胆汁淤积型肝炎的临床诊治

胆汁淤积型肝病的临床诊治,肝内胆汁淤积预示肝功损伤程度和预后受到医生和患者的高度关注,病因任何原因导致的肝脏组织损伤都可引起肝内胆汁淤积（病毒、药物和自身免疫）,0,43,慢性肝病伴肝内胆汁淤积(IHC)发生率,BortoliniMetal.DrugInvest1992;4:83-89;,IHC发生率,20,40,60,80,54,肝硬化,67,17,32,53,35,55,原发性胆汁性肝硬化,原发性硬化性胆管炎,药物相关性肝炎,自身免疫性肝炎,酒精性肝炎,慢活肝,慢迁肝,N2520,肝内胆汁淤积（病毒、酒精、药物、免疫）,有毒物质在肝脏潴留,肝细胞膜和细胞超微结构改变,细胞代谢受损,细胞变性、坏死,肝功能受损,肝纤维化,肝硬化,肝细胞再生,肝内胆汁淤积对慢性肝病预后的影响,Tracyetal1991;Calmusetal1992;Schaffneretal.1992,高胆红素血症对线粒体的损害,ATP,MohammadG.JBiologicalChemistry.1969.244(23):6403-6414.,高胆红素血症损伤细胞超微结构,TraunerM,etal.Molecularpathogenesisofcholesasis.MechanismsofDisease.1998;339:1217-1227.,高胆汁酸加重肝细胞损伤,肝细胞受损,肠源性内毒素,内毒素血症,Na+-K+-ATP酶活性,白三烯、TNF、IL、NO,高胆盐,线粒体氧化磷酸化,细胞膜通透性,氧自由基,ATP,钙泵失活,Ca+超载,Ca+内流,王长友.梗阻性黄疸肝细胞损伤机制.中国综合临床.2004;20(8):762-764.郑吉春.胆汁酸代谢对肝细胞功能的影响.肝脏.2007.12(4):308-310.,细胞骨架功能破坏导致胆汁分泌障碍,微管破坏,微丝破坏,连接系统受损,Na+-K+ATP酶活性降低和胆汁转运障碍,磷脂甲基化异常影响膜流动性和胆汁转运,AriasIM.Iontransportintoandoutoftheliver;1983,肝内胆汁淤积和高胆红素血症的恶性循环,+,+,肝细胞膜结构改变膜流动性Na+-K+-ATP酶活性肝细胞骨架功能和完整性受损微粒体功能下降,病因诊断肝脏功能的评价和预后判断并发症诊断,诊断,肝内胆汁淤积的推荐治疗原则,最全面修复肝细胞，肝病转归良性化最快速降低高胆红素血症，减少肝细胞进一步损伤最大限度促进肝细胞再生，提高患者希望,治疗,病因治疗抗病毒治疗、停用肝损伤药物保肝综合治疗抑制肝细胞炎症清除氧自由基修复细胞膜改善微循环利胆治疗促进胆汁分泌并发症治疗有效控制细菌感染,乙型肝炎肝内胆汁淤积的抗病毒治疗早、快、强,常见保肝药物及其作用机制,*IkegamiT，HepatolRes.2008Jan9;38(2):123-31.*郑培良中国临床医生2001年第29卷第4期,最常用的药物甘草酸制剂直接保护肝细胞膜：抑制磷脂酶A2的活性抗炎作用：选择性抑制与花生四烯酸发生级联反应的代谢酶(磷脂酶A2和脂加氧酶)，抑制前列腺素、白三烯等炎性介质无法产生类固醇样作用：对肝脏内的类固醇激素代谢酶（5-还原酶）有强亲和力，抑制可的松和醛固酮在肝内的灭活.,半胱氨酸,膜磷脂甲基化Na/KATP酶活性胆红素的摄取和排泄,思美泰作用机制,外源性补充腺苷蛋氨酸,肝脏腺苷蛋氨酸合成和利用,改善胆汁郁积,思美泰,退黄保肝双效合一,谷胱苷肽,牛磺酸,硫酸盐,恢复转硫化作用,胆汁流动和排泄,解毒能力，改善肝功能,恢复转甲基化作用,慢性肝病患者腺苷蛋氨酸合成酶下降50,Cabreroetal.1988;MartinDuceetal.1988Hepatology,肝硬化n=26,酒精性肝硬化n=12,肝炎后肝硬化n=14,腺苷蛋氨酸合成酶Pmoles/min./mg,思美泰有效保护细胞骨架功能,次毒覃环肽荧光素标记的F-肌丝蛋白(白色标出部分），共焦显微镜图片。