苯基丙酮还原胺化反应的学习要点

还原胺化的定义： 还原性胺化，也称为氨化。生成的胺化合物的反应。先胺化再还原，是还原胺化 后的产物，所以叫还原胺化。还原胺化反应里酮或者醛跟胺反应出来的是 R1-CH=N-R2。胺是氨基（-NH2）取代烃上的 H 原子以后的产物，如 CH3CH2-NH2， 也可以看成是烃基取代了氨分子中的氢原子。 烃基取代了氨分子中的 1 个氢原 子叫伯胺，甲胺是伯胺的一种；烃基取代了氨分子中的 2 个氢原子叫叫亚胺如 CH3CH2-NH-CH3。苯基丙酮不是脂肪酮，它属于芳香酮，因为含有苯环，可以发 生 Leuckart 反应（甲酸的铵盐与醛酮通过还原胺化形成胺）苯基丙酮还原胺化 的方法很多，比如 Clemmensen 还原法或者黄鸣龙还原法，即锌汞齐、浓盐酸加 热回流得到目标产物，或者先与水合肼反应生成腙，然后在碱的作用下分解得到 目标产物，还可以将底物转化为缩硫酮后，用活性镍脱硫得到目标产物。 甲基苯丙胺（MAM）合成方法有很多，方法的选择取决于起始原料，现在比较流 行的是苯基丙酮（P2P）为起始原料。 甲基苯丙胺（MAM）的合成还有用 EP PEP 为原料将素的羟基还原氢化就可得到 MA。EP 与 PEP 均为具有手性碳的光学异构 体。合成过程中手性碳不参于反应。因此产物仍具有光学活性。而 P2P 的羰基是 平面的与氨或甲胺加成时可在上下方同时进行，几率相同，下面有扣扣，需要可 以加，所以产物是外消旋体。P2P 为起始原料的合成 MAM 的方法最常用的有以下 几种： 苯基丙酮-胺化西佛碱-反应的亚胺-稳定成胺-产品。 这种方法的优点在于产量高. 稳定.速度快。 缺点在于设备要求比较高.带有点胺味。 苯基丙酮-溴代还原-产品。 这种方法的优点在与设备简单.东西比较好。 缺点太明显了，产量低.操作很复杂 纯手工打造累人。苯基丙酮-氧化物-产品。这就是传说中的一锅法。优点太多， 由于反应时没什么要求，通常很简单。对设备要求可以说是零，也就是在有原料 的时候可以不借用任何设备只要几个简单的杯子就可以成产品。 它的缺点和他的 优点一样的明显，苯基丙酮是双性物氧化物只能还原他的，右旋。通常做出来的 东西不是怎么好。推荐一种苯丙酮合成路线苯丙酮-胺化西佛碱-反应的亚胺-稳 定成胺-加甲基试-产品， 都看出来了， 步骤复杂完全没有苯基丙酮好做。 采用“一 锅合成”法先合成(士)一 2 一甲胺基一 1 一苯基一 1 一丙酮盐酸盐（合物 54）， 以甲醇或水为溶剂、KBH4 为还原剂，合物 54 成盐后形成的分子内氢键对产物的 构型影响较大，所得麻黄碱盐酸盐粗品重结晶一次便可获得纯度 99.5%以上。 苯基丙酮还原胺化还原剂的选择： 在胺酮缩合反应这一步中，最好在冰水浴下反 应 2h，然后静置后，再加入硼氢化钠还原。在此过程中可以加点酸，加入酸催 化是比较重要的，如果没有催化反应肯定不太好。可以加点稀盐酸，滴加到酸性 即可。在酸的催化下，本基丙酮与甲胺缩合的产物是亚胺，经历的过程是“亲核 加成得到甲氨基醇再消除一分子水得到亚胺即西夫碱。用弱酸催化使羰基 c=o 的 c 质子化增强，从而吸电能力增强，有利于反应体系亲核加成反应的发生。 西 弗碱在酸性条件下不稳定， 加催化量的酸就是为了破坏他的稳定性，方便第二步 还原的进行！所以一定是催化量，这个过程慢慢进行，才是有利反应。 本反应也可以使用氰基硼氢化钠还原， 本人认为氰基硼氢化钠还原胺化的机理与 硼氢化钠相同的， 氰基硼氢化钠相对于硼氢化钠只是还原能力减弱但选择性提高 了。