急性冠脉综合征的抗血小板治疗新进展

ACS抗血小板药物治疗新进展,安徽省立医院 余 华,急性冠脉综合征,急性冠脉综合征（ACS）：系不稳定性斑块的破裂引起血管内血栓形成致严重心肌缺血而产生的一组严重进展性的疾病谱 包括：(1) 不稳定性心绞痛(UA)(2) 非ST段抬高型心肌梗死 (NSTEMI) ST段抬高型心肌梗死 (STEMI)(3) 心脏性猝死,Activation,Thrombin,ADP,5 HT,TXA2,Handin RI. Harrisons Principles of Internal Medicine. Vol 1. 14th ed. NY, NY: McGraw-Hill; 1998:339-345.Schafer AI. Am J Med. 1996;101:199-209.,2,血小板的活化、粘附和聚集动脉血栓形成过程中的关键步骤,血小板激活通道,血小板激活,纤维蛋白原,纤维蛋白结合位点,ADP,凝血酶,血小板,抗血小板药物作用机理,阿司匹林,噻氯匹定氯吡格雷,替罗非班,替罗非班（GPb/a受体拮抗剂）阻断血小板聚集最终通道,抗血小板治疗,抗血小板治疗贯穿于冠心病治疗始终，血小板活化是ACS发病机制的关键环节，不仅在斑块破裂的急性期，而且在防治动脉粥样硬化血栓形成的长期过程中均需要抗血小板治疗目前抗血小板治疗药物主要包括三类：水杨酸类、噻吩吡啶类和血小板GP IIb/IIIa受体拮抗剂ACS急性期和长期口服抗血小板治疗仍以阿司匹林联合氯吡格雷为主，高危或PCI患者可能需联合血小板GP IIb/IIIa受体拮抗剂,阿司匹林（水杨酸类）,对于所有ACS患者，如能耐受应尽早给予阿司匹林，负荷剂量150300mg，随后均长期治疗，维持剂量为75100mg不能耐受或禁忌使用阿司匹林的患者，可考虑长期使用氯吡格雷75mg/d替代。如果因胃肠道出血而应用氯吡格雷替代阿司匹林时，应同时给质子泵抑制剂,氯吡格雷（噻吩吡啶类）,NSTEACS患者不准备进行早期（5天内）诊断性冠脉造影或冠状动脉旁路移植术者，应立即给予氯吡格雷负荷剂量300mg，以后每天75mg。除非有出血的高风险，应持续应用12个月 STEMI患者无论是否采用纤溶治疗，应给予氯吡格雷75mg/天，至少持续两周，且可以考虑长期治疗，如1年。如年龄小于75岁，应给予负荷剂量300mg（75岁以上和出血高危的患者不用负荷剂量）正在服用氯吡格雷的患者，拟行择期冠状动脉旁路移植手术的患者，建议手术前停用氯吡格雷至少5天，最好7天，除非血运重建紧急程度大于出血危险,普拉格雷（噻吩吡啶类）,第3代噻吩吡啶类抗血小板药物，可直接阻断P2Y12 受体，起效快，抗血小板作用较氯吡格雷强，且治疗反应的个体差异性小普拉格雷治疗ACS病人比氯吡格雷更有效，但有可能增加出血风险。普拉格雷对血小板的抑制作用也是不可逆的 证据级别：Ib,替卡格雷（环戊三唑吡啶类药物）,替卡格雷不是噻吩吡啶类药物，而是一种环戊三唑吡啶类药物，能够可逆性地作用于ADP受体亚型P2Y12，对ADP引起的血小板聚集有明显抑制作用，且口服起效快试验研究显示替卡格雷比氯吡格雷抑制血小板的作用更快、更强和更均一，不增加出血可逆性地作用于ADP受体亚型P2Y12，对血小板的抑制作用是可逆的，停药后13 d 就可恢复，而氯吡格雷需要57 d,坎格雷洛,是一种非噻吩并吡啶类作用迅速、可逆的腺苷二磷酸酯受体拮抗剂静脉制剂坎格雷洛并没有减少PCI术后48 h内的死亡、心肌梗死及紧急血运重建率。