钙磷PTH的联动管理.ppt

钙、磷、PTH三者联动管理,透析患者继发性甲旁亢治疗新理念,西安交大一附院肾内科吕晶,继发性甲状旁腺功能亢进症,继发性甲旁亢的发病机制,PTH升高,高钙血症,继发性甲状旁腺功能亢进,血钙,不能生成活性VD3,开始,不能排泄P,血磷,P直接刺激甲状旁腺细胞分泌PTH,开始,Ca吸收下降,作用于甲状旁腺细胞上的CaSR,PTH持续分泌，腺体增生（代偿性-自主分泌）,继发性甲旁亢的危害,SHPT的危害不容忽视-因疾病引起的危害,SHPT的危害不容忽视-因治疗引起的危害,无动力性骨病高钙血症高磷血症软组织钙化血管钙化,SHPT如果控制不好,甲状旁腺腺瘤高转换型骨病,心血管钙化死亡率增加,小结,SHPT是CKD患者最常见的并发症之一SHPT具有一系列的临床危害，严重影响患者的生存和预后SHPT的治疗需要临床医师高度关注,ShoheiNakanishi:MedicineandDrugJournal37(1),518-523,2001,正常的甲状旁腺,弥漫性增生,小结节,结节性增生,单个结节,钙离子浓度降低活性维生素D生成减少,直接作用于血磷单克隆增殖,维生素D受体和钙受体,单克隆增殖,基因突变,自发增殖,药物治疗,手术治疗,SHPT阶段性治疗策略,SHPT目前药物治疗存在问题,现有药物治疗方案缺陷：存在导致血Ca、P浓度升高的问题,KeitaroYokoyama:JapaneseJournalofClinicalDialysis22(1),7-14,2006/ShoheiNakanishi:CLINICALCALCIUM17(1),88-92,2007,维生素D制剂的临床作用与问题,SHPT手术治疗存在问题,手术治疗（PEIT，PTx）的局限性（患者无手术条件)手术并发症:低钙血症、喉返神经损伤围手术期死亡、SHPT术后复发,中国SHPT的治疗现状,中国透析患者中SHPT的发病率高（约45%），控制率低现有常用治疗SHPT药物（VD制剂等）有导致血钙血磷浓度升高等临床问题手术治疗（甲状旁腺切除术等）受患者条件局限和手术并发症等问题影响由于现有治疗手段的局限性，因此迫切需要有效的治疗手段和治疗药物,NephrolDialTransplant2011;26:1948-55,7970例血透患者，中位随访21个月调整患者资料、疾病史、透析参数、炎症、药物和实验室参数等评估患者iPTH、钙和磷的血清水平,引用证据,基线分析及时间依赖性分析均表明，钙2.75mmol/L可显著增加患者的死亡风险；时间依赖性分析表明低钙血症可轻微增加患者的死亡风险，而基线分析未观察到低钙血症增加死亡风险。,研究概况,研究结论,避免高钙血症,NephrolDialTransplant2011;26:1948-55,钙2.75mmol/L可显著增加患者的死亡风险,高钙血症对CKD患者的影响,N=7970,更多证据支持高钙血症增加死亡风险。高钙增加非致死性心血管事件。强调对低血钙进行个体化治疗而不推荐纠正所有患者的低钙血症，治疗所致轻度和无症状的低血钙症（如使用西那卡塞）是可以接受的。儿童和青少年期建议血清钙维持在相应年龄正常范围。,更新理由,NephrolDialTransplant2011;26:1948-55KidneyInt2012;81:1116-22ClinJAmSocNephrol2009;4:354-60JClinEndocrinolMetab2013;98:1930-8,2016年版KDIQI指南4.1.3对于CKD3a-5D期患者，建议避免高钙血症(2C)；对于儿童3a-5D患者，建议维持血钙在相应年龄正常范围内。(2C),2009年版4.1.2对于CKD3-5D期患者，建议将血清钙水平维持在正常范围。(2D),4.1CKD-MBD的治疗：以降低过高血磷，维持血钙水平为目标,2016年版4.1.6对于CKD3a-5D期接受降磷治疗的患者，推荐限制含钙的磷结合剂的使用剂量(2B)。对CKD3a-5D期儿童患者，可根据血钙水平选择磷结合剂。