清洁验证课件

清洁验证,-,在家饭后洗餐具碰到的情况,喝完荤油汤的碗，简单冲洗，隔了几天后拿出来使用切完朝天椒的砧板和刀，直接切西瓜给客人吃，要是切了大蒜呢，那瓜你还愿意吃么用熬完中药的锅洗洗下面己所不欲，勿施于人,清洁的含义,从设备表面去除可见及不可见物质的过程：,清洁验证的必要性,清洁验证目的,确立可靠的清洁方法和程序，以防止药品在生产过程中受到污染和交叉污染同时，通过清洁验证评估确定设备使用完毕至清洁的最长时间评估确定已清洁设备至下次使用可保留的时间最终确认按照SOP中清洁的频率和清洁方法，是可以重现验证的结果的,在已知共用设备和产品相关属性的基础上，假定上批生产的最大批量A产品清洁后残留于设备的生物活性物质，混入下一批生产的最小批量B产品中，不得超过可接受标准,清洁验证的实质：,1,2,3,一组（或台）设备采取的清洁方法应尽可能保持一致,清洁验证关于清洁产品与参照产品的选择逻辑,新的生产线投产后，从第一个产品A生产开始起，即需要进行清洁验证或评估；（此阶段以考虑讲解产物为主进行评估或假设下一生产的品种进行清洁验证）,当确定B产品在该组设备上生产时，应进行清洁验证,后续增加的产品如C、D，则可与A、B结合起来进行分析评估，清洁方法是否发生变化、清洁难度是否增加、产品毒性是否增加、溶解性是否更低等，来确定是否需要开展清洁验证,验证与确认中附录有关清洁验证的条款解读,第三十八条为确认与产品直接接触设备的清洁操作规程的有效性，应当进行清洁验证。应当根据所涉及的物料，合理地确定活性物质残留、清洁剂和微生物污染的限度标准。第四十条清洁验证的次数应当根据风险评估确定，通常应当至少进行连续三次。企业在清洁验证后应当对设备的清洁效果进行持续确认第四十三条应当在清洁验证过程中对潜在的微生物污染进行评价，如需要，还应当评价细菌内毒素污染。应当考虑设备使用后至清洁前的间隔时间以及设备清洁后的保存时限对清洁验证的影响。,验证与确认中附录有关清洁验证的条款解读,第四十五条当采用最差条件产品的方法进行清洁验证模式时，应当对最差条件产品的选择依据进行评价，当生产线引入新产品时，需再次进行评价。每个使用的清洁方法都应当进行最差条件验证。第四十六条清洁验证方案应当详细描述取样的位置、所选取的取样位置的理由以及可接受标准第四十七条应当采用擦拭取样和（或）对清洁最后阶段的淋洗液取样，或者根据取样位置确定的其他取样方法取样。擦拭用的材料不应当对结果有影响。如果采用淋洗的方法，应当在清洁程序的最后淋洗时进行取样。企业应当评估取样的方法有效,开展清洁验证的步骤,清洁验证前需要明确的要素及开展的活动,一、明确清洁验证的对象二、掌握清洗方法采用的方式、设备拆卸程度三、了解清洁规程要点四、确认最难清洗物质五、设备共线产品与共用面积确认六、清洁可接受标准的确认七、清洁验证取样方法验证八、清洁验证分析方法验证九、清洁验证方案设计,CV中设备与产品情形,一、清洁验证的对象,单品种专用生产设备,单品种专用生产线,多品种共用（单台）设备,多品种单一生产线,多品种多剂型共用部分生产线,清洁验证针对的是与指定产品直接接触设备的清洁程序,二、清洗方法采用的方式、设备拆卸程度,三、清洁规程要点,*有多种后续产品时，最好采用通用的清洁方法，以简化操作和管理,四、确认最难清洗物质,LD50：半数致死量,指能够引起试验动物一半死亡的药物剂量ED50:半数有效量,在质反应中指引起50%实验对象出现阳性反应时的药量;药物的ED50越小，LD50越大说明药物越安全LC50：半数致死浓度,表示杀死50%防治对象的药剂浓度，单位为PPm,最难清洗物质A选择（例）,当生产线每新增一个品种时，均需重新评估该生产线生产的最难清洗产品是否变化。