规范应用抗血小板药物修改

规范应用抗血小板药物,动脉粥样硬化血栓形成：ACS,卒中和PAD的病理基础,不稳定心绞痛,无Q波心梗,Q波心梗,卒中,PAD,共同病理生理机制：动脉粥样硬化血栓形成,动脉粥样硬化血栓形成事件(心梗, 卒中, 心血管死亡),斑块破裂,血小板粘附、激活、聚集,血栓形成,激活的血小板是ACS中血栓形成的核心,血小板经过3个步骤，促使血栓形成粘附激活聚集,粘附的血小板被激活,激活的血小板不断聚集，在受损部位聚合成由激活的致血栓性血小板膜构成的块状物,2,1,3,Vorchheimer DA, et al. Mayo Clin Proc 2006;81:59-68. Davies MJ. Heart 2000;83:361-366.,动脉血栓性疾病主要采用抗血小板治疗,动脉血栓：动脉血栓富含血小板，纤维蛋白相对较少抗血小板治疗用于动脉血栓性疾病的预防和治疗,静脉血栓：静脉血栓富含纤维蛋白和红细胞，血小板较少抗凝治疗主要用于静脉血栓性疾病的预防和治疗,Gross PL, et al. Clin Pharmacol 451:914-8.,内 容,抗血小药物种类及药理作用冠心病的抗血小板治疗缺血性脑卒中和TIA的抗血小板治疗心房颤动周围动脉疾病(PAD)的抗血小板治疗心脑血管疾病的一级预防抗血小板治疗的其他主要问题,FDA批准的口服抗血小板药物,双嘧达莫（潘生丁）,阿司匹林,噻氯匹定,氯吡格雷,普拉格雷,替格瑞洛,Ueno M, et al. J Atheroscler Thromb 2011;18:431-42. /NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm263964.htm,半个世纪以来抗血小板药物的发展,不同抗血小板药物的作用靶点,Meadows TA, Bhatt DL. Circ Res 2007;100:1261-1275.Desai NR, Bhatt DL. JACC Cardiovasc Interv. 2010;3:571-583.,PAR:蛋白酶活化受体 PDE:磷酸二酯酶 PG:前列腺素TXA2：血栓素A2 AA：花生四烯酸COX：环氧酶 GP:糖蛋白 cAMP:环磷酸腺苷 cGMP:环磷酸鸟苷,最具代表性研究为ISIS-2研究（17187例患者）,ISIS-Group. Lancet 1988;2:349-60.,80年代中期，阿司匹林和溶栓治疗在ACS治疗中的地位得以确立,P2Y12受体抑制剂的发展,第一代：噻氯匹定(1991年上市),第二代: 噻吩吡啶类,氯吡格雷(1997年上市),普拉格雷（2009年上市）,第三代: 环戊三唑嘧啶类(CPTP)快速、强效、一致双重抑制、可逆结合,替格瑞洛(2011年上市),活性巯基可与P2Y12受体胞外半胱氨酸残基形成二硫键，导致与P2Y12受体不可逆结合,潘迅等. 化工时刊 2009;23：51-55.Joshi RR, et al. Platelets. 2013 Oct 10. Epub ahead of print,第一代P2Y12受体抑制剂噻氯匹定因严重不良反应被淘汰,噻氯匹定可引起危及生命的血液不良反应,包括中性粒细胞减少/粒细胞缺乏症、血栓性血小板减少性紫癜(TTP)和再生障碍性贫血。,第二代P2Y12受体抑制剂的局限性-氯吡格雷,1. 起效较缓慢2. 作用较中效3. 人群变异多4. 