氰基硼氢化钠比硼氢化钠更缓和些，选择性更好。硼氢化钠可以再非常温和 的条件下实现酮羰基的还原，生成一级醇，二级醇。氰基硼氢化钠不还原羰基， 所以什么时候加都可以， 但是硼氢化钠可以还原羰基， 要等生成亚胺之后才能加。 还原胺化机理上分两步，先是生成西拂碱！之后再还原生成胺！西弗碱在酸性条 件下不稳定，加催化量的酸就是为了破坏他的稳定性，方便第二步还原的进行！ 所以一定是催化量，这个过程慢慢进行，才是有利反应。关于还原剂的使用， 还 原亚胺用氰基硼氢化钠比较好，自己看百度名扣扣，如果硼氢化钠在甲醇中反应 太剧烈，可以试试换乙醇做溶剂。最好是滴加。 就不那么剧烈了。控制温度滴 加甲醇， 分批多次加入硼氢化钠， 甲醇在硼氢化钠还原反应中是最常用的溶剂了。 如果你用硼氢化钠还原的话，出于溶解性的缘故，最好是用甲醇做溶剂的。甲醇 的活性最高，有利于反应。应该没问题的。不需要收集，主要是通过控制滴加速 度来调节的，至于溶剂可以考虑换，但是还原剂还可以尝试用硼氢化钠。 如果的反应量小，只有多少毫克当然可以一次加下去，如果是克级甚至更大了， 无论是硼氢化钠或醋酸硼氢化钠都是一定不能一次加下去的，需要分批慢慢加。 同时用水浴冷却。否则容易喷料。这个反应不需要收集什么气体，随便套个气球 就可以了。但是如果量大，气球最好扎个洞再套。加入原料后冰水浴，小批量分 批加入硼氢化钠，亚胺用氧基硼氢化钠或者氰基硼氢化钠比较好，亚胺反应完成 后，没有过柱子，直接将溶剂蒸干，-5 度下加入无水甲醇和硼氢化钠，室温反 应。两小时后点板，发现产物几乎全部转化成醇了。也就是说，中间产物亚胺在 还原过程中分解了，无论是甲胺还是正丁胺产物。 还原胺化后处理拆分剂的选择： 酒石酸存在三种立体异构体：右旋酒石酸、左旋酒石酸和内消旋酒石酸。等量右 旋体和左旋体的混合物的旋光性相互抵消，称为外消旋酒石酸。内消旋体不存在 于自然界中，可由化学合成。各种酒石酸都是易溶于水的无色结晶。消旋体通过 手性拆分剂转换为左旋或者转换为右旋。 酒石酸只有两种可以用来拆分，苯基丙 酮胺化还原后拆分也要用到这种酒石酸，不然你结不了晶体，只能结粉末状的。 比如苯基丙酮胺化还原反应结束后，把处理好的油状物分离出来。下面就要进行 拆分了。真心需要技术的朋友加百度名扣扣。比如加入 D酒石酸拆分消旋体， 通常是得到两种对映体，一个固体，一个液体，然后再经过水解什么的分别提取 出来，我现在用 D酒石酸拆分消旋油状物，得两种对映体，左旋晶体析出，把 左旋结晶体提取出来，下面就是重结晶了。而右旋的在溶剂甲醇里面，就还需要 再次调碱出油，甲苯萃取，然后通气析出结晶体，冲洗晾干，再用乙醇重结晶。 苯基丙酮还原胺化铝汞齐路线： 向 3000 毫升瓶里面加入 600 毫升无水乙醇， 在磁力搅拌棒的搅拌下， 然后加 1040 毫升苯基丙酮和 500 毫升 40%甲胺乙醇。打开磁力搅拌器和开始加热。用温度计 测量，保持温度在 50 到 65 度，不要超过 70 度。保证搅拌够快，瓶底部要充分 搅拌到。反应混合物将很快开始变成灰色和有泡沫。捞出投入事先配置好的活化 铝片加入到烧瓶，安装冷凝回流装置，三口烧瓶左右两个口用打有孔的橡胶塞塞 住，旁边两个口其中一个口的橡皮塞插上装上温度计，温度计为 200 度温度计。 另一个插上玻璃搅拌棒。