若有，则需要开展清洁验证；若无，则可以不开展清洁验证,最难清洗物质选择（例）,从活性成分的毒性来讲，A的毒性最大，其他依次为B,C,D.从溶解性方面来讲，D产品属于微溶。除产品D外其他均没有已知的清洗问题。除产品D外，其他产品均没有颜色及气味的问题。基于上述理由产品A与D被确定为清洗验证的标记产品。*言下之意，本次验证将选择两种参照物；分析方法验证需要分别开展，但取样方法验证可同步开展,五、设备共线产品与共用面积确认（例）,某车间固体制剂生产线共生产产品5个，共用面积确认表：,六、清洁可接受标准的确认,目前制药业普遍接受的限度标准：1.以目检为依据的限度，如不得有可见的残留物2.分析方法客观能达到的灵敏度，如浓度限度-10ppm(1/1000000)3.生物活性的限度，治疗剂量的1/1000LdMTDD/10001000B/Uwl/Ddl/SA1000N(g/cm2)4.微生物：通用标准非无菌固体制剂100CFU/25cm2外用和液体制剂25CFU/25cm25.细菌内毒素（注射剂）6.总有机碳限度10ppm,1.目检合格是取表面样（如擦拭样）的先决条件2.目检需要在设备干燥的条件下进行，检查应有适当的记录3.目检合格可作为不接触产品的设备表面、以及可以完全拆卸并彻底目检的小型设备清洁确认的可接受标准4.目检方法有：直接观测、擦拭观测、溶解观测、光源照射、放大镜法等,清洁可接受标准的确认（例）,速效止泻胶囊在最大生产批量下，生产完毕清洁结束允许“盐酸小檗碱”残留于下一个产品小儿感冒颗粒最小批量的限度为8.7g/cm2,清洁可接受标准的确认（例）,因所取样品需进行冲洗后检测，按照每取100cm2的样用100ml溶剂冲洗：1.每毫升含盐酸小檗碱残留物量Ld*100cm2/100ml=8.7g/ml2.考虑取样回收率因素（假设为70%），则最终盐酸小檗碱残留物限度=8.7*70%=6.09g/ml,七、清洁验证取样方法验证,棉签取样过程的验证实际上是对取样棉签、溶剂的选择、取样人员操作、残留物转移到取样棉签、样品溶出(萃取)过程的全面考察。,取样过程需经过验证，通过回收率试验验证取样过程的回收率和重现性，总回收率一般不低于70，多次取样回收率的相对标准偏差应不大于20,取样方法验证,清洁验证取样方法说明,表面直接擦拭取样：1.对可拆卸的设备而言，直接表面擦拭取样可以是一适当取样方式。需要特定溶剂用于活性成分的擦拭取样。特别需要注意的是，所研究的产品在擦拭溶剂中应是可溶的。2.就清洁确认和清洁验证而言，决定擦拭取样位置及数量取的因素：产品接触的面积（即面积较大的部件取样数可能要多些）；能量消耗点（即滚压或压片设备区域容易累积产品）；产品接触面的成分（即碳聚化合物或不锈钢）；清洁难易程度（即死角，弯曲处，应当擦洗却难以接触因而难以清洁的位置）。,清洁验证取样点的选择,3.擦拭棒通常采用聚合编织物制成，用它取样后不会掉落纤维，且系惰性材料（译注：不吸附或萃取物质、无反应活性）。4.一般情况下，在设备完全干燥并经目检合格后，即可在选定的擦拭位置取表面样。5.一般的擦拭操作：20次横向擦拭，然后翻转一下，再作20次纵向擦拭。将擦拭棒浸泡在适当的溶剂中保存，以便测试。,清洁验证取样方法说明,淋洗液冲洗取样：1.通常淋洗法限度检查不需做回收率验证；定量检查应做回收率验证，可以利用淋洗溶剂冲洗已知量（在限度附近）的分析物确定回收率，回收率通常应不低于95%。2.淋洗的取样方法为根据淋洗水流经设备的线路，选择淋洗线路相对最下游的一个或几个排水口为取样口。分别按照微生物检验样品和化学检验样品的取样规程收集清洁程序最后一步淋洗即将结束时的水样。