艾拉PDT基本原理与皮肤科的应用课件

ALA光动力疗法基本原理及在皮肤科的应用,涂平,ALA光动力学疗法基本原理,相关背景：什么是光动力学疗法？,光动力学疗法，是由光能激发光敏剂后，引起的一种光化学反应，可用来选择性地破坏生物组织完成该光敏反应所需具备的条件靶组织中含有光敏化学物（光敏剂）一定波长的光源（前提条件：能被该光敏剂吸收）靶组织中含有分子氧,光动力学疗法的优点(1),创伤小借助光纤、内窥镜和其他介入技术，可将激光引导到内腔进行PDT治疗，避免了开胸、开腹手术造成的创伤和痛苦毒性小进入组织的PDT药物，只有达到一定浓度并受到足量光辐照，才会引发光动力反应杀伤细胞，人体未受到光辐照的部分，并不产生光动力反应，体内造血功能也不会受到影响选择性好PDT的主要攻击目标是光照区的病变组织，对病灶周边的正常组织损伤轻微，这种选择性杀伤行为是其他常规手段所不具备的适用性好PDT对不同细胞类型的癌组织同样有效，适用范围宽；而化疗、放疗对不同细胞类型的癌组织有不同的敏感性，应用受到限制,光动力学疗法的优点(2),可重复治疗癌细胞对光敏药物无耐药性，病人也不会因多次PDT而增加对于颜面部及一些敏感部位的肿瘤等病灶可姑息治疗对晚期肿瘤患者，或因高龄、心肺肝肾功能不全、血友病而不能接受手术治疗的肿瘤患者，PDT是一种能有效减轻痛苦延长生命的姑息性治疗手段可协同手术提高疗效对某些肿瘤，先进行外科切除，再施以PDT，可进一步消灭残留的癌细胞，减少复发机会；对另一些肿瘤，则先做PDT，使肿瘤缩小后再切除，可提高手术的成功率，延长患者生存期消灭隐性癌病灶可保护容貌及重要器官功能,ALA光动力治疗的作用机理基本明确,外源性ALA绕开血红素生理合成途径中的反馈调控系统，生成原卟啉IX并在靶细胞内大量蓄积，为光动力治疗提供了必需的物质基础,ALA作用机理简要介绍,ALA本身不是光敏剂，只是光敏剂原卟啉IX的前体物质外源性的ALA进入体内后，可被增生活跃的细胞选择性吸收，在细胞内转化为原卟啉IX等卟啉类物质细胞内的原卟啉IX是一种很强的光敏剂，经特定波长的光照射后产生活性氧而杀死增生活跃的细胞，周围正常组织却损伤轻微被HPV感染后的细胞增生活跃，ALA能够选择性的被这些细胞吸收，加以特定波长和能量的光波照射，便可以杀死疣体组织,ALA-PDT治疗尖锐湿疣的理论基础,HPV感染细胞增生活跃，摄入高浓度ALAALA在细胞内转化成强光敏性PpIX激光照射后产生大量单线态氧和自由基，在细胞内近距离攻击生物膜结构靶向性杀伤作用局限在细胞内，因此对周围正常细胞影响轻微,ALA光动力治疗的过程,ALA-PDT与常规方法比较,与常规的手术、激光、冷冻、放疗、化疗、腐蚀等疗法比较，ALA-PDT具有无创性，无毒性，无副作用的特点，无尿道狭窄及瘢痕形成与传统的光动力技术比较，ALA-PDT克服了光敏剂在体内瀦留，及避光时间过长等缺点，无光毒（敏）反应,ALA光动力学疗法在皮肤科的临床应用,ALA-PDT在皮肤科的临床应用,ALA已用于临床治疗各种皮肤科肿瘤和非肿瘤性疾病肿瘤性疾病或癌前病变：皮肤癌:基底细胞癌(BCC）鳞状细胞癌(SCC)光化性角化病（AK）Bowen病（BD）尖锐湿疣（CA）增殖性红斑（ED）鲍温样丘疹病,病毒疣（Viralwarts）寻常痤疮（Acnevulgaris）银屑病（Psoriasis）化脓性汗腺炎（Hidradenitissuppurativa,HS)硬化性苔癣（Lichensclerosus）硬皮病（Scleroderma）毛囊角化病（Dariersdisease）Hailey-Haileydisease。