肺癌的病理学特征1205.ppt

肺癌的病理学特征,病理科刘萌萌,2013年12月,肺肿瘤WHO分类,1、恶性上皮性肿瘤鳞癌、腺癌、神经内分泌肿瘤（类癌、小细胞癌、大细胞癌）、肉瘤样癌、腺鳞癌、唾液腺肿瘤、癌前病变2、间叶性肿瘤（间叶肉瘤、未分化肉瘤）3、良性上皮性肿瘤4、淋巴增生性肿瘤5、混杂性肿瘤（错构瘤、硬化性血管瘤、透明细胞瘤、生殖细胞瘤、肺内胸腺瘤、黑色素瘤）6、转移性肿瘤,肺癌主要类型,腺癌占男性的28%，女性的42%鳞状细胞癌占女性的25%，男性的44%小细胞癌1520%大细胞癌9%,肺癌的分子和病理学多样性：复杂的遗传性和表遗传学变化导致肺癌，这些变化的特征是癌细胞的逐渐恶变过程是遗传变化累积的结果。这个过程包括从肺起始细胞克隆性演化而发展成癌的多步骤过程。癌变起始的获得是由于少数基因的遗传性改变，这些基因的变化与增值阶段加速向侵袭性癌进展有关。许多出现在烟草或工业废物中的环境性致癌物可作为支气管或细支气管肺泡上皮细胞的启动因子。遗传学改变包括等位基因缺失，染色体不稳定和失衡、癌基因和肿瘤抑制基因突变、通过启动子超甲基化所致的表遗传性基因沉默和控制细胞增殖基因的异常表达，侵袭性肺癌显示多种遗传学改变，包括不同位点的改变，有三个频发的异常可作为所以组织类型肺癌的共同变化，1、肿瘤抑制基因P53的突变，2、调控RBI（视网膜母细胞瘤基因13q11）通路的失活。3、染色体3q的LOH，这个区域有几个潜在的肿瘤抑制基因，位于高脆性染色体部位，易于因烟草烟雾中致癌物引起直接的DNA损失而导致部分缺失。,肺组织学肺鳞状细胞癌肺腺癌肺神经内分泌癌,支气管表面上皮细胞人体正常支气管表面上皮有纤毛柱状细胞、粘液细胞（杯状细胞）、基底细胞及小粘液颗粒细胞，在这几种细胞中只有基底细胞和小粘液颗粒细胞能发生肺癌。基底细胞是支气管粘膜上皮的生发上皮，细胞呈圆形，位于上皮基底部，是一种未分化的细胞，增殖能力强，当纤毛柱状上皮及杯状细胞损伤、消亡时，它可以分化为纤毛柱状上皮细胞或杯状细胞，小粘液颗粒细胞是粘液细胞的一种，分布在粘膜上皮的大部分，这两种细胞具有向鳞状上皮细胞和腺上皮分化的特性，可发生鳞癌、腺癌、腺鳞癌、及具有腺、鳞分化特征的大细胞癌、透明细胞癌、巨细胞癌及梭形细胞癌等。,细支气管及肺泡上皮（1）细支气管和终未细支气管上皮除纤毛细胞外，还可是一种分泌细胞，称为Clara细胞。（2）肺泡上皮细胞包括型及型肺泡细胞。型肺泡细胞为分泌细胞，具有干细胞功能，当细支气粘膜上皮中的非纤毛细胞Clara细胞受损伤时，即由型肺泡细胞修复，则具有向Clara细胞分化的特征，由型肺泡细胞及Clara细胞发生的癌，统称为细支气管肺泡癌。,神经内分泌细胞肺的神经内分泌细胞绝大多数是单个孤立存在的，位于支气管树各个平面的表面上皮细胞之间基底膜上，嗜银染色其胞质内有嗜银颗粒；免疫组化染色，神经内分泌标记抗体神经原特异性烯醇化酶（NSE）、嗜铬素A（ChromograninACgA）、突触素（SynaptophysinSyn）、Leu7及蛋白基因产物（Proteingeneproduct9.5，PGP9.5）等可呈阳性反应；此外，神经内分泌细胞亦可表达某些激素，如促肾上腺皮质激素（ACTH）、生长激素（GH）、降钙素（CalcitoninCT）、人绒毛膜促性腺激素（HCG）、生长抑素（SomatostatinSS）、胃泌素（gastrin）、胰多肽（PancreatincPolypeptidePP）等。