医学流行病学—队列研究

,流行病学研究方法,第一节概述第二节研究实例第三节研究设计与实施第四节资料的整理与分析第五节常见偏倚及其控制第六节优点与局限性,目录,概念基本原理研究目的研究类型,第一节概述,一、概念,暴露(exposure)指接触过某种物质、具备某种特征或处于某种状态。队列(cohort)有共同经历或有共同暴露特征的一群人分为固定队列和动态队列危险因素（riskfactor）泛指能引起某特定不良结局（outcome），或使其发生的概率增加的因子，包括个人行为、生活方式、环境和遗传等多方面的因素。,第一节概述,固定队列FixedCohort,研究开始,研究结束,出现结局,未出现结局,动态队列DynamicCohort,研究开始,研究结束,出现结局,失访,根据研究对象是否暴露于某研究因素或其不同水平将研究对象分成暴露组（E）与非暴露组（）随访一定时间，比较两组之间所研究结局(outcome)发生率的差异，以分析暴露因素与研究结局之间的关系,二、基本原理,第一节概述,N,目标人群,代表性样本,Y,E,时间顺序,暴露,结局,Y,N,第一节概述,主要特点,观察法设立对照由因到果，符合时间顺序确证暴露和结局因果关系,第一节概述,三、研究目的,检验病因假设(hypothesis)评价预防措施效果(effectofprevention)研究疾病的自然史(naturalhistoryofdisease)新药的上市后监测,第一节概述,四、研究类型,前瞻性队列研究(prospectivecohortstudy)历史性队列研究(historicalcohortstudy）双向性队列研究(ambispectivecohortstudy),第一节概述,前瞻性队列研究ProspectiveCohortStudy,研究队列的确定是现在(concurrent)根据研究对象现在的暴露分组需要随访(follow-up)结局在将来某时刻出现,第一节概述,优点,时间顺序增强了病因推断的可信度直接获得暴露与结局资料，结果可信能获得发病率,缺点,所需样本量大，花费大，时间长影响可行性,第一节概述,前瞻性队列研究应用条件,明确地检验假设所研究疾病的发生率较高,一般不低于5明确规定暴露因素和结局变量可靠的测量手段足够的观察人群和暴露情况能完成随访的人群足够的人、财、物力,第一节概述,历史性队列研究Historical(Retrospective)CohortStudy,根据研究开始时研究者掌握的有关研究对象在过去某时刻的暴露情况的历史材料分组不需要随访，研究开始时结局已出现,第一节概述,优点,短期内完成资料的收集和分析时间顺序仍是由因到果省时、省力、出结果快,缺点,资料积累时未受到研究者的控制，内容上未必符合要求需要足够完整可靠的过去某段时间有关研究对象的暴露和结局的历史记录或档案材料,第一节概述,双向性队列研究Mixed(Ambispective)CohortStudy,研究队列的确定是过去根据研究对象过去某时刻的暴露情况分组需要随访部分结局可能已出现,第一节概述,时间顺序,过去,现在,将来,历史性队列,双向性队列,前瞻性队列,回顾性收集已有的历史资料,继续前瞻性收集资料,前瞻性收集资料,第一节概述,二硫化碳长期低剂量的暴露与冠心病的关系,第二节实例研究,二硫化碳（CS2）,神经系统毒物，抑制酶的活性，影响脂蛋白代谢，造成心血管疾病长期接触低浓度CS2可引起慢性中毒和动脉粥样硬化短时间接触高浓度的CS2蒸气可急性中毒,第二节研究实例,一、确定研究因素,研究因素长期低剂量的CS2暴露定义在有CS2暴露但不至引起急性中毒的车间工作5年,第二节研究实例,20世纪60年代芬兰职业卫生研究所Hernberg和Tolonen教授做的前瞻性队列研究,二、确定研究结局,心肌梗死血压变化心电图的改变心绞痛发作,第二节研究实例,三、确定研究现场和人群,暴露组19421967年某粘纤厂25至64岁，343名男性工人有5年以上CS2暴露史对照组年龄3岁出生地区相同工种的体力消耗相当在同一城市的造纸厂随机选择的343名男性工人,第二节研究实例,四、资料收集,查阅档案记录用药情况、既往车间CS2的浓度等询问姓名、性别、年龄、工种及工作年限、吸烟、业余时间的体力活动情况实验室检查血糖、血脂、血清胆固醇水平、血压、心电图、心脏大小、体重及车间CS2浓度的动态变化,第二节研究实例,CS2暴露组发生心肌梗死的RR为3.57，两组致死性心肌梗死发生率和总的心肌梗死发生率差异有显著性,第二节研究实例,五、资料分析,表4-1暴露组和对照组的心肌梗死发生率及RR,CS2在不同临床类型冠心病的发生中作用程度不同,第二节研究实例,表4-2CS2与不同临床类型冠心病的RR和AR比较,六、结论,长期低剂量与冠心病发病和死亡存在因果关系CS2所致的冠心病，以致死性心肌梗死为主措施芬兰当局已于1972年把CS2的车间最高容许浓度从20ppm降至10ppm,第二节研究实例,吸烟在肺癌发病中的作用方法：1951年，用信函调查了4万多名英国医师的吸烟情况，1964年时调查这些医师的肺癌死亡情况。