（未分级）,2009年版4.1.5对于出现高磷血症的CKD3-5D期患者，如果高钙血症持续存在或反复发作，则推荐限制对含钙的磷结合剂和/或骨化三醇或维生素D类似物的使用(1B)。在出现高磷血症的CKD3-5D期患者中，应在以下情况中限制含钙磷的结合剂的使用，包括:出现动脉钙化(2C)和/或无动力性骨病(2C)和/或血清PTH水平持续过低(2C)。,4.1CKD-MBD的治疗：以降低过高血磷，维持血钙水平为目标,新的证据表明，不管是否存在高钙血症，动脉钙化，无动力骨病，低PTH，成人过度的暴露于外源性的钙质下是有害的；两个RCT研究结果显示非含钙的磷结合剂有较好的生存获益，但是工作组认为研究可能存在某些偏倚；由于没有证据证明安全的含钙磷结合剂的剂量，考虑到各医疗体实际情况（支付能力），工作组没有推荐含钙磷结合的准确剂量，而是让临床医生根据情况确定安全的最大剂量；,更新理由,Lancet2013;382:1268-77JAmSocNephrol.2012;23:1407-15ClinJAmSocNephrol2012;7:487-93,4.1CKD-MBD的治疗：以降低过高血磷，维持血钙水平为目标,使用罗盖全患者比例89.1%,腹透患者磷结合剂及骨化三醇使用情况,西安交大一附院资料,不同透析龄患者钙磷及甲旁亢控制率,血磷总达标率81.3%,高钙血症发生率,继发性甲旁亢发生率（PTH300pg/ml）,西安交大一附院资料,钙磷水平及钙清除情况,与A组比较，*p0.05,*p0.01,西安交大一附院资料,总钙清除随透析龄增加而增加,腹透8年，81岁，P1.32mmol/L,Ca2.12mmol/L,PTH158pg/ml，钙磷乘积34.7mg2/dl2心动超声EF65%，电解质正常，总Kt/V1.77，长期服用碳酸钙，罗盖全,达标的代价？长程透析患者体内长期处于钙超负荷状态,思考？,2016年版4.2.1对于CKD3a-5期且未接受透析的患者，适当的PTH水平目前不明。然而，对于全段PTH(iPTH)水平进行性升高或持续高于正常值上限的患者，建议评估可修正的因素，包括高磷血症、低钙血症、高磷摄入和维生素D缺乏(2C)。,2009年版4.2.1对于CKD3-5期且未接受透析的患者，适当的PTH水平目前不明。然而，对于全段PTH(iPTH)水平超出检测的正常值上限的患者，建议首先评价是否存在高磷血症、低钙血症和维生素D缺乏(2C)。可合理使用以下方法对上述异常进行处理：减少饮食中磷的摄入、服用磷结合剂、补钙和/或天然维生素D(证据未分级)。,4.2CKD-MBD中PTH水平异常的治疗,正常值上限持续升高/持续高于正常值上限的PTH水平，是因为：工作组认为PTH的轻度上升是适应性反应，目的在于强调观察动态变化，治疗不能仅仅基于单次检测值的升高。新的RCT证据显示应考虑可修正因素：补充天然维生素D3可增加25(OH)D水平，降低PTH水平；3项在非透析CKD患者RCT显示,与安慰剂组相比较,磷结合剂减缓PTH上升(CKD3)；高饮食磷摄入可能导致SHPT。,更新理由,KidneyBloodPressRes2008;31:322-9JAmSocNephrol2013;24:842-52,4.2.1对于iPTH水平进行性升高或维持在正常值上限的患者，建议评估可修正的因素（2C）。,2016年版4.2.2对于CKD3a-5期且未接受透析的患者，不建议常规使用骨化三醇和维生素D类似物(2C)。对于CKD4-5期且严重和不断加重的甲状旁腺增生患者，使用骨化三醇和维生素D类似物是合理的（证据未分级）。对于儿童患者，应根据适龄的血清钙水平考虑使用骨化三醇和维生素D类似物（证据未分级）。,2009年版4.2.2对于CKD3-5期且未接受透析的患者，如果PTH进行性升高并且在纠正了可调节因素后仍持续高于正常值上限，则建议使用骨化三醇或维生素D类似物进行治疗。(2C),4.2CKD-MBD中PTH水平异常的治疗,2009年指南：骨化三醇和其他维生素D类似物降低PTH水平，但是缺乏硬终点评估。