由神经内分泌细胞发生的肺癌统称为神经内分泌癌（neuroendocrinecarcinomaNEC）。包括类癌、不典型类癌、小细胞癌、大细胞神经内分泌癌等,支气管腺体上皮细胞正常的大支气管粘膜下层，有许多呈簇分布的腺体。在腺上皮与基膜之间有肌上皮细胞，其腺泡和唾液腺的腺泡一样，包括浆液腺、粘液腺和混合腺。因此，由支气管腺体发生的癌亦和唾液腺发生的癌完全相同，称为唾液腺型癌，较常见的有粘液表皮样癌、腺样囊性癌等。罕见者有腺泡细胞癌、恶性肌上皮瘤等。,肺癌是从气管、支气管的上皮细胞发生的一类恶性肿瘤，即支气管表面上皮细胞、肺泡上皮细胞、神经内分泌细胞及支气管壁腺体上皮细胞；在各种致病因素作用下，经过上皮细胞的增生，不典型增生及癌变而发生。,肺组织学肺鳞状细胞癌肺腺癌肺神经内分泌癌,鳞状细胞癌（SquamouscellcarcinomaSCC）,定义：是一类起源于支气管上皮、显示角化和（或）细胞间桥的恶性上皮性肿瘤，它是肺癌中最常见的一种，约占肺癌的40%。98%患者与吸烟有密切关系，80%为男性，在18%的鳞癌组织中发现有HPV，多发生在段支气管及次段大支气管，故多为中央型。,（1）巨检和部位肿瘤可从较小的支气管内息肉样包块到巨大空洞性包块，大小、形态各异。外观根据纤维化程序不同常呈白色或灰色，质地较硬；1/3病例可表面巨大并伴有空洞形成，可继发性感染，或有脓肿形成。（2）组织病理学鳞状细胞癌的诊断标准是癌细胞有角化及细胞间桥存在，角化可为单个细胞角化，或癌巢内形成角化珠，也是判定鳞癌分化程度的依据。如癌组织有较广泛的分化特征，即角化明显，有癌珠形成，细胞间桥亦甚明显，则为分化好的；如癌组织中很少角化细胞，或仅见灶性不明甚明显的细胞间桥，则为分化差的；居二者之间为中分化鳞癌。,鳞状细胞癌组织学亚型,乳头状亚型：外生性或向支气管内生长，肿瘤呈乳头状生长。透明细胞亚型：大部分或全部由伴有透明胞浆的细胞组成。小细胞亚型：是一类分化差的、肿瘤细胞小的鳞状细胞癌，有局部鳞状分化，细胞核具有粗或泡状染色质，核仁更明显，胞浆更丰富，细胞界限更清楚，可见局部细胞间桥或角化。基底细胞样亚型：肿瘤细胞巢周边部细胞核呈明显的栅栏状，,分化好的鳞癌,分化差的鳞癌,肺组织学肺鳞状细胞癌肺腺癌肺神经内分泌癌,腺癌,腺癌流行病学：是肺癌中发病比例逐年升高的一类男性和女性腺癌的发病率均高于鳞癌腺癌是非吸烟人群中最常发生的一种原发性肺癌。,肺腺癌特点：肺腺癌的组织学异质性最大，分型复杂，亚型多腺癌的生物学特点为肺内生长较为缓慢，而易于行淋巴道或血道转移与其它非小细胞癌相比具有较高的复发率如果原发性肿瘤大于3cm，常表现星状结节或淋巴结转移。,（1）定义：具有腺样分化或有粘液产生的，表现为腺泡样、乳头样、细支气管肺泡样，具有粘液形成的实性巢或以这些形式混合生长的恶性上皮性肿瘤。（2）影像学X线检查：腺癌最常表现为4cm的周围结节，较少表现为肺门周围肿块，只有极少数病例形成空洞。胸膜和胸壁侵犯约见于15%的病例。（3）巨检和部位常位于胸膜下，表现为单一性或多发性病变，可从小至1cm到大至占据一整叶，为境界清楚的包块。,组织病理学诊断腺癌的依据是癌组织有腺样分化的特征。表现为癌细胞形成分化成熟的管状、腺泡状、或有柱状细胞内衬的乳头状结构，或有粘液分泌。腺癌分化好者，上述分化特征明显；分化差者，上述分化特征不明显，多出现实性区。