内脏/ 10 骨骼畸形。总体上，德谷胰岛素的作用与 NHP 的作用基本相似，均可能是母 体低血糖症的继发效应。 德谷胰岛素可进入哺乳期大鼠的乳汁，浓度低于血浆浓度。 门冬胰岛素：在大鼠和兔开展的生育力试验、胚胎-胎仔发育试验及围产 期发育试验中研究了门冬胰岛素的生殖毒性。在一项大鼠生育力和胚胎-胎仔 发育联合试验中，于交配前、交配期和整个妊娠期给予门冬胰岛素。在一项 大鼠围产期发育毒性试验中，于整个妊娠期和哺乳期给予门冬胰岛素。在一 项兔胚胎-胎仔发育毒性试验中，于器官形成期给予门冬胰岛素。门冬胰岛素 的作用与 NHP 皮下注射给药的发现作用一致。与 NHP 相似，在 200U/kg/日 （大鼠）和 10U/kg/日（兔）以人体暴露量当量计，分别约是人皮下注射剂 量 1.0U/kg/日的 32 倍（大鼠）和 3 倍（兔）剂量下，门冬胰岛素可导致动物 胚胎着床前和着床后丢失、胎仔内脏/骨骼畸形，在 50U/kg/日（大鼠）和 3U/kg/日（兔）以人体暴露量当量计，分别约是人皮下注射剂量 1.0U/kg/日 的 8 倍（大鼠）和 1 倍（兔）剂量下，对动物胚胎-胎仔发育未见明显影响。 这些作用被认为是母体低血糖症的激发效应。 致癌性 未在动物中开展评价德谷门冬双胰岛素致癌性的标准 2 年致癌性试验。 德谷胰岛素：SD 大鼠皮下注射重复给药 52 周毒性试验中，以 NHP 胰岛 素作为对照药（6.7U/kg/日），德谷胰岛素剂量为 3.3、6.7 和 10U/kg/日（暴 露量 AUC 是人体皮下注射 0.75U/kg/日后暴露量的 5 倍）。给予德谷胰岛素 后，雌性大鼠乳腺增生、良性或恶性肿瘤发生率未见与给药相关的增加，未 发现雌性大鼠乳腺细胞增殖有给药相关的变化。与溶媒或 NHP 相比，在德谷 胰岛素给药的动物中，其他组织的增生性或肿瘤病灶也未见给药相关变化。 SD 大鼠皮下注射给予门冬胰岛素 10、50 和 200U/kg/日（以 U/体表面积 计算，分别约是人皮下注射剂量 1.0U/kg/日的 2、8 和 32 倍）52 周毒性试验 11 中，在 200U/kg/日剂量下，门冬胰岛素可导致雌性大鼠乳腺肿瘤发生率升高 （与未给药对照组相比）。门冬胰岛素给药组中发现的乳腺肿瘤发生率与常 规人胰岛素无明显差异。这些研究结果与人体的相关性尚不明确。 3.原料和原料和/或或制剂评价制剂评价 略。 4.支持上市申请的关键性临床数据支持上市申请的关键性临床数据及评价及评价 截至 2017 年 9 月 30 日，德谷门冬双胰岛素注射液全球临床开发项目包 括 33 项已完成的成人临床试验，包括 6 项临床药理学试验、3 项期临床试 验及 14 项期临床试验。 支持本品在中国进行注册上市的主要临床数据来自于一项在中国健康受 试者中进行的药代动力学研究（试验 1984）以及一项在中国人群中进行的 期注册临床研究（试验 3598）。 （1）临床药理学评价：临床药理学评价： 试验 1984 是一项在 24 例健康中国受试者中进行的单中心、开放、单剂 量（0.5 U/kg）给药试验，目的是评估中国健康受试者接受德谷门冬双胰岛素 注射液给药后的药代动力学特征。 结果显示： 1）单剂量 0.5 U/kg 德谷门冬双胰岛素注射液给药后门冬胰岛素总暴露量 （ AUCIAsp,0-12h,SD ） 估 计 为 541 pmol*h/L502 ， 58295%CI ， 峰 浓 度 （Cmax,IAsp,SD）估计为 217 pmol/L 193；24495%CI，浓度达峰时间 （tmax,IAsp,SD）中位数为 1.0 小时。 