作用不可逆,氯吡格雷-起效缓慢、抑制作用中等,Montalescot G et al. J Am Coll Cardiol 2006;48:931-938.,ALBION研究：103 名NSTE-ACS患者，随机接受氯吡格雷300, 600或 900 mg治疗，比较最大血小板抑制率和起效时间, 600mg vs. 300mg：P0.05* 900mg vs. 300mg：P10%,Gurbel PA, et al. Circulation 2010;121:1188-1199.,该研究在稳定型冠心病人群中进行，替格瑞洛仅适用于ACS患者。IPA(血小板聚集抑制）临床意义尚未确定,RESPOND研究，采用交叉设计，评价两种药物的抗血小板作用。氯吡格雷600mg负荷剂量，替格瑞洛180mg负荷剂量,RESPOND: 氯吡格雷应答者的血小板聚集抑制,Gurbel PA, et al. Circulation 2010;121:1188-1199.,第三代P2Y12受体抑制剂替格瑞洛的临床获益,治疗ACS患者：目前P2Y12受体抑制剂中，在阿司匹林治疗基础上，唯一与氯吡格雷比较进一步降低心血管死亡率疗效增强同时，不增加大出血，具有显著的临床净获益,普拉格雷未能进一步降低ACS患者心血管死亡,TRITON TIMI38研究,Wiviott SD, et al. N Engl J Med 2007;357:2001-15.,TRITON TIMI38: 试验入选了来自30个国家707个研究中心的13 608例拟行PCI的中高危ACS患者，目的是比较新型ADP受体拮抗剂普拉格雷和氯吡格雷的治疗效果。主要疗效终点：心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中组成。主要安全终点：非CABG相关TIMI主要出血。,65.002,022-2014/12/31仅供医疗专业人士参考,180mg 负荷剂量,替格瑞洛 (n=9,333),*计划行直接 PCI 的 STEMI 患者随机分组，但他们可能并未接受 PCI1300-mg 负荷剂量的氯吡格雷被允许用于之前未接受氯吡格雷治疗的患者，额外 300-mg 需基于研究者的决定1PLATO 研究较与既往在ACS患者中进行的研究相比，拓宽了大出血的定义， 包括了更多患者。主要安全性终点是首次发生的任何大出血事件3,90mg bid + 阿司匹林 维持剂量,300mg -600mg负荷剂量,75mg qd + 阿司匹林 维持剂量,氯吡格雷 (n=9,291),主要疗效终点:心血管死亡、心梗（排除无症状心梗）和卒中的复合终点,主要安全性终点:PLATO定义的总体主要出血,ACS 患者(UA, NSTEMI, 或 STEMI*)N=18,624,75岁），维持量75mg/d； 接受直接PCI患者，口服氯吡格雷负荷量300-600mg，维持量75mg/d，至少12个月；发病12h后接受PCI的患者，参照直接PCI用药；接受溶栓的PCI患者，溶栓后24h内口服300mg负荷量，24h后口服300-600mg负荷量，维持量75mg/d，至少12个月；未接受再灌注治疗的患者，口服氯吡格雷75mg/d，至少12个月,急性冠状动脉综合征(STEMI),(3)需用血小板GPb/a受体拮抗剂的情况有： 冠状动脉造影示有大量血栓，慢血流或无复流和血栓形成的并发症； 高危险或转运PCI患者。(4)对计划行CABG的患者，建议至少停用氯吡格雷5d，除非需紧急手术。,冠状动脉血运重建(PCI)术后抗血小板治疗,临床推荐：(1)如无禁忌证，PCI后阿司匹林75-150mg/d长期维持。(2)接受BMS置入的非ACS患者术后氯吡格雷75mg/d双联抗血小板治疗，至少1个月，最好持续12个月； 接受DES置入的患者术后双联抗血小板治疗12个月，ACS患者应用氯吡格雷持续12个月。(3)无出血高危险的ACS接受PCI患者氯吡格雷600mg负荷量后，150mg/d，维持6d，之后75mg/d维持。