3.淋洗法样品可对冲洗液直接检测也可对冲洗液做稀释后检测；无论直接检测还是稀释检测都应在接到样品后首先将样品同空白溶剂做视觉检查，确定是否有颜色差异和异物存在；如果有上述现象发生，可直接判定样品不合格。,清洁验证取样方法验证步骤（例）：,1.准备一块与设备表面材质相同的板材，如平整光洁的316L不锈钢板；2.在钢板上划出100mm100mm的区域；3.将5倍限度量的待检测物溶液，定量装入校验的微量注射器；4.将其溶液尽量均匀地涂布在100mm100mm的区域内；5.自然干燥或用电吹风温和地吹干不锈钢板；6.用选定的擦拭溶剂润湿擦拭棉签，按下图所进行擦拭取样；7.重复以上规程3次；8.将擦拭棉签分别放入棉签管中，加入预定溶剂5ml，超声；9.用经验证的检验方法检验，计算回收率和回收率的RSD。,淋洗液取样方法的验证说明,八、清洁验证分析方法验证,通常清洗分析方法分为限度检查（LOD）和定量检查（LOQ），不同的检查方法验证的参数也不相同。（1）回收率回收率的分析方法验证已在取样方法的验证中详细描述，不在此赘述。（2）精密度精密度系指在规定的条件下，从同一个均匀样品中，经多次取样测定所得结果之间的接近程度。通常用相对标准偏差(RSD)来表示。定量检查的RSD%应不大于10%。淋洗法和棉签法用于限度检查通常不需要做精密度实验；,八、清洁验证分析方法验证,（3）线性/范围线性系指在设计的范围内，测定结果与试样中被测物浓度呈正比关系的程度。范围系指能达到一定精密度、准确度和线性，测试方法适用的高低限浓度或量的区间。定量检查应至少测试5个浓度范围并且包含清洁的最低限和最高限度，线性的相关系数应不低于0.98；浓度范围应达到残留物限度的50150。淋洗法和棉签法用于限度检查时不需做线性/范围验证。,八、清洁验证分析方法验证,（4）检测限和定量限检测限系指在确定的试验条件下，试样中被测物能被检测出的最小量；定量限系指在确定的试验条件下，试样中被测物能被准确测定的最小量，其测定结果应具有一定准确度和精密度。淋洗法和棉签法用于限度检查只需做检测限实验。通常检测限是指信噪比为3:1时被分析物的浓度，定量限是指信噪比为10:1时被分析物的浓度。,八、清洁验证分析方法验证,（5）专属性专属性系指在其他成分(如：杂质、降解产物、相似物等)存在下，分析方法能准确测出被测物的特性。评价空白溶剂、分析系统、棉签本身是否有干扰；通常采用的验证方法为：进针空白溶剂评价溶剂干扰、进样量为0评价系统干扰、进针棉签浸泡的溶剂评价棉签干扰。（6）样品溶液稳定性通常样品室温或5冰箱冷藏放置24-72小时，测定结果应不低于初始值的90%。,八、清洁验证分析方法验证,（7）系统适用性定量检查测定时，应制备2份对照品，对照品一致性检查应为不超过5%；对照品的RSD%不应超过10%。（8）限度检查时溶液的进样顺序限度检查测定时测定顺序依次为空白溶剂、样品、对照品。,限度检查和定量检查时所需验证的参数：,检查方法,参数,九、清洁验证方案设计,1.概述与目的阐述待验证的设备、系统和清洁方法，阐明验证的所达到的目的2.验证组织3.验证支持系统与支持文件4.制定依据5.主要内容确定残留参照物、设备产品共用面积、最难清洁部位评估、确定合格标准（限度）、取样方法及验证、分析方法及验证、取样计划、验证结果统计、综合评估、验证结论6.监控及再验证,取样计划：取样时间、取样点位置、样品编号、取样数量、取样方法、取样工具、样品存放容器、取样时间、取样人、样品保存时间及传送方法等,清洁验证方案（例）,某公司清洁验证方案（超链接）,清洁方法的定期监测,前提条件：在清洁方法、设备、工艺、产品等均未变化