不过坎格雷洛组显著降低次要终点全因性死亡、支架内血栓的发生率,血小板GP IIb/IIIa受体拮抗剂,中高危NSTEACS患者，尤其是肌钙蛋白升高、ST段压低或糖尿病患者，可在使用口服抗血小板药物的基础上，加用替罗非班作为初始治疗不建议STEMI患者溶栓时联合应用GP IIb/IIIa受体拮抗剂，尤其是年龄大于75岁的患者GP IIb/IIIa受体拮抗剂应在抗凝治疗基础上应用，可以选择普通肝素或低分子肝素出血危险较高的患者慎用或禁忌，应用GP IIb/IIIa受体拮抗剂期间，应监测血红蛋白和血小板计数,抑制血小板聚集的最后通路抑制纤维蛋白原结合于 GPIIb/IIIa受体,GPIIb/IIIa受体拮抗剂,替罗非班在同类药物中的优势,特异性强：以推荐剂量静脉注射，30分钟后抑制率可高达90%。有剂量依赖性：疗效与用药剂量呈正相关。可逆性较强：停止静滴3h后，出血时间可恢复正常，可以防止后期出血性倾向。非肽类：对细胞内蛋白质参与的生物化学过程不造成直接的干扰。,作用机制新颖,可逆的非肽类血小板GPIIb/IIIa受体拮抗剂,Circulation , 1993 , 88 :1512-1517. Drugs , 1998 , 56 :1067-1080.,安全性高,血小板减少发生率低,N Engl J Med. 1998 May 21;338(21):1498-505；N Engl J Med，1998，338：14881497；J Heart Vessels，2006，21：102 107,* TIMI：心肌梗死溶栓,安全性高,与肝素合用不增加出血几率,N Engl J Med，1998，338：14881497；Heart Vessels，2006，21：102 107,与肝素联用由静脉输注，起始30min滴注速率为0.4g/kg/min，起始输注量完成后继续以0.1g/kg/min的速率维持滴注，48 96h，可达108小时（4.5天）,替罗非班 用法用量,非ST段抬高的急性冠状动脉综合征（NSTE-ACS）,NSTE-ACS患者进行PCI或冠脉内斑块切除术,与肝素联用由静脉输注，起始推注剂量为10g/kg，在3min内推注完毕，而后以0.15 g/kg/min的速率维持滴注,36h.,替罗非班 不良反应,根据文献资料，盐酸替罗非班与肝素和阿司匹林联合治疗时，与药物有关的最常见不良事件是出血（通常是渗出或轻度出血）实验室化验结果：发现有血红蛋白、血球压积和血小板计数下降。也可见尿和大便隐血增加,用药注意事项,禁用于对本品任何成份过敏的患者。禁用于有活动性内出血、颅内出血史、颅内肿瘤、动静脉畸形及动脉瘤的患者。禁用于以前使用盐酸替罗非班出现血小板减少的患者。,其他抗血小板治疗,目前没有证据支持双密达莫替代阿司匹林或ADP受体拮抗剂用于ACS患者的抗栓治疗或与二者联合治疗一些小规模研究证实，择期介入术后的患者应用选择性磷酸二脂酶III抑制剂西洛他唑与ADP受体拮抗剂的疗效和安全性相似，可以在氯吡格雷禁忌时考虑替代治疗，但用于ACS患者治疗的证据不充分如患者合并外周动脉闭塞性疾病，伴有间歇性跛行可应用西洛他唑,关于抗血小板药物“反应的多样性”问题,无论服用阿司匹林还是氯吡格雷的患者，均不需要常规检测血小板聚集抑制的情况服用阿司匹林和/或氯吡格雷时不建议联合NSAIDs，包括选择性COX-2抑制剂和非选择性NSAIDs氯吡格雷可与所有他汀类药物合用,特殊人群的抗血小板治疗 