丁酸梭菌治疗炎症性肠病

丁酸梭菌在治疗炎症性肠病中的独特地位和作用,范明福,2015-8-4,微生态制剂的选择学术界流行的IBD的研究观点对现有IBD观点的纠正 米雅的作用机制、适应症米雅对肛肠疾病患者的益处米雅的使用方法建议,肠粘膜屏障,粘膜炎症的产生与消失是一个动态平衡,微生态制剂不建议使用 需氧菌（布拉氏酵母菌/肠球菌） 乳酸菌 易传递耐药性的细菌(肠球菌)(IPA/WHO）,国际益生菌协会（IPA，InternationalProbioticsAssociation）和世界卫生组织（WHO，WorldHealthOrganization）均建议：益生菌中不宜使用肠球菌！,FoodandAgricultureOrganizationoftheUnitedNationsandWorldHealthOrganization(FAO-WHO)(2002).Guidelinefortheevaluationofprobioticsinfood.FAOoftheUnitedNationsandWHOworkinggroupreport,丁酸(肠粘膜修复的首选能量和主要能量来源)乳酸(作为丁酸梭菌的代谢原料和为肠道提供酸性环境),肠道内丁酸和乳酸的作用,丁酸菌-球队射手，乳酸菌-球队后卫,1、原籍菌2、严格厌氧菌3、不含肠球菌4、非乳酸菌（特别肠炎）5、产丁酸菌,一、微生态制剂的选择原则,二、学术界流行的IBD的研究观点,二、学术界流行的IBD的研究观点,1、治疗方法（对症抗炎）2、治疗药物【美沙拉嗪或柳氮磺胺吡啶SASP 或5-乙酰水杨酸5-ASA】3、对现有治疗的批判：仅仅对症治疗，再讨论不合适的药物用何等剂量以及多长时间治疗没有意义,三、对现有IBD观点的纠正,三、对现有IBD观点的纠正,有意义的治疗：丁酸灌肠（改良：缓释剂？）仍然解决不了所有病变位置的问题。,四、米雅的作用机制、适应症,酪酸梭菌M-588菌株特点,人体原籍菌(回肠+结肠)；也存在于动物肠道和土壤中内生芽孢，G+杆菌，严格厌氧菌，主要释放丁酸(酪酸)最佳繁殖条件无氧环境温度：35-37、PH值 4.5-7.5营养来源：葡萄/果糖、乳/蔗/麦芽糖、淀粉/纤维素、SCFAs 主要代谢产物为丁酸微生物特性：内生成芽孢耐受胃酸、胆汁、胰酶pH=1.0 或 Ph=9.8条件下仍然存活,显微鏡照片（杏林大学医学部）,Source: 宫入菌剂研究所报 1959;1:154-157,米雅作用机理,（1）直接刺激肠粘膜对NaCl和水的重吸收；（2）营养和能量肠粘膜上皮细胞，恢复肠粘膜的形态 和功能，促进二糖酶的产生；（3）酸化肠腔，降低结肠腔内PH值，促进有益菌的繁殖；（4）抑制致病菌，减少其增殖和产生毒素；（5）促进IgA分泌，增强肠粘膜抗感染能力；（6）抑制炎症因子（IL-2/IL-4/TNF）的表达和核因子 NF-kB的活化（7）抑制5-羟色胺释放，纠正亢奋型肠功能紊乱；,米雅作用机理,（1）直接刺激肠粘膜对NaCl和水的重吸收；（2）营养和能量肠粘膜上皮细胞，恢复肠粘膜的形态 和功能，促进二糖酶的产生；（3）酸化肠腔，降低结肠腔内PH值，促进有益菌繁殖；（4）抑制致病菌，减少其增殖和产生毒素；（5）促进IgA分泌，增强肠粘膜抗感染能力；（6）抑制炎症因子（IL-2/IL-4/TNF）的表达和核因子 NF-kB的活化（7）抑制5-羟色胺释放，纠正亢奋型肠功能紊乱；,IBS,便秘,腹泻,IBD,药理作用：促进肠道优势菌生长繁殖,双歧杆菌,乳酸杆菌,拟杆菌属,产气加膜杆菌,酪酸梭菌,服用前(n=30),服用后(n=30),受试者粪便活菌量(Log10CFU/g),P0.01,P0.01,P0.01,P0.01,Source: 中国微生态学杂志 1999;11(6):332-338,30例健康受试者连续10天服用酪酸杆菌制剂(1片, tid, 活菌量1.2*105CFU/日)，服药前后收集受试者新鲜粪便,- 米雅促进消化道粘膜上皮细胞增殖分化,MIYA酪酸梭菌促进初生乳鼠消化道粘膜上皮增殖的实验研究,Source: Digestive Disease and