中度的PTH升高可能是适应性反应。新的RCT显示：帕立骨化醇增加高血钙风险、对心血管事件终点无益：OPERAstudy:CKD3-5,LVH,PTH55pg/mL。LVMI不变，高钙血症增加。PRIMOstudy:CKD3-4，轻到中度LVH，PTH(50-300pg/mL)。左室质量指数不变，但血钙升高,更新理由,JAmSocNephrol2014;25:175-86JAMA2011;307:674-84Nephrology(Carlton)201510.1111/nep.12505,4.2.2骨化三醇和维生素D类似物的应用,高磷伴高iPTH治疗的流程,31,同时使用低钙透析液，预防高钙血症，血管钙化,中华医学会肾脏病学分会.慢性肾脏病矿物质和骨异常诊治指导.2013,iPTH,达标,定期复查,停用钙剂、活性维生素D及其类似物,磷达标,按降磷流程,iPTH达标,定期复查,钙剂和(或)活性维生素D及其类似物,拟钙剂,钙剂和(或)活性维生素D及其类似物和(或)拟钙剂,定期复查,iPTH达标,甲状旁腺切除,是,低,高,是,是,磷高,iPTH高，磷达标,或者,或者,是,否,盐酸西那卡塞作用机制,CollotonM.etal.;KidneyInt67,467-476,2005MizobuchiM.etal.;JAmSocNephrol15,2579-2587,2004RodriguezME.etal.;AmJPhysiolRenalPhysiol292,F1390-F1395,2007,西那卡塞通过结合至甲状旁腺细胞表面钙受体的跨膜域并转移拟钙信号至细胞中，从而抑制PTH分泌,日本临床透析Vol.32no.6201661.689,西那卡塞使得日本的甲状旁腺切除术数量递减,PTx手术显著降低的原因：一方面西那卡塞可显著抑制PTH的分泌另一方面早期使用西那卡塞可抑制及延缓甲状旁腺增生，发展至结节性增生需手术治疗的患者人数减少,TotalannualnumberofinitialPTxfor2HPTfrom2004-2014,*JSDTguideline*Cinacalcet,*,盖平可以有效降低iPTH、血钙、血磷及钙磷乘积,iPTH推移,盐酸西那卡塞片III期临床试验(n=238),血清Ca推移,血清P推移,血清CaxP推移,在中国的慢性肾功能不全血液透析患者中盐酸西那卡塞片的有效性和安全性得到了确认！,开发史,盐酸西那卡塞片-盖平全球60多个国家和地区已经上市,盐酸西那卡塞在全美医疗处方药物保险计划:,ESRD中费用排名第2,协和发酵麒麟（中国）制药有限公司上市新药-盐酸西那卡塞片(盖平)唯一显著降PTH/降Ca/降P/降CaP的拟钙剂,PTH,Ca,P,CaxP,唯一产品，最佳选择,NEnglJMed2012;367:2482-94,EVOLVE研究西那卡塞可有效降低生化指标,NEnglJMed2012;367:2482-94,西那卡塞可降低复合终点事件(滞后-删失分析),复合终点事件包括：死亡、心梗、不稳定型心绞痛、心衰、外周血管事件,NEnglJMed2012;367:2482-94,西那卡塞可显著降低患者死亡风险(滞后-删失分析),NEnglJMed2012;367:2482-94,西那卡塞可显著降低心力衰竭发生风险(滞后-删失分析),SpragueSMetal.CJASN2015;10:1021-1030;MoeSMetal.Circulation.2015;132:27-39,西那卡塞可显著降低患者FGF23水平,Circulation.2015;132:27-39,FGF23下降30%的数据分析表明，心血管相关死亡风险降低34%，突发死亡和心衰风险降低43%、31%；EVOLVE主要复合终点事件下降18%。