老年人,对老年人抗血小板治疗的决策不但要考虑生理年龄，还应个体化，相同年龄的老年人功能可能相差很多抗血小板治疗研究中，关于65岁以上老年人的亚组分析显示，老年人同样从阿司匹林和氯吡格雷中获益，并且其绝对和相对获益比65岁以下人群更显著 对于阿司匹林和氯吡格雷的长期治疗剂量无需改变，双重抗血小板治疗时，阿司匹林的剂量建议不要超过100mg；急性期抗血小板药物的首次负荷剂量应该酌情降低或不用,特殊人群的抗血小板治疗 肾功能不全患者,肾功能不全是ACS预后不良的独立危险因素，要重视这些患者的药物治疗，正确评价肾功能，并据此调节GP IIb/IIIa受体拮抗剂的剂量，严重肾功能不全的患者（肌酐清除率30）应该减量尚没有证据提示肾功能不全患者需要调整阿司匹林及氯吡格雷的剂量,特殊人群的抗血小板治疗 手术或有创操作时的处理,择期手术患者：长期应用抗血小板治疗而面临外科手术或其他有创操作时，是否停用抗血小板治疗要平衡手术带来的出血风险和停药后ACS患者血栓事件的风险紧急手术的患者：口服阿司匹林和/或氯吡格雷的患者进行外科手术或围术期有威胁生命的出血风险时，建议输血小板或给予止血药物，如氨甲环酸,出血并发症及处理,出血是ACS患者治疗中最常见的并发症，根据不同的定义，严重出血发生率为110出血是患者预后不良和住院死亡率增加的重要危险因素，并且与出血严重程度相关，预防出血与降低患者的缺血事件同等重要轻微出血者可以继续服用抗栓药物治疗，严重出血者应停用药物治疗，并中和或逆转抗栓作用阿司匹林和氯吡格雷均是不可逆的血小板抑制剂，抗血小板作用很难逆转，只有补充新鲜血小板后才能缓慢逆转,ACS非血运重建患者的长期抗血小板治疗,ACS非血运重建患者出院后的二级预防中，应终生服用阿司匹林（75150mg/天），氯吡格雷（75mg/天）最好使用1年高危ACS患者，应考虑长期强化双重抗血小板治疗，长期治疗过程中应评估患者的缺血症状和出血危险,ACS患者接受DES的长期抗血小板治疗,由于目前的临床证据存在较大矛盾，所以欧美正在牵头进行两项大样本的临床研究来探讨合理的DAPT疗程。ISAR-SAFE研究、DAPT研究；这两项研究将为确定DES术后DAPT的最佳疗程提供有力的循证医学证据在新的临床证据出现之前，按照指南要求在DES术后对非出血高危患者进行至少1年的DAPT是较为合理的策略,冠心病合并房颤患者的抗栓治疗,对于冠心病接受PCI的房颤患者，仅进行双联抗血小板治疗可增加死亡率和主要心血管不良事件三联抗凝和抗血小板药物（华法林、阿司匹林和氯吡格雷）联合应用30天内的严重出血发生率为2.64.6，而延长至12个月时则增加至7.410.3房颤患者PCI术后短期内华法林、阿司匹林、氯吡格雷联合应用其安全性是可以接受的,冠心病合并房颤患者的抗栓治疗,对植入金属裸支架患者三药联用至少1个月，植入西罗莫司支架者要联合应用至少3个月，紫杉醇支架联合应用至少6个月。此后，华法林联合一种抗血小板药物（若服用阿司匹林，需联合应用抑酸药物）治疗1年，1年以后若无冠脉事件可长期单用华法林治疗联合抗栓治疗过程中应增加INR监测频度，同时适当降低INR的目标范围（2.02.5）,急性冠脉综合征合并消化道出血的抗血小板治疗,双重抗血小板治疗会显著降低急性冠脉综合征，尤其是PCI患者的死亡率，但治疗后出血风险增加GRACE研究显示，ACS患者合并大出血的发生率为2.34.8。最常见的出血部位是消化道占所有出血部位的31.5。回顾性研究表明，ACS患者合并严重消化道出血的发生率为3ACS合并胃肠道出血的患者预后差，死亡率可高达36.3，