针灸临床试验设计与质量控制

针灸临床试验设计与质量控制,成都中医药大学针推学院赵凌,提纲,一针灸临床试验的定义和分类二针灸临床试验（RCT）的设计三针灸临床试验质量控制四针灸临床试验中的几个关键问题,一、针灸临床试验的定义和分类,(一)针灸临床试验的定义以人体为对象的科学实验，通过治疗活动对针灸疗法进行评价，评价其临床疗效和安全性。-（针灸临床研究方法指南，1995）,（二）针灸临床试验的研究方法,1、随机对照临床试验2、队列研究3、病例对照研究4、单个病例研究,二、针灸临床试验（RCT）的设计,（一）研究的类型1、效力研究（efficacyresearch）指干预措施在理想条件下能达到的最大期望作用。效力强调的是给予治疗措施最优实施条件，尽量保证受试者依从性。,举例1：,试验对象：49例膝骨关节炎患者实验目的：评估低水平激光治疗用于膝关节周围穴位配合锻炼对膝关节炎患者的效力试验设计：随机双盲对照试验分组：激光针刺组：n=26安慰激光针刺组：n=23Efficacyoflow-levellasertherapyappliedatacupuncturepointsinkneeosteoarthritis：arandomiseddouble-blindcomparativetrial.Physiotherapy，2013,举例2,实验对象：100例慢性头晕患者实验目的：评估针刺治疗慢性头晕患者的效力和安全性试验设计：随机单盲对照试验分组：针刺组：n=50假针刺组：n=50非穴浅刺Efficacyandsafetyofacupunctureforchronicdizziness：studyprotocolforarandomizedcontroledtrial.Trials，2013.,2.效果研究,指干预措施在实际真实条件下能达到的作用大小。效果是效力和医疗卫生服务条件、水平的综合结果。强调的是与现实临床实践环境相似，纳入标准相对宽松，干预方法灵活。,举例1：,试验对象：241例非特异性下腰背痛患者试验目的：评价短疗程传统针刺治疗是否改善长期非特异性下腰背痛患者的治疗结果试验设计：随机、对照、开放性试验分组：针刺治疗组：n=160，个体化辩证针刺治疗常规治疗组：n=81，常规标准治疗Randomisedcontrolledtrialofashortcourseoftraditionalacupuncturecomparedwithusualcareforpersistentnon-specificlowbackpain.BMJ，2006.,举例2,试验对象：150例慢性疲劳综合征患者和特发性慢性疲劳患者试验目的：通过比较体针、Sa-am针刺和常规护理分析针刺治疗慢性疲劳症状的效果和安全性试验设计：多中心随机对照、开发性实验分组：所有组别患者允许使用其他形式的治疗，包括针刺、艾灸、中药、物理治疗、常规药物、非处方药、营养补充剂、运动疗法。Anopen-labelstudyofeffectsofacupunctureonchronicfatiguesyndromeandidiopathicchronicfatigue：studyprotocolforarandomizedcontrolledtrial.trials，2013.,解释性试验（explantorytrial）,通常衡量效力，在临床研究中采用精心定义的研究对象，评估治疗方法的溢出。旨在证实生理假说，详细阐述干预方式和结果之间的因果关系。,特点,研究对象由严格的纳入标准和排除标准；一以验证药物/干预措施的疗效和副作用为目的；一般采用安慰剂作对照；,举例1：,试验对象：480例偏头痛患者试验目的：评估针刺少阳经特定穴与其他腧穴和非穴治疗偏头痛的效力试验设计：多中心随机对照、单盲试验分组：少阳经特定穴组少阳经非特定穴组阳明经特定穴组非穴组acupunctureformigraineprophylaxis：arandomizedcontrolledtrial.CMAJ，2012.,举例2,试验对象：428例轻度原发性高血压患者试验目的：评估针刺治疗轻度原发性高血压的效力试验设计：多中心、开放性、随机对照实验分组：循经取穴组非循经取穴组非经非穴组等待治疗组Acupuntureforpatientswithmildhypertension：studyprotocolofanopen-labelmulticenterrandomizedcontrolledtrial.Trials，2013.,实效性研究,测量效果，在常规临床实践环境中测量干预措施的实际效果，主要观察临床干预措施或方案之间的总体效应差异，以期最好地反映治疗方法在实际应用中可能出现的临床反应。