,冠状动脉血运重建(CABG)术后抗血小板治疗,临床推荐：(1)CABG前抗血小板治疗：术前阿司匹林100-300mg/d，正在服用阿司匹林的患者，术前不需停药；使用血小板GPb/a受体拮抗剂增加出血，应短时间静脉内注射，并术前2-4h停用。(2)CABG后抗血小板治疗：术前未服用阿司匹林，术后6h内开始口服，75-150mg/d；对阿司匹林有禁忌证者，用氯吡格雷75mg/d；阿司匹林联合氯吡格雷常规用于CABG后缺乏证据；PCI后的CABG患者，按照PCI患者的建议行双联抗血小板治疗。,ACS患者应用新型P2Y12受体抑制剂,临床推荐：(1)UA/NSTEMI中、高危和STEMI而无出血高风险的患者，替格瑞洛180mg负荷剂量后，90mg、2次/d维持；(2)在年龄75岁且无卒中或短暂性脑缺血发作(TIA)病史等高出血风险的患者，普拉格雷60mg负荷剂量后，10mg/d维持。CABG:急诊CABG，术前至少停替格瑞洛24h；计划行CABG的患者，术前至少停替格瑞洛5d，或停普拉格雷7d。,STEMI患者抗血小板治疗策略STEMI指南的抗血小板治疗推荐,Steg PG, et al. Eur Heart J 2012;33:2569-619. OGara PT, et al. Circulation 2013;127:e362-425.,NSTE-ACS患者抗血小板治疗策略指南关于抗血小板治疗药物的推荐,Hamm CW, et al. Eur Heart J 2011;32:2999-3054. Jneid H, et al. Circulation 2012;126:875-910. 中华心血管病杂志 2012;40:353-367.,Belardi J. 2013 ESC presented,优化的中高危ACS患者抗血小板治疗策略,Hamm CW, et al. Eur Heart J 2011;32:2999-3054. Jneid H, et al. Circulation 2012;126:875-910.Steg PG, et al. Eur Heart J 2012;33:2569-619. OGara PT, et al. Circulation 2013;127:e362-425.,冠心病特殊人群的抗血小板治疗(高龄患者75岁),临床推荐：(1)阿司匹林和氯吡格雷长期治疗剂量无需改变；双联抗血小板治疗时，阿司匹林剂量不超过100mg/d。(2)急性期使用氯吡格雷75mg/d，酌情降低或不使用负荷剂量。(3)使用血小板GPb/a抑制剂需严格评估出血风险。(4)使用双联抗血小板治疗合并消化道出血危险因素时，联合质子泵抑制剂(PPI)。,特殊人群的抗血小板治疗(心力衰竭),临床推荐：(1)伴明确动脉粥样硬化疾病的患者可用低剂量阿司匹林75-150mg/d或氯吡格雷75mg/d。(2)不合并ACS的患者，不建议抗血小板和抗凝联合治疗。(3)扩张型心肌病患者，如无其他适应证，不建议抗血小板治疗。,肾功能不全是出血高危因素，在应用抗血小板药物前必须进行肾功能评估和出血风险评估。临床推荐：应将抗血小板药物用于心血管疾病的二级预防。双联抗血小板应充分考虑到出血风险。严重肾功能不全使用血小板GPIIb/IIIa受体拮抗剂需减量。,冠心病特殊人群的抗血小板治疗(慢性肾脏疾病(CKD),内 容,抗血小药物种类及药理作用冠心病的抗血小板治疗缺血性脑卒中和TIA的抗血小板治疗心房颤动周围动脉疾病(PAD)的抗血小板治疗心脑血管疾病的一级预防抗血小板治疗的其他主要问题,非心源性卒中,临床推荐：(1)抗血小板药物优于口服抗凝药物。可选氯吡格雷(75mg/d)或阿司匹林(75150mg/d)。对于高危患者，氯吡格雷优于阿司匹林。