结果：不吸烟者每千人年肺癌死亡率为0.07,轻度吸烟者为0.47,中度吸烟者为1.39,重度吸烟者为2.27。分别为不吸烟者的8.1,19.9和32.4倍。表明吸烟者患肺癌的危险性远远高于不吸烟者，且呈明显的剂量效应关系。,确定研究因素确定研究结局确定研究现场与研究人群确定样本量资料的收集与随访质量控制,第三节设计和实施,主要暴露因素在描述性研究和病例对照研究的基础上确定,一、确定研究因素,注意收集可能影响结局的因素：混杂因素人口学特征等,暴露测量,性质定性(quality)定量(quantity)方法访谈实验室检查查阅记录,第三节设计与实施,结局是研究队列中预期结果事件,发病或死亡血清指标分子标志的变化定性或定量,二、确定研究结局,第三节设计与实施,一次研究可有多个结局,吸烟,吸烟,慢性支气管炎,冠心病,肺癌,结局的测量采用国际或国内通用的标准,有足够符合条件的研究对象领导重视、群众支持医疗条件较好，交通较便利发病率较高有代表性,三、确定研究现场与研究人群,第三节设计与实施,研究现场,从目标人群中抽出的具有代表性的人未患所研究疾病分为暴露人群和非暴露人群,第三节设计与实施,研究人群,暴露人群选择,职业人群特殊暴露人群一般人群有组织的人群团体,第三节设计与实施,非暴露人群选择,内对照(internalcontrols)一群研究对象内部外对照(externalcontrols)一群研究对象外部总人口对照(totalpopulationcontrols)整个地区现成的发病或死亡资料多重对照(multiplecontrols)两种或以上的对照形式,第三节设计与实施,计算样本量时需考虑的问题抽样方法暴露组与非暴露组的比例失访率,四、确定样本量,第三节设计与实施,影响样本量的因素,非暴露人群或全人群中所研究疾病的发病率p0暴露人群与对照人群疾病发病率之差P1-P0第一类错误概率把握度(power)1-,第三节设计与实施,：两个发病率的平均值,P1：暴露组预期发病率P0：对照组预期发病率,第三节设计与实施,样本大小的估计：查表公式计算（条件暴露组和对照组样本含量相等）,已知p0=0.007，RR=2.5，=0.05，=0.1计算样本量根据上述条件Z=1.96，Z=1.282，q0=0.993p1=p0RR=0.0175，q1=0.9825代入公式得N=2310考虑到失访，实际上每组需扩大10%，即2541人,第三节设计与实施,基线资料随访资料收集,五、资料的收集与随访,第三节设计与实施,基线(base-line)资料暴露的资料个体的其他信息,第三节设计与实施,随访(follow-up),随访对象、内容和方法随访间隔随访者观察终点（研究对象出现了预期的结果）观察终止时间（整个研究工作截止的时间）,第三节设计与实施,查阅纪录调查询问健康或疾病检查环境监测等,资料收集方式,第三节设计与实施,调查员选择调查员培训制定调查员手册监督,质量控制,第三节设计与实施,资料的基本整理模式人时的计算率的计算效应估计,第四节资料的整理和分析,一、资料的基本整理模式,暴露组发病率=a/n1非暴露组发病率=c/n0,第四节资料的整理和分析,表4-3队列研究资料归纳整理表,二、人时的计算,精确法近似法寿命表法,第四节资料的整理和分析,人时的计算以人时来反映观察对象的暴露经历在资料分析前，先分别计算暴露组与非暴露组的观察人时数常用的人时单位是人年,人时数等于观察的人口数乘以观察的时间,人时的计算以个人为单位计算暴露人年(精确法)用近似法计算暴露人年（简单粗略）用寿命表法计算人年（简单精确度）,不知道每个成员进出队列的具体时间,2903+(123-8-64)/2=2928.5,2903+123-8-64=2954,2954+(115-6-76)/2=2970.5,三、率的计算,累积发病率发病密度标化死亡比标化比例死亡比,第四节资料的整理和分析,适用条件样本大人口稳定整齐的资料报告时必须注明时间长短,累积发病率(cumulativeincidence),第四节资料的整理和分析,CI=,观察期内发病（或死亡）人数,观察开始时的人口数,发病密度(incidencedensity),适用条件观察时间长人口不稳定存在失访资料很整齐,第四节资料的整理