,肺腺癌的IASLC/ATS/ERS分类,浸润前病变非典型腺瘤性增生原位腺癌（3cm原来的BAC）非黏液性黏液性黏液/非黏液混合性,侵袭前病变1.不典型腺瘤样增生（AAH）,通常单发、小于0.5cm的II型肺泡或Clara细胞不典型增生细胞间有间隙，可为圆形、立方、矮柱状或鞋钉状,2.原位腺癌(AIS）-旧称BAC3cm局灶性小腺癌，沿肺泡壁生长，缺少乳头、微乳头和肺泡内瘤细胞，无间质、血管和胸膜浸润，术后5年无病生存率100%，以NonmucinousAIS为主,常见肺泡间隔增厚伴硬化,MucinousAIS:黏液性AIS是极少见的，诊断时应谨慎即使病灶小于3cm也需除外播散所致的可能,微浸润性腺癌（3cm贴壁状为主的肿瘤，浸润灶5mm）非黏液性黏液性黏液/非黏液混合性,(MIA),微浸润腺癌1.1非粘液性MIA，为单发3cm，以lepidic生长为主的腺癌，其任何切面的最大浸润深度5mm，经完全切除后，患者疾病特异性生存率接近100%,胸膜下腺癌呈lepidic生长，中心部位浸润小于0.5cm，浸润的部分呈腺泡状,1.2MucinousMIA,粘液型MIA是极少见的,可为单发或多发，多发时应除外肺内转移,任何切面的最大浸润深度都小于等于5mm1.出现Lepidic以外的组织学亚型（腺泡样、乳头状、微乳头状和/或实性生长）2.瘤细胞浸润到肌纤维母细胞基质中当出现：1.肿瘤进入淋巴管、血管或胸膜2.出现肿瘤性坏死则诊断为浸润性癌，即使肿瘤3cm，浸润深度5mm，也不能诊断为MIA,判定MIA的标准：,浸润性腺癌:只限于非粘液性腺癌,旧称非粘液性BAC，是起源于周围气道的腺癌（终末细支气管以下），TTF-1阳性，与EGFR突变相关,5年生存率达到90%贴壁状为主（原来的非黏液性BAC生长方式，浸润灶5mm）腺泡性为主乳头状为主微乳头状为主实性为主伴有黏液产物,Acinarpredominant,以腺泡样生长为主，腔内可有粘液，出现肌纤维母细胞间质，筛状排列也是腺泡样腺癌的一种类型,乳头状生长为主的腺癌，中央为纤维血管轴心，基质内可以没有肌纤维母细胞,微乳头为主型腺癌,癌细胞呈簇状、微乳头状生长，缺乏纤维血管轴心，可与肺泡壁相连或分离，悬浮于肺泡腔内，常见脉管和间质浸润，砂粒体常见。以往对该型的划分使用了很低的门槛(1-5%)，应诊断为伴微乳头成分微乳头成分与实性腺癌成分一样预后不良，即使达不到诊断微乳头为主腺癌时，也要客观的反映出所占比例。,伴粘液产生的实性为主型腺癌:由片状多角形细胞构成，缺乏可识别的腺样结构，但每两个高倍视野内应该有多于5个细胞内可见粘液，需与鳞癌和大细胞癌鉴别,浸润性腺癌变型:浸润性黏液腺癌（原来的黏液性BAC）胶样型胎儿型（低度和高度恶性）肠型,胶样腺癌,细胞异型性不明显，或漂浮在粘液中，多个囊腔，形成粘湖新分类将单个囊腔，内衬柱状分泌上皮的粘液性囊腺癌也归为胶样腺癌中，因其呈现出了胶样腺癌的特点，应诊断为粘液腺癌伴囊性改变,胚胎性腺癌,由胚胎性腺体及桑葚胚样小体构成，间质不具有恶性成分，有时胚胎性腺体排列与宫内膜相似，细胞富于糖原，核下有空泡，多见年轻患者，预后较好。