(2)考虑出血风险，不推荐常规使用阿司匹林联合氯吡格雷；但对于ACS或1年内冠状动脉内支架置入患者，应联合氯吡格雷(75mg/d)和阿司匹林(100300mg/d)。,心源性卒中(心脏瓣膜病),临床推荐：(1)合并风湿性二尖瓣病变的患者，无论是否合并心房颤动，不建议在抗凝基础上加抗血小板药物。(2)对已规范口服抗凝的风湿性二尖瓣病变的缺血性卒中或TIA患者，仍出现复发性栓塞事件时，可加用抗血小板治疗(3)对有缺血性卒中或TIA病史的二尖瓣脱垂或二尖瓣钙化患者，可单用抗血小板治疗。,心源性卒中(人工瓣膜置换后),临床推荐：应用抗凝药物仍发生卒中而无出血高风险的患者，在华法林基础上可加阿司匹林100mg/d，保持国际标准化比值(INR)2.03.0。,心源性卒中(卵圆孔未闭),临床推荐：(1)既往有缺血性卒中或TIA的PFO患者，可用抗血小板治疗。(2)在隐源性卒中和PFO或房间隔膜部瘤的患者，给予阿司匹林50100mg/d。,卒中急性期,临床推荐：(1)未溶栓治疗且无阿司匹林禁忌证的患者发病后尽早服用司匹林150300mg/d，急性期后阿司匹林75150mg/d。(2)溶栓治疗者，阿司匹林等抗血小板药物应在溶栓后24h开始使用。(3)对不能耐受阿司匹林者，用氯吡格雷等其他抗血小板药物。(4)对缺血性卒中再发的高危患者如无高出血风险，缺血性卒中或TIA后的第1个月内，阿司匹林75mg/d联合氯吡格雷75mg/d优于单用阿司匹林。,内 容,抗血小药物种类及药理作用冠心病的抗血小板治疗缺血性脑卒中和TIA的抗血小板治疗心房颤动周围动脉疾病(PAD)的抗血小板治疗心脑血管疾病的一级预防抗血小板治疗的其他主要问题,心房颤动,临床推荐：(1)卒中高危患者（CHADS2积分2），不推荐双联抗血小板或单用阿司匹林替代口服抗凝药；中低危患者（CHADS2积分=1）建议服用口服抗凝药或阿司匹林；低危患者（CHADS2积分=0）可不服用抗血栓药物。(2)发生卒中的中、高危心房颤动合并ACS患者，可口服抗凝药联合一种抗血小板药物（如氯吡格雷）。 对于卒中低危心房颤动合并ACS患者，可仅用双联抗血小板药物。,心房颤动,(3)卒中高危的心房颤动患者PCI后，短期联合应用阿司匹林、氯吡格雷及口服抗凝药。置入BMS者三药联用1个月，DES者至少联用3-6个月。此后口服抗凝药联合一种抗血小板药物治疗至1年。1年以后若无冠状动脉事件可长期单用口服抗凝药。(4)出血高危患者，可选择华法林联合氯吡格雷，置入BMS者二药联用1个月，DES者1年。,ACTIVE W氯吡格雷+ASA 或 OAC(n=6507),ACTIVE 研究计划,有记录的 AF + 1 危险因素:年龄 75, 高血压, 既往卒中/TIA, LVEF45, PAD, 年龄55-74 + CAD或糖尿病,有OAC的禁忌症或不愿使用,ACTIVE A氯吡格雷+ASA 或 ASA(n=7554),0,1,2,3,4,累积危险比,HR=0.72P=0.00002,0.0,0.05,0.10,0.15,安慰剂+阿斯匹林,氯吡格雷+阿斯匹林,年,ACTIVE A结果卒中降低,The ACTIVE Investigators. N Engl J Med 2009;360:2066-78,ACTIVE W结果卒中或栓塞降低,累积危险比,RR = 1.40P = 0.0001,2.39 %/年,1.40 %/年,氯吡格雷+阿司匹林,The ACTIVE Investigators. Lancet 2006; 367: 190312,年,内 容,抗血小药物种类及药理作用冠心病的抗血小板治疗缺血性脑卒中和TIA的抗血小板治疗心房颤动周围动脉疾病(PAD)的抗血小板治疗心脑血管疾病的一级预防抗血小板治疗的其他主