和分析,ID=,观察期内发病（或死亡）人数,观察人时,标化死亡比(standardizedmortalityratioSMR),适用条件结局事件的发生率低不宜直接计算率时,第四节资料的整理和分析,全人口某病的发病（死亡）率观察人口数,预期发病（死亡）数的计算：,第四节资料的整理和分析,SMR=1研究人群某病发病（死亡）危险=标准人群SMR1研究人群某病发病（死亡）危险标准人群，是标准人群的SMR倍SMR1研究人群某病发病（死亡）危险标准人群,SMR的意义被研究人群发生（死于）某病的危险性是标准人群的多少倍,第四节资料的整理和分析,标化死亡比(standardmortalityratio,SMR),例如：某厂3040岁组工人有500名，某年内有2人死于肺癌，已知该年全人口3040岁组肺癌的死亡率为2，求其SMR。,某厂某年3040岁组工人死于肺癌的危险达一般人群的2倍,标化比例死亡比（standardizedproportionalmortalityratio,SPMR）,适用条件不能得到历年人口资料仅有死亡人数、原因、日期和年龄,第四节资料的整理和分析,预期死亡数计算,标化比例死亡比(standardproportionalmortalityratio,SPMR),例：某厂某年3040岁组工人死亡总数为100人，其中因肺癌死亡5人，全人口中该年3040岁年龄组肺癌死亡占全死因死亡的比例为2.2%，求SPMR。,某厂3040岁组工人死于肺癌的危险为一般人群的2.27倍,率的显著性检验,U检验直接概率法二项分布检验泊松（Poisson）分布检验2检验计分检验（scoretest）,第四节资料的整理和分析,四、效应的估计,相对危险度归因危险度归因危险度百分比人群归因危险度人群归因危险度百分比剂量反应关系,第四节资料的整理和分析,相对危险度（RelativeRiskRR）,意义E发病或死亡的危险是的多少倍RR值暴露的效应暴露与结局关联强度,第四节资料的整理和分析,暴露组率,非暴露组率,意义吸烟者因肺癌死亡的危险是非吸烟者的10.7倍吸烟者因心血管疾病死亡的危险是非吸烟者的1.7倍,心血管疾病,170.32,1.7,（1/10万人年）,第四节资料的整理和分析,表4-5RR与关联强度,第四节资料的整理和分析,RR的95%CI,RR95%CI,反自然对数即为RR95%CI,Woolf法,第四节资料的整理和分析,ln,ln,归因危险度(AttributableRisk,AR),意义E与人群比较，所增加的疾病发生数量如果暴露因素消除，就可减少这个数量的疾病发生,第四节资料的整理和分析,c,a,意义RR吸烟对肺癌的病因学意义较大AR戒烟对心血管疾病的预防作用较大即公共卫生意义较大,表4-6RR与AR的区别,（1/10万人年）,第四节资料的整理和分析,归因危险度百分比AR%（病因分值EF）,意义暴露人群中的发病或死亡归因于暴露的部分占全部发病或死亡的百分比,第四节资料的整理和分析,RR,人群归因危险度(populationattributablerisk,PAR),意义PAR表示总人群发病率中归因于暴露的部分暴露因素消除后总人群所减少的疾病数量,PAR=ItI0,It：总人群率Io：非暴露组率,第四节资料的整理和分析,人群归因危险度百分比PAR%（人群病因分值）,意义：全人群中的发病或死亡归因于暴露的部分占全部发病或死亡的百分比,或,Pe：总人群的暴露比例,第四节资料的整理和分析,PAR&PAR%,说明了暴露对一个具体人群的危害程度，以及消除这个因素后可能使发病率或死亡率减少的程度，除了与RR和AR有关外，还与人群中暴露者的比例有关。,PAR&PAR%,已知全人群肺癌年死亡率为0.2836,PAR&PAR%,虽然吸烟导致肺癌的AR%达90.6%，但因人群中只有部分人吸烟，故其PAR%仅为83.5%。,分析方法列出不同暴露水平下的发病率以最低暴露水平组为对照，计算各暴露水平的RR和危险度差(RD)必要时，应对率的变化作率的趋势性检验,剂量反应关系,第四节资料的整理和分析,结果,血清胆固醇水平患冠心病的RR说明存在剂量效应关系,第四节资料的整理和分析,选择偏倚失访偏倚信息偏倚混杂偏倚,第五节偏倚及其控制,一、选择偏倚,研究人群在一些重要因素方面与一般人群或待研究的总体人群存在差异，而导致研究结果的偏倚。,第五节偏倚及其控制,selectionbias,产生原因选择对象的方法不当最初选定参加研究的对象中有人拒绝参加历史性队列研究中部分档案丢失或记录不全志愿者队列研究开始时未能发现早期病人等,第五节偏倚及其控制,二、失访偏倚losttofollow-up,研究对象因迁移、外出