,肠型肺腺癌,肠型肺癌成分超过50%时可诊断此型，但非常少见由立方或柱状上皮构成的背靠背腺腔样结构，因其形态和免疫组化特点与大肠癌相似，故需要鉴别，除外转移,Lepidic生长、CK7和TTF-1阳性有助于诊断，但只有50%为阳性至少有一种肠上皮标记阳性CDX-2、CK20、MUC2,形态学与治疗的关系,实体性为主及微乳头为主型腺癌预后差；贴壁生长的肿瘤预后较好；腺泡和乳头为主型往往具有EGFR突变，可以接受TKIs抑制剂的治疗；粘液型癌Kras突变频率高，对TKIs抑制剂有原发耐药。,小标本和细胞学分类,70%的肺癌是通过小活检和细胞学标本来诊断病理学应尽可能作出小细胞癌、鳞癌和腺癌的诊断,免疫组化在肺癌分型中的应用,尽可能少做免疫组化，以节省标本用于分子生物学检测，以使靶向治疗的可能最大化1.CK7，TTF-1；CK5/6，P632.PAS或粘液染色3.只有形态学表现有神经内分泌分化时才用CD56、NSE、Syn等4.肠型腺癌应至少有一种肠上皮标记阳性(CDX-2、CK20、MUC2)，该型中只有一半CK7和TTF-1阳性,P63、CK5/6、NapsinA和TTF1联合检测可用于鳞状细胞癌和腺癌的区分鳞状细胞癌：P63+/CK5/6+/TTF1-/napsinA-腺癌：p63-/CK5/6-/TTF1+/napsinA+,TTF1,是一种分子量为38kd的核蛋白，是Nkx2同源结构域转录因子家族的成员正常肺组织中主要表达于肺泡细胞的细胞核，特别是型肺泡细胞、非纤毛的细支气管细胞（Clara细胞）和基底细胞在85%以上的肺腺癌中表达高分化腺癌阳性率最高，而低分化腺癌和未分化癌表达率低黏液性BAC阳性表达率低（10%-21%）,NapsinA,是一种表达于II型肺泡细胞的亮氨酸蛋白酶，参与表面活性蛋白B的成熟也可表达于肺泡巨噬细胞和肾脏近曲小管上皮可见于84.3%-90.7%肺腺癌中，而鳞状细胞癌不表达,1.外周气道肺腺癌起源于肺末梢的II型上皮和clara细胞，TTF-1常阳性，而源于中央气道的肺腺癌来源于支气管基底细胞和粘液分泌细胞，TTF-1阴性2.肺腺癌和NSCLC-NOS都应检测EGFR突变3.Lepidic和亚洲非吸烟女性腺癌多与EGFR突变有关4.浸润性粘液腺癌TTF-1阴性，EGFR无突变，K-ras可有突变5.EGFR突变与K-ras突变不同时存在、互相排斥6.EGFR和K-ras的扩增常出现在肺癌的进展期、浸润转移阶段7.在EGFR和K-ras突变均为阴性的肺癌中，可能存在EML4-ALK融合基因的突变，此时用ALK抑制剂有效部分病例即使做免疫组化，也可能无法明确腺癌或鳞癌NSCLC-NOS明确了分子生物学检测内容：LPAEGFR、浸润性粘液型腺癌K-ras，EML4-ALK融合基因突变等,相关知识：,对于大细胞癌、肉瘤样癌和形态学缺乏明确的鳞癌或腺癌特征，免疫组化又很难判定时，应诊断为NSCLC-NOS(nototherwisespecified)NSCLC-NOS应尽可能少使用,分类与靶向治疗,分子病理学理论与技术的应用，拓宽了病理诊断的视角，发展了新的研究领域。分子病理学诊断在指导肿瘤治疗中拥有特殊优势，即在组织学的基础上对肿瘤基因状态进行精细的分类和监测,增加诊断的准确性、改善预后的评估，并指导临床处理。区别不同基因类型的病人,设计合理的临床治疗方案。增加药物的特异性和安全性,最大限度地优化治疗。识别癌症易受攻击部位的信号途径,选择药物的靶点。监测治疗中基因表达的变化，随时调整治疗方案。