12 图图 1 德谷门冬双胰岛素注射液德谷门冬双胰岛素注射液单剂量给药后的药代动力学曲线单剂量给药后的药代动力学曲线 - 平均值曲线平均值曲线（IAsp） 2） 单剂量 0.5 U/kg 德谷门冬双胰岛素注射液给药后德谷胰岛素总暴露 量（AUCIDeg, 0-120h, SD）估计为 88271 pmol*h/L 83615，9318795%CI，峰 浓度（Cmax,IDeg,SD）估计为 3472 pmol/L 3013；400295%CI，浓度达峰时 间（tmax,IDeg,SD）中位数为 10.5 小时。 图图 2 德谷门冬双胰岛素注射液德谷门冬双胰岛素注射液单剂量给药后的药代动力学曲线单剂量给药后的药代动力学曲线 - 平均值曲线平均值曲线（IDeg） 总体上德谷门冬双胰岛素注射液单次给药后在中国健康受试者中药代动 力学特征与日本人和高加索人群相似。 （2）有效性评价有效性评价 试验 3598 是一项 26 周、随机、平行对照、开放的意向治疗试验，对照 药为门冬胰岛素 30 注射液（BIAsp 30），试验组：对照组为 2:1，在预混胰 岛素或基础胰岛素（OD 或 BID） 二甲双胍控制不佳的 2 型糖尿病受试者中， 比较德谷门冬双胰岛素注射液 BID 二甲双胍与门冬胰岛素 30 注射液 BID 二 13 甲双胍治疗的有效性和安全性。试验的主要疗效指标为经过 26 周治疗后， HbA1c（%）相对于基线的变化。 研究共有 95.4%（518 例/545 例）受试者完成试验，试验组与对照组的完 成比例相似。各治疗组的基线特征（包括人口学特征、既往病史及用药情况、 基线 HbA1c 及空腹血糖特征等）总体上相似。在入组前，接受预混胰岛素 OAD 治疗以及接受基础胰岛素 OAD 治疗在两治疗组的分布相似。每个治 疗组均有 50%以上的受试者在筛选时接受二甲双胍治疗。 FAS 集结果显示 26 周治疗后，试验组的平均 HbA1c 值为 6.95 %，对照 组为 7.01 %，试验组自基线至试验结束的平均变化为-1.37%，对照组为- 1.32%。对于 HbA1c（%）自基线至第 26 周的变化，研究证实了德谷门冬双 胰岛素注射液非劣效于门冬胰岛素 30 注射液，估计治疗差异值为-0.08% - 0.20；0.0595% CI，95%置信区间的上限小于非劣效性界值 0.4%。PPS 集分 析结果与 FAS 集一致。 （3）安全性评价数据）安全性评价数据 本品已在欧盟、美国和日本等国家或地区上市，积累了较为充分的安全 性和有效性数据。本品整个临床试验中安全性结果符合已知的安全性特征， 未发现新的安全性信号。 支持注册的主要研究 3598 中，试验组与对照组报告不良事件的受试者比 例相似（分别为 69.7%与 71.3%），不良事件的发生率也相似,分别为 321.74 例事件/100 患者暴露年(PYE, 1 PYE365.25 天)与 348.82 例事件/100 PYE。 最常（5%的受试者）报告的不良事件首选术语包括上呼吸道感染（试验组 21.1%，对照组 25.4%）、病毒性上呼吸道感染（试验组 2.5%，对照组 5.5%） 和糖尿病视网膜病变（试验组 10.0%和对照组 6.6%）。 14 研究者认为“可能”或“很可能”与试验药物有关的不良事件发生率，试验 组与对照组分别为 38.29 例事件/100 PYE 与 29.93 例事件/100 PYE。所有“可 能”或“很可能”与试验药物有关的不良事件的严重度均为轻度或中度。 夜间确证性低血糖事件：试验组和对照组发生率分别为 34.86 例事件/100 PYE 和 61.02 例事件/100 PYE，试验组与对照组相比，估计发生率比值为 0.53 0.33；0.8795% CI，试验组发生率比对照组低 47%。 