,CyA组100nmol/L,CyA组500nmol/L,对照组,1mmol/LSAMe预处理15minutes后,CyA组500nmol/L,CyA组(100nmol/L）,S-Adenosyl-L-MethioninePreventsDisruptionofCanalicularFunctionandPericanalicularCytoskeletonIntegrityCausedbyCyclosporinAinIsolatedRatHepatocyteCouplets，IRENED.ROMAN,1GERALDD.JOHNSON,2ANDROGERCOLEMAN1，HEPATOLOGYVol.24,No.1,1996,无SAMe预处理,S-腺苷蛋氨酸的转甲基作用,腺苷蛋氨酸,CH3,激素,神经递质,细胞膜磷脂,核酸,蛋白,改善细胞膜的流动性，促进胆汁分泌,磷脂酰胆碱的合成膜磷脂的甲基化维持Na+K+ATP酶活性,思美泰生成内源性GSH促进肝细胞再生,*P0.05：vs.剖腹；oP0.05:vs.PH+B;#P0.05:PH+BSO+GSH或PH+BSO+SAMevs.PH+BSO；,*,有丝分裂指数(每1000个肝细胞发生有丝分裂的细胞数),SAMe在早期即显著增加肝细胞有丝分裂活性，而外源性GSH反而抑制肝细胞再生,PH,：部分肝切；B,缓冲液;SAM,腺苷蛋氨酸;GSH,谷胱甘肽;BSO：丁胱亚磺酰亚胺,HolecekMetal:Buthioninesulfoximine,S-Adenosylmethionineandglutathione,Arzneim.-Forsch./DrugRes.50(11),Nr.12(2000),思美泰能逆转Na+/K+-ATP酶活性降低,Stramentinolietal.Gastroenterology1981,将大鼠分为三组，对照组：正常饮食；雌激素组：雌激素5mg/kg,口服3天；雌激素+思美泰组：雌激素5mg/kg，同时思美泰25mg/kg，肌注，t.i.d.,思美泰能逆转胆汁流速下降,Stramentinolietal.Gastroenterology1981,将大鼠分为三组，对照组：正常饮食；雌激素组：雌激素5mg/kg,口服3天；雌激素+思美泰组：雌激素5mg/kg，同时思美泰25mg/kg，肌注，t.i.d.,思美泰治疗肝内胆汁淤积，改善肝功能,FrezzaM.SurrentiC,ManzilloG.etal.Gastroenterology.1990;99(1):211-5.,220例肝内胆汁淤积患者，分别给予口服SAMe1600mg/天或安慰剂，为期2周。,思美泰在治疗第1周即显著改善患者肝功能,思美泰降低胆红素2周即显著优于传统药物,秦波,等.腺苷蛋氨酸治疗肝内胆汁淤积性病毒性肝炎疗效察.中华肝脏病杂志,2000,*VS同期门冬氨酸钾镁P0.05,早期应用思美泰修复肝细胞的损伤是临床治疗的重要环节！,+,+,Na+-K+-ATP酶活性膜流动性肝细胞膜结构改变肝细胞骨架功能和完整性受损微粒体功能下降,思美泰多重作用机制，全面保护肝细胞,磷脂酰胆碱,硫普罗宁,甘草甜素制剂,机制不详？,腺苷蛋氨酸,还原型谷胱甘肽,茵栀黄、苦黄,增加膜的流动性,还原型谷胱甘肽硫基团作为电亲和靶清除氧自由基，与有毒的物质相结合而使毒性物质灭活，通过谷胱甘肽-硫-转化酶，将有毒物质从胆汁中转移出。硫普罗宁（凯西来）（N-(2-巯基丙酰基)-甘氨酸）携带的游离巯基具有还原性，能与自由基（如羟自由基OH-、超氧自由基O2-、过氧化氢H2O2等）可逆性结合成为二硫化合物；同时又能激活超氧化物歧化酶的活性，加速自由基的消除,复方多烯磷脂酰胆碱其有效成分结构与细胞膜磷脂基本相同，并含有大量不饱