,肺腺癌和NSCLC-NOS都应检测EGFR突变Lepidic和亚洲非吸烟女性腺癌多与EGFR突变有关浸润性粘液腺癌TTF-1阴性，EGFR无突变，K-ras可有突变EGFR突变与K-ras突变不同时存在、互相排斥EGFR和K-ras的扩增常出现在肺癌的进展期、浸润转移阶段在EGFR和K-ras突变均为阴性的肺癌中，可能存在EML4-ALK融合基因的突变，此时用ALK抑制剂有效,肺组织学肺鳞状细胞癌肺腺癌肺神经内分泌癌,神经内分泌肿瘤神经内分泌肿瘤是一组起源于肽能神经元和神经内分泌细胞的异质性肿瘤。所有的神经内分泌肿瘤都具有恶性潜能。人体神经内分泌细胞的分布极为广泛，包括胃肠道、胰腺、胆管和肝、支气管和肺、肾上腺髓质、副神经节、甲状腺、甲状旁腺以及其他部位的神经内分泌细胞。神经内分泌肿瘤最常见于消化道，约占所有神经内分泌肿瘤的70%-75%。,神经内分泌肿瘤G1：类癌ki-67:2%核分裂2%/10HPF神经内分泌肿瘤G2：不典型类癌ki-67:3-20%核分裂2-20%/10HPF神经内分泌癌G3：小细胞癌和大细胞癌ki-67:20%核分裂20%/10HPF,CGA：嗜铬素A，嗜铬素是位于神经分泌颗粒内的酸性糖蛋白家族，是一组可溶性酸性蛋白，其中含量最丰富的是嗜铬素A，它不仅存在于神经内分泌细胞的分泌颗粒中，也广泛分布于所有含有颗粒的内分泌细胞和神经内分泌细胞来源的肿瘤细胞，主要用于标记神经内分泌细胞及其来源的肿瘤。SY：突触素，是一种与突触结构和功能密切相关的糖蛋白，存在于突触前囊泡膜内，几乎存在于中枢和外周神经系统的所有神经末梢，在内分泌细胞及其肿瘤中也有突触素存在，比嗜铬素A敏感，其表达与肿瘤的分化程度无明显关系。CD56：是神经细胞粘附因子，是一组与细胞附着功能相关的细胞表面糖蛋白，在胚胎发生发育以及神经细胞的相互联系中发挥重要的作用，主要用于确定神经外胚层来源的细胞及其肿瘤，最常用于神经内分泌癌的诊断。,1、类癌（1）典型类癌（TypicalcarcinoidTC）此癌来源于支气管粘膜上皮及粘膜下腺体中的神经内分泌细胞（K细胞），为低度恶性神经内分泌癌。巨检：肉眼为三型：中央型；周围型；微瘤型；其中中央型最常见。组织病理学：癌细胞中等大小，大小与形状十分一致，并呈器官样结构为显著特征。癌细胞通常排列成实性片块、条索、小梁状、带状、栅栏状，亦可见小的腺样或菊形团样结构及真假乳头。一般无坏死。免疫组化：类癌对CK、5-HT、NSE、CgA、Leu-7、Syn及NF等具有不恒定的反应性，其中NSE、CgA、Syn阳性有助于与其它类型肺癌鉴别。特殊组织形态类型：嗜酸性细胞类癌；梭形细胞类癌；透明细胞类癌；印戒细胞类癌；乳头状类癌；微瘤型类癌。,（2）不典型类癌（AtypicalcarcinoidAC）巨检：肿瘤多位于肺实质靠近较大支气管。组织病理学：此瘤的特征是癌细胞较小，常呈条索状、小梁状、具有器官样结构，常见菊形团。大片坏死不常见。免疫组化：不典型类癌NSE、CgA、Syn均呈阳性反应，,典型类癌,不典型类癌,小梁状,梭形细胞,小梁状,乳头状,预后,年生存率年生存率典型类癌90-98%82-95%不典型类癌61-73%35-59%,2、小细胞癌SmallCellCarcinoma（SCLC）（1）定义：肺小细胞癌（SCLC）是一类由少量胞浆、细胞界限不明显、细颗粒状的核染色质、核仁缺乏或不明显的小细胞恶性上皮性肿瘤。此癌占肺癌的10%20%，患者多为老年人，平均60岁，80%以上为男性