确证性低血糖事件：试验组和对照组发生率分别为 237 例事件/100 PYE 和 421 例事件/100 PYE，试验组与对照组相比，估计发生率比值为 0.57 0.42； 0.7795% CI，试验组的发生率比对照组低 43%。 （4）风险分析与控制风险分析与控制 本品完成的临床研究显示其在中国受试者与全球受试者的不良事件类型、 发生频率及严重程度均相似，未发现新的安全性信号。 （5）获益与风险评估）获益与风险评估 获益方面：德谷门冬双胰岛素注射液在一种注射液中同时提供基础和餐 时胰岛素，可减少注射次数，提高患者依从性；本品已完成的临床研究显示， 本品可有效降低 2 型糖尿病患者的血糖：26 周治疗后，HbA1c 的平均变化方 面，本品为-1.37%，门冬胰岛素 30 注射液为-1.32%，估计治疗差异值为-0.08% -0.20；0.0595% CI，95%置信区间的上限小于非劣效性界值 0.4%，证实了 本品非劣效于门冬胰岛素 30 注射液；同时较门冬胰岛素 30 注射液相比，本 品夜间确证性低血糖的发生率较低。 风险方面：本品完成临床试验显示其在中国患者中的耐受性良好，在中 国受试者观察到安全性特征与国外研究结果相似，未发现新的安全性信号。 经综合评估获益风险，建议本品用于成人 2 型糖尿病的治疗。 15 5.评价过程中发现的评价过程中发现的主要主要问题及处理问题及处理 不适用。 四四、三合一三合一审评情况审评情况 1.生产现场检查情况生产现场检查情况 不适用。 2.抽样检验情况抽样检验情况 不适用。 3.遗留问题的解决情况遗留问题的解决情况 2019 年 3 月 21-27 日国家食品药品监督管理总局食品药品审核查验中心 组织专家对本品进行了“药物临床试验数据核查”，被核查单位包括期临床 研究机构重庆三峡中心医院、重庆医科大学附属第一医院。2019 年 4 月 2-3 日召开评审委员会会议，4 月 9 日就现场核查和会审情况同申报单位进行沟 通，申报单位对专家会审核结论无异议。 总局审核查验中心完成的临床试验数据现场核查未发现真实性问题。 审评认为：发现的漏记合并用药和 AE 漏记/漏报等问题经评估不影响本 品整体有效性和安全性的评价结论。 4. 技术审评的总体评价技术审评的总体评价 本品在中国进行注册上市的主要临床数据来自于一项在中国健康受试者 中进行的药代动力学研究（试验 1984）以及一项在中国人群中进行的期注 册临床研究（试验 3598）。 16 试验 1984 是一项在 24 例健康中国受试者中进行的单中心、开放、单剂 量（0.5 U/kg）给药试验，试验结果显示德谷门冬双胰岛素注射液单次给药后 在中国健康受试者中药代动力学特征与日本人和高加索人群相似。 试验 3598 是一项 26 周、随机、平行对照、开放的意向治疗试验，对照 药为门冬胰岛素 30 注射液，试验组：对照组为 2:1，在预混胰岛素或基础胰 岛素（OD 或 BID） 二甲双胍控制不佳的 2 型糖尿病受试者中，比较德谷门 冬双胰岛素注射液 BID 二甲双胍与门冬胰岛素 30 注射液 BID 二甲双胍治疗 的有效性和安全性。非劣效性界值为 0.4%。试验的主要疗效指标为经过 26 周治疗后，HbA1c（%）相对于基线的变化。 本研究共有 95.4%（518 例/545 例）受试者完成试验，试验组与对照组的 完成比例相似。各治疗组的基线特征（包括人口学特征、既往病史及用药情 况、基线 HbA1c 及空腹血糖特征等）总体上相似，在入组前，接受预混胰岛 素 OAD 治疗以及接受基础胰岛素 O