在三口烧杯中间插上冷凝管,沸腾气体冷凝后回流到烧 瓶， 记住要带有 CaCl2 干燥管的回流冷凝管， 球形或者蛇形冷凝管， 蛇形容易堵， 但是效果好，具体看你自己习惯，多做几次试验可以都试试。建议实用球形冷凝 管。 一个冷凝器安装在瓶，水流量开始通过它。参加化学反应的原料（本基丙 酮，甲酸铵）按化学反应的原理，从化学反应到结束，都要将反应物料的 ph 值 控制在 5,5-6。始终保持在 5,2-5,5 之间，防止反应物料产生副反应。反应 18 小时。温度在 70 度左右，剧烈搅拌。开始加热。首先蒸馏出的是乙醇，水的 混合物，和甲胺。温度计的温度显示是 98 到 100。如果想得到更纯净的产品， 一旦 1 600 毫升的酒精，水，和甲胺蒸馏出，将 50 毫升 98%的硫酸和 60 毫升的 水加入 3000 毫升瓶，然后冷却下来。活性铝缓慢溶解，产生氢气。与混合物反 应后从冷凝管出来的气体烟雾是有害的，所以要避免吸入这些气体。当 18 个小 时反应结束了，可以加下面的扣扣，关闭热源，把瓶子拿到外面来，温度会慢慢 降下来。让我们站在 12 小时在冷却和活跃，激起。然后把溶液去除铝污泥， 过滤出下面的铝污泥渣渣。 然后用乙醇冲洗抽滤出来的污泥。冲洗过铝污泥的乙 醇加到过滤出来的溶液中。过滤出来的溶液倒进干净的 3000 毫升的圆底烧瓶， 加几小块浮石。 然后安装蒸馏装置。 当它冷却下来， 用软木塞或玻璃塞塞住 3000 毫升瓶 3 到 5 分钟。向反应混合物中加入一个有 50ml 25%的 NaOH，和反应混合 物搅拌 30min，然后允许沉降。上清液倒出，加入 100ml 异丙醇是灰色的污泥， 并搅拌 15min， 再倒出上清液与。 在瓶底铝污泥过滤漏斗现在在毕希纳-与 2x50ml 四氢呋喃（甲醇洗也可以用）。所有移注洗相结合，与溶液经真空浓缩。溶于酸 溶液后。加入乙醚或甲苯 200 毫升到烧瓶。乙醚或甲苯溶解没有反应完的苯基丙 酮和焦油。然后静置几分钟。当它加热到 68，他们把 6 毫升他们的甲酸铵溶 液添加到反应烧瓶中，两毫升部分在 5 分钟具有良好的搅拌的时间间隔。混合物 开始发出嘶嘶声，和作为的放缓，他们滴加入他们的甲酸铵溶液的其余部分的反 应。当添加的甲酸铵是完整的，他们继续搅拌混合物在 70热水浴一个小时。 由于甲基苯丙胺自由基与硫酸混合反应产生大量的热量的，所以说的冷却的很 慢，然后旋转摇晃瓶子。把溶液倒入 1 000 毫升梨形分液漏斗，乙醚或甲苯层漂 浮到上面。然后把分层的上面的倒出来，然后把下面的水酸层再导入到 3000 毫 升瓶。酸现在必须把树中和苯丙胺基，所以它可以蒸馏。把 150 克碱液加在 400 毫升的水溶液。当冷却下来，他把它慢慢地加到 3000 毫升瓶酸溶液。反应生成 大量的热量。当冷却下来，塞好瓶塞，强烈摇动约 5 分钟。静置，安非他明形成 一层。现在开始冒泡这 1000 毫升 HCl 气体，而 2l erlenmeier 站在 icebath 对 magn.mixer 混合，强烈。经常检查 pH 值，直至 pH 值 6。把现在的酸化 1000 毫 升在 2 L evap.flask穿上旋机。 速度为100转， 温度= 80癈， 模式 P， 小真空= 800 毫巴，抱瓶。经过蒸馏掉几乎所有 DCM，突然在瓶的内容从原来的深色的蜂蜜颜 色奶油色和干燥在底部的圆饼。慢慢地把它倒进一个 1 000 毫升梨形分液漏斗。 水层再到入 3000 毫升瓶。在分液漏斗的甲基苯丙胺层可能有一些盐晶体漂浮在 上面。加 100 毫升甲苯和