Sciences 1999;44(10):2119-2123,隐窝细胞增值率(cell/cm/hr),24只初生8周雄性Wistar乳鼠，连续7天给予MIYA酪酸杆菌(107cfu/日)，测定新生乳鼠空肠、回肠、盲肠及降结肠的绒毛膜隐窝处细胞增值率；,P0.001,P0.001,P0.001,P0.001,药理作用：提高消化道局部分泌型IgA水平,Source: Veterinary Immunology and Immunopathology 1995;48:333-342,(g/g粪便),初生8周的无菌乳鼠分别给予1%MIYA酪酸活菌和MIYA酪酸死菌，连续给予6周，给药第1、2、3、4、5、6周测定小鼠粪便IgA含量,MIYA酪酸菌提高小鼠粪便IgA含量的实验研究,药理作用：抑制结肠粘膜炎症,Source: Journal of Gastroenterology 2000;35:341-346,477,135,18.7,23.2,35.9,溃疡指数,(mm2),过氧化物酶活性(MPO),(U/5cm),7.9,对照组(n=6),米雅组(n=7),对照组(n=7),米雅组(n=7),对照组(n=7),米雅组(n=7),P0.05,P0.05,P0.05,增殖细胞核抗原(PCNA),(%),MIYA酪酸梭菌抑制结肠炎大鼠肠粘膜炎症反应的实验,10周龄雄性Sprague-Dawlay大鼠采用DDS制成结肠炎模型，造模1周后连续17天灌胃MIYA酪酸杆菌(23.4*107cfu/日)，宰杀取降结肠粘膜测定溃疡指数、MPO活性、计数PCNA免疫阳性细胞数；,- 抑制多种炎症因子,Source: 世界华人消化杂志 2008;16(27):3036-3042,肿瘤坏死因子(TNF-),白介素1(IL-1),白介素10 (IL-10),22.5,33.5,24.4,22.3,P0.01,P0.01,P0.01,10,40,20,30,P0.01,P0.01,280,101,271,0,300,60,240,30只大鼠用恶唑酮制成结肠炎模型，随机分3组，一组给予生理盐水，一组给予酪酸梭菌(4.6*105cfu/天)，一组给予美沙拉嗪，连续给药21天后宰杀；,120,180,51,酪酸梭菌制剂对结肠炎大鼠各种炎症因子的影响,P0.01,P0.01,P0.01vs对照,P0.05vs模型,P0.01vs模型,酪酸梭菌单用可改善结直肠炎患者临床症状,例数,Source: 中国微生态学杂志 2009;21(1):60-62,试验设计：自身对照设计，N=21，符合中华医学会消化病分会的IBD诊断标准确诊的炎症性肠病患者用药方案：酪酸梭菌制:3粒, tid, 连续4-8周停用所有IBD治疗药物,有效率 84.2% 87.5% 85.7% 100% 95% 100% 88.9%,实用临床医学2010年第11卷第4期,治疗组：联合口服柳氮磺胺吡啶片1g,4次/天+米雅2片，3次/天，疗程8周；对照组：单纯口服柳氮磺胺吡啶片1g,4次/天，疗程8周,酪酸梭菌联合柳氮磺胺吡啶能更有效地改善UC患者的临床症状,1991年 活性菌株MIYAIRI 588获得日本专利1991年 在日本获得预防、治疗便秘药物配方专利1991年 在欧洲获得治疗艰难梭菌腹泻和伪膜性结肠炎专利1992年 在日本获得治疗Cryptostridium病专利 1992年 在美国获得治疗艰难梭菌腹泻和伪膜性结肠炎专利,MIYAIRI588日本原研专利菌株,小结：,1.长期慢性腹泻和便秘是痔疮发作和痔疮术后复发的重要原因。2.慢性腹泻的主要原因是肠粘膜的炎症。3.肠粘膜炎症和其他因素（内分泌、精神、器质性病变等因素）都可导致便秘，便秘累积的肠道毒素加重肠粘膜炎症会使便秘反复形成。4.丁酸是肠粘膜上皮细胞修复的主要能量和营养来源。5.丁酸可以强烈抑制肠粘膜的炎症。,五、米雅对肛肠疾病患者的益处：,1.丁酸从根本上修复肠粘膜上皮细胞和消除肠粘膜炎症。2.丁酸梭菌代谢肠道内堆积的乳酸，既避免乳酸对肠粘膜的腐蚀，又能将乳酸代谢为促进肠粘膜修复的丁酸。3.肠粘膜上皮细胞的修复和肠粘膜炎症的消失从根本上阻止了