,非肿瘤性疾病：,多毛症（Hirsuitism）传染性软疣（Molluscumcontagiosum)皮脂痣（Naevussebaceous）阴茎扁平苔癣（Penilelichenplanus）肉状瘤病（Sarcoidosis）利什曼病（Leishmaniasis）另外，将ALA生物转化得的PpIX作为一种荧光标记物，可用于各种恶性肿瘤、癌前病变及某些良性病灶的激光激发荧光的诊断，在临床上的应用前景十分可喜,非肿瘤性疾病：,我国光动力学疗法研究和临床应用进展,2000年开始尝试ALA用于其他病毒疣的治疗1997年我国开始治疗部分肿瘤患者1997年开始了尖锐湿疣（CA）治疗探讨1993年起步渉入ALA-PDT基础研究1990年ALA-PDT无创性治疗肿瘤的开展,ALA-PDT治疗男性尿道尖锐湿疣,1998年，徐世正等报道用ALA-PDT治疗男性尿道尖锐湿疣18例，痊愈89%（16/18），复发11%，疗效满意，复发率低，无损伤，无副作用，可作为尿道CA的可选疗法2000年，又报道治疗108例对于巨大CA，ALA-PDT结合微波治疗，并作了报道,ALA-PDT治疗尖锐湿疣的适用范围,尿道口、尿道内尖锐湿疣阴道尖锐湿疣肛门尖锐湿疣龟头冠状沟尖锐湿疣可以作为尿道尖锐湿疣的一线治疗方案,病例1,治疗前,治疗后二周,病例2,治疗前,治疗后第7天,光化性角化病(AK)是第一个获得批准应用PDT治疗的皮肤科适应症。早期多中心临床研究表明，ALA和蓝光联合应用可获得63-69%的CR，比对照组高出近5倍。治疗1-2次后，88%的病人2/3以上的病变得到清除。长期随访也表明，ALA-PDT的疾病清除率可达71%。这些研究说明ALA-PDT对病人来说是有效的、安全的和良好耐受的，并于2000年获得美国FDA的批准，标志着PDT历史新的一页。,光化性角化病(Actinickeratoses,AK),光化性角化病(Actinickeratoses,AK),ALA-PDT治疗：应用20%ALA乙醇水溶液（盐酸氨基酮戊酸搽剂），涂于面、头皮部皮肤14-18h后进行PDT治疗。光源：BLU-U蓝光PDT光源（BLU-UBlueLightPhotodynamicTherapyIlluminator）波长：4175nm，照射功率：10mW/cm2，照射时间：16分40秒，光剂量：10J/cm2.,光化性角化病(Actinickeratoses,AK),III期临床研究中，243例患者经ALA-PDT治疗二个月后，其中83%达到完全治愈（CR）。90%以上病灶美容效果达到好至优秀。欧美六个开放性研究中，对323例面部光化性角化病进行ALA-PDT治疗，结果显示，经ALA-PDT单次治疗后，皮损完全清除率71%-100%。ALA-PDT的优势：ALA具有可被光化性角化病损和肉眼上看不见的异常细胞病灶选择性吸收的优点。由于光化性角化病损表浅，ALA皮肤渗透深度完全可达病灶。,基底细胞癌（Basalcellcarcinoma,BCC）,常规治疗方法：外科切除、莫氏（Mohs）手术、冷冻外科、放射治疗、刮除术和电干燥法。ALA-PDT是用于下列患者：由于身体状况较差不愿接受外科手术者；近期接受过放射治疗者；患有较多表浅肿瘤者。,基底细胞癌（Basalcellcarcinoma,BCC）,ALA-PDT治疗：在PDT治疗前4-6h，20%ALA制剂被涂于皮损处，真个区域盖上覆膜以保证更好的渗透，防光敷料包扎或以衣服防止光照。光源：对皮肤肿瘤PDT治疗常用的非相干光源有：PDT1200L光源、发光二极管光源（LED）。小面积或单个病变可采用多种激光进行照射：氩离子泵浦染料激光（630nm）、金蒸气激光（628nm）、半导体激光（632nm）。