,FGF23下降的患者心血管事件风险降低,事件/受试者数目,终点,HR(95%CI),p值,0.1,1.0,10,危险比,主要复合终点,611/1290,0.82(0.69,0.98),0.030,全因死亡,461/1290,0.86(0.70,1.05),0.136,心血管死亡,238/1290,0.66(0.50,0.87),0.004,猝死,103/1290,0.57(0.37,0.86),0.008,心衰,133/1290,0.69(0.48,0.99),0.044,心血管三级复合终点,398/1290,0.67(0.54,0.83),1000pg/ml的风险比EVOLVE研究显示西那卡塞可降低患者心血管事件终点和死亡率，绝大多数工作组成员确认了西那卡塞对CKD5D期患者的潜在获益；西那卡塞能够降低FGF23，而这会带来较好的临床预后；西那卡塞和活性维生素D制剂或其类似物联用不仅可以有效降低PTH，并且能够有效改善骨代谢，延缓心脏瓣膜钙化；因此，建议拟钙剂(西那卡塞)、骨化三醇、维生素D类似物均可作为治疗继发性甲旁亢的一线药物。,更新理由,NEnglJMed2012;367:2482-94Circulation2015;132:27-39NephrolDialTransplant2011;26:1327-39,4.2CKD-MBD中PTH水平异常的治疗,强调CKD-MBD实验室生化指标的复杂性和相互影响血磷、血钙、PTH检测受以下因素影响：饮食、药物、昼夜节律、检测方法、透析间隔等根据血磷、血钙、PTH不同水平分组，死亡和心血管事件风险不同生化指标相互作用，改善单一指标的临床干预往往对其他指标有影响（EVOLVE试验）,更新理由,ClinJAmSocNephrol2013;8:213240NEnglJMed2012;367:2482-94,2016年版4.1.1.对于CKD3a-5D期患者，CKD-MBD治疗应根据血磷、血钙、PTH系列测定结果综合考虑（未分级）,2009年版无相关内容,4.1CKD-MBD的治疗：以降低过高血磷，维持血钙水平为目标,2016更新指南强调血钙、血磷、PTH相互影响，临床决策时需综合考虑血钙：避免高钙血症；血磷：不推荐预防性降磷，针对高磷血症采取综合降磷治疗，包括饮食磷控制、磷结合剂、透析等，限制含钙的磷结合剂使用剂量；PTH：动态观察PTH变化，评估可修正因素Ca=P=PTH,总结,2016指南更新建议甲旁亢治疗非透析患者不推荐常规使用维生素D类似物对于透析患者降PTH治疗，推荐拟钙剂(西那卡塞)、骨化三醇/维生素D类似物，或联合拟钙剂(西那卡塞)+骨化三醇/维生素D类似物治疗,总结,中国慢性肾脏病矿物质与骨异常诊治指导建议和JSDT建议当血钙大于正常值时，建议拟钙剂+VD或单用拟钙剂治疗SHPT,单用拟钙剂或联合维生素D及其类似物,53,中国晚期CKD患者中SHPT患病率高，控制率低，晚期并发症多，治疗效果差，临床危害性较大。SHPT现有的治疗手段均有一定的局限性。新上市的唯一拟钙剂产品-盐酸西那卡塞，具有全新机制，可有效降低PTH/Ca/P/Ca*P，有助于iPTH达标。加用西那卡塞可以减少VD剂量，有利于减少钙化风险。盐酸西那卡塞（盖平）可以作为治疗SHPT的全新选择。,总结,唯一产品，最佳选择,Regpara的基本信息,商品名：盖平通用名：盐酸西那卡塞规格：25mg/片，10片/盒适应症：本品用于治疗维持性透析患者的继发性甲状旁腺功能亢进症价格：398元/盒,Regpara的适当使用,初始剂量：25mg/d维持剂量：25-75mg/d剂量调整间隔：每3周或更长时间剂量调整剂量：每次25mg剂量上限：100mg/d,用法用量,Regpara的适当使用,可能会出现低钙血症，这是本药的严重药物不良反应之一。服药期间需注意血钙浓度：,治疗开始时,血Ca值低下时,增量/重新给药时,9.0mg/dl（2.2mmol/L),8.4mg/dL(2.1mmol/L),7.5mg/dL（1.9mmol/L）,8.4mg/dL(2.1mmol/L),开始给药,不要增加给药剂量（必要时可以减量）,立即停药,考虑加用钙剂或VD制剂应给予心电图检查,当停用本药以后：停药后，血PTH和血清Ca水平将上升；因此在停药后，需特别注意这些数值的变化。,给药前，注意以下几点：,Ca值,给药