,特点,研究环境接近临床实际情况，研究对象的纳入相当宽松；试验中，对患者使用的辅助治疗限制不如解释性试验严格，一般允许；一般以探讨药物/干预措施的临床使用效果（疗效和依从性）为目的；常采用当前最佳的治疗措施作为对照.,举例1：,试验对象：160例无先兆偏头痛患者试验目的：评估真针刺对无先兆偏头痛的效果（与标准模拟针刺、精确模拟针刺和无治疗对照）试验设计：前瞻性随机对照试验分组：TA组：穴位辩证针刺+利扎曲坦RMA组：辩证选穴，不刺入+利扎曲坦SMA组：标准穴位刺激+利扎曲坦R组：无预防性针刺治疗，只服用利扎曲坦缓解疼痛Traditionalacupunctureinmigraine：acontrolledrandomizedstudy.Headache.,举例2：,试验对象：233例肠易激综合征患者试验目的：评估针刺作为常规治疗的辅助治疗对IBS患者的效果试验设计：双臂实效性随机对照试验分组：治疗组（n=116）：个体化针刺治疗+常规治疗对照组（n=117）：常规治疗MacPhersonHetal.BMCGastroenterol，2012.,（二）研究对象的选择,1、研究对象的来源医院健康体检中心社会招募,诊断标准,诊断标准必须采用金标准，即学术界公认的，能相对正确区分研究对象患病与否的最佳诊断方法，以保证研究质量及其真实性的基础。国际标准-全国标准-权威性的教科书标准-全国性专业学术组织标准；,金标准诊断法,诊断金标准：相关疾病后病证有特异性的诊断方法，如解剖、病理或医学生物学研究肯定的临床诊断。例如：肿瘤（病理学）、脑血管疾病（头颅影像学）,（2）临床诊断标准,具备症状、体征、实验室检查依据；权威医学组织、学会或专家群商讨制定，并经相关部门认定。,3、纳入标准,纳入标准与临床研究的目的相符合疾病的诊断标准、征候诊断标准性别、年龄范围病程、病型、病情纳入前病人相关的病史和治疗情况病人签署知情同意书,排除标准,为保证结果的准确，一般将有并发症、病情复杂、病情太重或太轻者作为排除对象；制订排除标准时，应考虑以下因素：年龄合并症女性特殊生理期或生育愿望病因、证型、病期、病情程度、病程既往病史、过敏史、治疗史、家庭史鉴别诊断,举例：,2.心绞痛诊断标准根据美国心脏病学院/美国心脏学会（ACC/AHA）2007年联合颁布的慢性稳定性心绞痛指南；中华医学会心血管病学分会2007年颁布的慢性稳定性心绞痛诊断与治疗指南中慢性稳定性心绞痛诊断标准3.纳入标准（1）符合ACC/AHA冠心病稳定性心绞痛的诊断标准；（2）35岁年龄80岁，男女均可；（3）发病时间3个月及其以上，且近一个月每周发作次数大于或等于2次；（4）患者签署知情同意书,4.排除标准,（1）年龄在35岁以下及80岁以上；（2）孕妇及哺乳期妇女、近半年有生育要求者；（3）合并心血管、消化、泌尿系、呼吸、血液、神经、内分泌系统等严重原发性疾病临床未能有效控制病情者；（4）合并精神障碍者；（5）有出血、过敏体质者；（6）患者合并急性冠脉综合症（包括急性心肌梗死、不稳定性心绞痛）、严重心律失常（严重房室传导阻滞、室性心动过速、影响血流动力学的室上性心动过速、频发早搏特别是室性早搏）、房颤、原发性心肌病、瓣膜性心肌病；（7）患者的高血压、糖尿病临床治疗未达标者；（8）在过去3个月内因心血管疾病曾接受针灸治疗；（9）正在参加其他临床试验者。,5、导入期（run-inperiod）的设立,导入期：开始药物治疗或治疗措施前，受试者停用研究中不允许的药物或治疗措施，或服用安慰剂一段时间。导入期设立的时间长短：一般根据特定疾病、药物半衰期、考察指标的目标时间、受试者安全性等方面综合考虑。,导入期设立的意义：,进一步考虑受试者的入组资格，以明确其诊断及是否符合纳入标准；考察受试者临床症状的基线水平（baseline），观察其病情的稳定性，以备观察临床研究中相关指标的变化情况；,举例1：,纳入首次诊断为轻度高血压的患者，或曾诊断为轻度高血压，但从未服用降压治疗的患者设置1周导入期，以确诊高血压的诊断及分级,HaakeM,etal.ArchInternMed,2007.,举例2：,导入期3周，以观察IBS患者对假针刺的应答情况，同时让患者体验针刺数量和针灸师的关注情况，以为随机分配时切换到真针刺做准备。LemboAJetal.AmJGastroenterol,2009.,（三）对照组的设计,1.按临床研究设计方案的分类设置对照同期随机对照前后对照/交叉对照配对对照非随机对照历史对照,按照干预措施的性质设置对照,安慰剂对照：非经非穴空白对照：等待治疗有效对照/阳性对照：西药对照/常规治疗,（1）安慰剂对照-非经非穴的选择,真穴旁开（穴位旁开3mm）或两经之间（2经中点）；远端取穴，相对固定；以上选取方式均需考虑非穴所在位置的神经节段、注意避开血管和神经。,取法一：经穴旁开及两经之间取非穴,梁教授团队的研究表明，在针刺偏头痛的临床研究中发现，与真穴旁开取法比较，远端取非穴与真穴的疗效差异更显著。