光功率：100-200mW/cm2，光剂量：120-180J/cm2。,基底细胞癌（Basalcellcarcinoma,BCC）,对表浅的基底细胞癌，ALA-PDT治疗的完全应答率（CR）可达79%-100%，经12月-24月随访，复发率为6%-18%，几乎无皮肤萎缩和色素沉着。而对结节性基底细胞癌则为10%-70%。这种差异可能是由于ALA穿透深度有限而不能到达结节性肿瘤深部所致。如在制剂中加入皮肤促渗剂及在治疗前行表面削除术有望提高疗效。,浅表性基底细胞癌多个浅表性基底细胞癌范围大、蔓延广的浅表性基底细胞癌基底细胞癌痣样综合征基底细胞癌部位常规治疗后有皮损不愈或破相危险者有手术禁忌证，如需用抗凝血药者器官移植后使用免疫抑制的病人，伴多发性病变,ALA-PDT治疗的适应症,常规治疗方法：冷冻、局部应用5-FU、刮除术、电烙术、放疗或手术切除。对比性研究表明：ALA-PDT较冷冻或外用5-FU效果更好且副作用较少。与冷冻、刮除术、电烙术、手术切除不同，ALA-PDT不会发生感染、溃疡或瘢痕形成。ALA-PDT治疗：在PDT治疗前，将ALA制剂涂抹于皮肤病损处并封闭包敷4-8h。光源：激光或宽波段光。红光（615-645nm）的应答率高于绿光（525-555nm）经1-2次治疗，其治愈率可达89%-100%。治疗后18个月复发率为10%或更低。,鲍温病（Bowen病）,常规治疗方法：手术切除或其他破坏方法。如果常规的方法属于禁忌，则ALA-PDT不失为一种选择。ALA-PDT治疗：在PDT治疗前，将ALA制剂涂敷于病变区，用药6-8h后用630nm波长的光进行照射。采用ALA-PDT一次或数次治疗，SCC完全应答率40%-100%。24-36个月的随访结果表明：经ALA-PDT治疗后，经组织病理学确证，表浅SCC治愈率为83%，而结节性SCC则为33%。由于SCC的高复发率及其较高的转移性，ALA-PDT疗法只适用于早期SCC而无法进行外科手术者。,鳞状细胞癌（Squamoouscellcarcinoma,SCC）,与HPV感染有关，与性接触相关，临床表现与尖锐湿疣及其相似，可谓是尖锐湿疣的姐妹病。常规治疗方法：目前对鲍温样丘疹病的治疗多采用传统的手术、激光、电灼、冷冻等物理疗法以及局部外用5-FU、鬼臼毒素等化学腐蚀剂，这些疗法创伤性大、易留瘢痕、复发率较高、疗效不确定或多次物理或化学刺激有可能加速恶变等。国内上海市皮肤病性病医院报导了，采用ALA-PDT治疗了38例鲍温样丘疹病患者，每周治疗一次，共治疗4次。治愈12例，显效12例，有效率61.2%，复发2例，复发率16.7%，无明显疼痛，无溃疡和瘢痕形成。,鲍温样丘疹病（BowenoidPapulosis,BP）,硬化性苔藓病是一种硬化区多发在生殖器皮肤周围的不确定病原学特征的慢性皮肤病。在一项具有前瞻性的单次治疗的研究中，12位通过活检确定外阴硬化苔藓病并伴随明显瘙痒的女性患者经过ALA-PDT的治疗症状均得到改善。ALA-PDT治疗：20ALA涂于患处后45小时，用氩离子脉冲染色激光（635nm,40-70mW/cm2,80J/cm2）对整个外阴部进行照射。,硬化性苔癣（Lichensclerosus）,一项更近的关于对24位女性患者采用PDT疗法治疗生殖器硬化苔藓病的慢性瘙痒的研究显示了激动人心的结果。患者经历了36轮ALA-PDT治疗，每轮治疗间隔14天。该疗法耐受良好。17位患者瘙痒完全停止，6位症状减轻，只有1位患者持续瘙痒。完成治疗后4周的光动力诊断证明10位患者的外阴部显示正常的绿色荧光，另14位患者显示出的病理红色荧光比PDT治疗前弱。