LiY,etal.Headache，2009.,远端取穴：,Acupunctureformigraineprophylaxis：arandomizedcontrolledtrial.CMAJ，2012.Randomisedclinicaltrial：anassessmentofacupunctureonspecificmeridianorspecificacupointvsshamacupuncturefortreatingFD.AlimentPharmacolTher,2012.,远端取穴,MacklinEA.Hypertension,2006.,经穴旁开：,Theshampointswerechosenbythefollowing4rules:(1)AcupointsthatweredenedasunrelatedtoheadachebasedonavastamountofTCMreferencebooks.(2)Inordertoavoidpossibletherapeuticeffectsfromacupuncture,30acupointsinthevicinityofelbowandkneejointswereselectedwhiletheacupointsinthehead,hands,feet,andtrunkwereexcluded.Theactualshampointswerelocated3mmapartfromtheseselectedacupoints.(3)The30shampointsinthevicinityofelbowandkneejointswererandomlyassignedto5subgroups:B,C,D,E,andF,andwererecordedinpredeterminedcomputer-maderandomizationsealedenvelopes.Eachsubgrouphas2pointsonthearmsand3pointsonthelegs.Thepatientsinthecontrolgroupwereassignedinto1ofthese5sub-groups.(4)Thenumberofshampointsinthecontrolgroupwasidenticaltothatintheacupuncturegroup.Allpointswerepuncturedperpendicularlywithlifting,thrusting,andtwirlingtoobtainDeQi.ThedetailsoftheshampointsinthecontrolgroupwerethesameasinZhangetal.(2009)38.Forthisstudy,boththeunarizine(productionNo.070319716)andtheplacebomedication(productionNo.07052934)wereproducedbyXianJanssePharmaceuticalLTD,Xian,China,5mgpercapsule.WangLP,etal.pain，2011,经穴旁开：,FlachskampfFA,etal.Circulation,2007,Shamacupunctureneedlingpointsneedledbilaterallywereasfollows:Pl1,dorsolateralforearmbetweentraditionalacupuncturepointsSI7and8onthesmallintestinemeridian;Pl2,lateralthighbetweenacupuncturepointsGb32and31onthegallbladdermeridian;andPl3,laterallowerlimbbetweenacupuncturepointsGb34and35onthegallbladdermeridian,综合运用2种非穴方案,BrinkhausB,etal.AnnInternMed,2013.,非经非穴的操作方法,非穴浅刺：不要求针刺手法，尽量避免得气MelchartD,etal.Acupunctureinpatientswithtension-typeheadache：randomisedcontrolledtrial.BMJ,2005.WittC,etal.acupunctureinpatientswithosteoarthritisoftheknee：arandomisedtrial.Lancet,2005.HaakeM,etal.GermanAcupunctureTrials（GERAC）forChronicLowBackPain：Randomized,Multicenter,Blinded,Parallel-GroupTrialWith3Groups.LiY,etal.Acupunctureformigraineprophylaxis:arandomizedcontrolledtrial.CMAJ,2012.,非穴假刺,SchneiderA,etal.Gut,2006.KristenAV,etal.Heart,2010.WhiteP,etal.Pain,2012.,有针刺经验的中国患者使用“streiberger”假针仍然可行的。,Validityofthe“streiberger”needleinachinesepopulationwithacupuncture:arandomized,single-blinded,andcrossoverpilotstudy.eCAM,2013.,非穴电刺激，无电流,YeungWF,etal.Electroacupucntureforprimaryinsomnia：arandomizedcontrolledtrial.Sleep,2009.（Streitbergerdevice）Ahsins,etal.Clinicalandendocrinologicalchangesafterelectro-acupuncturetreatmentinpatientswithosteoarthritisoftheknee.Pain,2009.（远端取非穴）LuW,etal.TheFeasibilityandEffectsofAcupunctureonQualityofLifeScoresDuringChemotherapyinovarianCancer：ResultsfromaPilot,RandomizedSham-ControlledTrial.MedAcupunct,2012.(经穴旁开取非穴),（2）空白对照/等待治疗,含义：是指对照组未施加任何处理或干预，又称无治疗并行对照。设立意义：保证对照组能够保持其固有的自然特性，可清楚地看出处理因素的作用；对于排除自发倾向影响与确定不良反应；,使用情况分类,不治疗：在试验观察阶段，不接受任何针刺相关治疗，可接受常规护理（饮食、运动）等。等待-治疗：在试验观察阶段，不接受任何治疗，观察期结束后再给予相应针刺治疗。等待-治疗：在试验观察阶段，不接受任何针刺相关治疗，但可在病情急剧不稳定时使用急救（应急）药物，观察期结束后再给予相应针刺治疗。,在试验观察阶段，不接受任何针刺相关治疗，可接受常规护理（饮食、运动）等,VickersAJ,etal.BMJ,2004.,等待-治疗：在试验观察阶段，不接受任何治疗，观察期结束后再给予相应针刺治疗。,LiJ,etal.Trials,2013.,等待-治疗：在试验观察阶段，不接受任何针刺相关治疗，但可在病情急剧不稳定时使用急救（应急）药物，观察期结束后再给予相应针刺治疗。,LindeK,etal.JAMA,2005.,（3）有效对照/阳性对照,阳性对照：常采用已知有效药物作为有效对照/阳性对照。阳性对对照药物必须是公认的安全有效的法定药物。,选择原则：,功能和主治上的可能性遵循最优原则：使用的剂量、给药方案必须是该药最优剂量和最佳方案。对照类型：平行对照或交叉对照根据试验的目的：优效性试验/非劣性或等效性试验剂型可比性，或采用双模拟的方法进行双盲设计,举例：,试验对象：160例无兆性偏头痛患者试验目的：针刺与氟桂利嗪对无先兆偏头痛患者预防治疗的效果比较试验分组：针刺组：穴位针刺药物组：口服氟桂利嗪试验结论：针刺对预防偏头痛发作是有效的。相对于氟桂利嗪，针刺在治疗的最初几个月表现出更好的效果和耐受的优效性。AllaisG,etal.Headache,2002.,(4)对照方式的联合使用,三臂试验：指在一个阳性药物的临床研究中，增加一个安慰剂对照组，从而形成同时使用安慰剂和阳性药物的研究。优点：在检验阳性对照药对照与安慰剂优效性的基础上，检验试验药相对于阳性对照药的非劣效性。这种设计不但保证了试验的灵敏度，即具有鉴别试验药物是否真正有效的能力。,三臂试验在针灸临床研究中的应用,举例：针刺对偏头痛预防性效力的研究试验对象：960例偏头痛患者试验设计：前瞻性多中心随机对照双盲临床试验试验分组：真针刺组：半标准化治疗假针刺组：非穴浅刺标准治疗组：参考德国头痛协会指南，选择受体阻滞剂、钙离子通道阻滞剂、镇痛药试验结论：3种治疗方案间没有差异。DienerHCetalLancetNerol,2006.,举例：针刺治疗功能性消化不良的研究,试验对象：712例FD患者试验设计：多中心随机对照临床试验试验分组：胃经特定穴组胃经非特定穴组腧募配穴组胆经特定穴组非经非穴组药物组：口服伊托必利试验结论：胃经特定穴对FD治疗效果优于其他针刺治疗，也优于伊托必利。MaT,etal.AlimentPharmacolTher,2012,三臂试验的延伸应用:,真针刺组假针刺组/非经非穴组等待治疗/无治疗组,（四）盲法的分类和使用,盲法：临床试验中，如果试验的研究者或受试者均不知道试验对象所在的组，接受的是试验措施还是对照措施，这种试验方法称为盲法试验。目的：为了避免临床试验中研究者和受试者的测量性偏倚和主观偏见，保证实事求是报告结果。,（五）观察指标的选择,主要指标和次要指标主要指标次要指标,举例：针刺治疗高血压的RCTs,举例：针刺治疗偏头痛的RCTs,2.复合指标,比如量表,举例：,研究对象：IBS患者干预措施：真针刺组假针刺组：假穴假针观察指标主要指标：功能性消化疾病生活质量问卷次要指标：各分量表（维度/领域）得分（如：日常活动指数、饮食、不适、疾病控制）schneid