平均随访18个月后，17位患者报告瘙痒停止，6位患者仍旧未见瘙痒。,硬化性苔癣（Lichensclerosus）,硬皮病与局部或全身的皮肤硬化症有关。德国完成了一项关于ALA-PDT治疗5位通过活检确定局部硬皮病的患者的研究。显示了ALA-PDT初步的振奋人心的作用结果。ALA-PDT治疗：患处涂上3ALA后避光6小时，然后以准连续的光源（40mW/cm2,10J/cm2）进行光照。根据临床反应，每周治疗1次或2次，共进行36次。通过定量的临床皮肤评分和直径评分指标的评价，所有患者的硬化症均获得了极大的改善。唯一的副作用就是治疗部位暂时性的过度色素沉积。在4位患者中，有一处未被治疗的斑块作为对照并显示没有任何改善。,硬皮病（Scleroderma）,寻常痤疮（Acnevulgaris）,痤疮（acnevulgaris）是一种青春期常见的毛囊皮脂腺的慢性炎症性疾病，表现为粉刺、丘疹、脓疱、结节、囊肿和瘢痕，好发于面、背、胸等富含皮脂腺的部位。该病为临床常见的皮肤病，病程缓慢，易于复发，多见于青少年，给患者带来较大的不便。,1.药物抗生素最常用是四环素类、大环内酯类或克林霉素、氯霉素等。维A酸(RA)维生素A的衍生物，已开发上市的有3代药物。过氧苯甲酰达英35水杨酸偶氮磺胺吡啶(SASP)激素中药丹参酮2.光疗法3.其他疗法,目前治疗痤疮的常用方法：,光疗法包括蓝光、红光、激光以及光疗加光敏剂的光动力疗法。蓝光治疗将痤疮丙酸杆菌的代谢产物内源性卟啉激活为高能量不稳定卟啉，该物质与三态氧结合形成损伤细胞膜的单态氧，使细菌死亡，从而使痤疮的炎症皮损得以清除。红光较蓝光的组织穿透力更强，也具有一定的抗炎作用，它主要是通过刺激巨噬细胞释放一系列细胞因子，影响炎症过程、愈合和损伤修复发挥治疗作用。实验证明，蓝光与红光联合应用疗效优于蓝光。激光主要是针对深部皮损，通过选择性地破坏皮脂腺及其温热效应发挥治疗作用。,痤疮的光疗法,采用ALA-PDT治疗痤疮的方法基于如下理由：,太阳照射可改善痤疮病变状况。痤疮丙酸杆菌可产生卟啉类物质并可吸收415nm的光。用蓝光照射痤疮丙酸杆菌可激活菌中的卟啉，产生单线态氧，进而杀死细菌。ALA可被毛囊皮脂腺吸收进而转化为原卟啉IX。用红光和绿光单独或复合照射可改善轻至中度痤疮的状况。,目前较推崇的光动力疗法是在光疗法的基础上，局部给以5-氨基酮戊酸(ALA)，ALA可被毛囊皮脂腺单位吸收，并代谢为原卟啉，从而大大提高了光疗的疗效，并减少了传统的口服光敏剂带来的不良反应。ALA-PDT治疗痤疮主要是杀灭细菌，其次是破坏皮脂腺。ALA-PDT可用于治疗各种类型及所有部位的痤疮。此外，对毛囊炎、酒糟鼻、皮脂溢出症的治疗也有一定的疗效。,ALA-PDT治疗痤疮,美国DUSA公司于2004年10月启动了ALA-PDT治疗中度到重度脸部痤疮的多中心临床II期的研究。研究表明，单次局部ALA-PDT治疗能改善中重度痤疮，多次治疗有明显的疗效，因为这种治疗能抑制损伤部位的细菌，同时降低皮脂腺的活性，然而，一些早期的治疗将ALA吸收数小时，带来的明显的副作用有治疗时的疼痛、严重的炎症反应以及色素沉着。,ALA-PDT治疗痤疮,局部ALA-PDT治疗后出现色素沉着是由于光动力作用引起原卟啉IX在表皮层积聚而引起黑色素生成所致。口服ALA-PDT治疗后发生色素沉着可能是由炎症而引起，因为它常在病人重度红斑肿胀后出现。最理想的PDT治疗时能彻底清除痤疮病原菌，局部6个月无新丘疹脓胞性病变出现。,ALA-PDT治疗痤疮,近期，有研究表明用ALA15分钟后，接下来用BLU-U光治疗6分钟，应用这种短暂的培育时间，研究表明对痤疮有效，同时没有疼