阿卡波糖(卡博平)研究新进展.ppt

阿卡波糖研究新进展,1.阿卡波糖与IGT2.阿卡波糖与心血管事件3.阿卡波糖作为联合用药的应用,阿卡波糖的结构和作用机理,阿卡波糖为一假性四糖，其结构中含有环己六醇、氨基糖及两分子右旋葡萄糖。,有效降糖依从性好避免不良反应安全单药使用少发生低血糖,阿卡波糖目前已成为重要的口服治疗2型糖尿病药物之一。,其作用机制不同于其他口服降糖药物,抑制肠壁上-糖苷酶，延缓碳水化合物、多糖分解为葡萄糖，使肠道吸收缓慢从而降低血糖不刺激胰岛素的分泌，减低胰岛素的需要量，可提高胰岛素的敏感性,阿卡波糖作用机理,阿卡波糖,阿卡波糖:抑制糖的分解延缓糖的吸收,竞争性抑制糖苷酶减缓葡萄糖吸收入血,餐后血糖峰值降低,阿卡波糖延缓葡萄糖的吸收,碳水化合物,十二指肠,空肠,回肠,无阿卡波糖使用阿卡波糖,空肠,回肠,空肠,回肠,无阿卡波糖,使用阿卡波糖,碳水化合物吸收,碳水化合物,阿卡波糖延缓碳水化合物的吸收,高血糖高游离脂肪酸,线粒体,O2-,NDAPH氧化酶,iNOSeNOS,O2-,NO,Peroxynitrite(过氧化亚硝酸盐,ONOO-),DNA损害,PARP,GAPDH,Nitrotyrosine硝基酪氨酸,肌肉脂肪细胞胰岛素抵抗内皮细胞内皮功能失调细胞胰岛素生成/分泌缺陷,AntonioCeriello,ATVB.2004;24:816AntonioCeriello,EASD2004/CamilloGolgilecture,磷酸甘油醛脱氢酶,聚合酶,阿卡波糖与IGT,代谢综合征,肥胖/超重高血压脂代谢紊乱高血糖,餐后高血糖形成研究热点之一,1.提高糖尿病确诊率和知晓率2.关注IGT人群糖尿病前期预防糖尿病IGT人群心血管风险增高预防大血管病变降低死亡风险3.更新控制血糖的概念持续控制全天平稳强化治疗,阿卡波糖单药治疗有效平稳餐后血糖,单剂使用阿卡波糖，考察血糖波动情况,Shimabukuro,M.etal.JClinEndocrinolMetab.2005Dec20;Epubaheadofprint,隔夜禁食后进食试验餐总热量450kcal蛋白质15.3%脂肪33.3%碳水化合物51.4%进食前服用100mg阿卡波糖或安慰剂测定0、30、60、90、120、180、240分血糖测定前臂血流情况,临床研究证实：阿卡波糖降低T2DM餐后血糖峰值，同时减小血糖波动，改善血管内皮功能,Shimabukuro,M.etal.JClinEndocrinolMetab.2005Dec20,*与2型糖尿病试验餐组相比，P0.01,时间（分钟）,*,*,0,5,10,15,20,25,30,35,40,45,0,120,240,前臂血流(ml/min100ml),正常对照：安慰剂+试验餐,2型糖尿病：安慰剂试验餐,2型糖尿病：阿卡波糖试验餐,阿卡波糖：降低IGT人群心血管事件发生率,ChiassonJLetal.JAMA.2003Jul23;290(4):486-94.,STOPNIDDM,阿卡波糖：降低IGT人群心血管事件首次发生率,ChiassonJLetal.JAMA2003;290(4):48694,STOPNIDDM,3年阿卡波糖药物干预，IGT人群中发生2型糖尿病的相对危险下降35.8%,MeRIA7STENO和PROactive研究的基线情况比较,HanefeldMetal.EurHeartJ.2004;25(1):10-6UKPDS34.Lancet.1998;352:854-865,阿卡波糖对2型糖尿病患者外周血单个核细胞NF-kB结合活性的影响,Visit1:治疗前Visit2:治疗后8周,f餐前水平p餐后水平,RudofskyGetal.HormMetabRes2004;36:1-9,安慰剂组阿卡波糖组,RudowskyGetal,HormMetabolResearch2004;36:630-638,临床研究证实：阿卡波糖改善餐后高血糖，降低NF-kB的活性,0,50,100,150,P=0.045,初访,再访,再访,初访,%,安慰剂,阿卡波糖,NFkB活性,阿卡波糖干预IGT个体对hs-CRP的影响,阿卡波糖组与安慰剂相比，p0.01,陆菊明等，中华内分泌代谢杂志；2003;19(4):,阿卡波糖（150mg/d）16周,CRP与代谢综合征,C反应蛋白是机体防御分子受其他炎症因子(白介素IL-6IL-1BIL-8TNF-a)调控,与IL-6关系最密切CRP通过下列机制促代谢综合征发展:1.刺激单核细胞释放IL-6IL-1TNF-a,介导内皮细胞产生单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)内皮细胞黏附分子2.抑制内皮型一氧化氮合酶活性降低NO所致血管扩张3.促TNF-a释放干扰胰岛素早期信号传导抑制脂肪合成增加脂肪分解和PAI-1分泌抑制GLUT4PPAR-r的表达,阿卡波糖降低心血管事件危险性阿卡波糖显著降低IGT人群的2型糖尿病发病危险,ChiassonJLetal.Lancet2002;59(9323):2072-7,平均治疗时间3.3年,以单次OGTT阳性为标准,以连续2次OGTT阳性为标准,24.8%,(p=0.0015),35.8%,(p=0.0017),23,STOPNIDDM,6家中心，历时3年，前瞻性的研究中国第一个药物干预IGT的临床试验全球第一个全面比较阿卡波糖和二甲双胍干预IGT、预防糖尿病作用的研究,杨文英等,中华内分泌代谢杂志,2001,17(6);131-134,中国IGT干预研究,IGT进展为2型糖尿病的年转变率,阿卡波糖150mg/d+饮食运动锻炼,二甲双胍750mg/d+饮食运动锻炼,饮食运动锻炼,对照组,11.9%,8.2%,4.1%,2%,杨文英等,中华内分泌代谢杂志,2001,17(6);131-134,321例IGT,阿卡波糖,87.8%,二甲双胍,76.8%,饮食运动,43,NS,阿卡波糖显著降低糖尿病发病相对危险,杨文英等,中华内分泌代谢杂志,2001,17：131-134,阿卡波糖与心血管事件,阿卡波糖与心血管危险因素,心血管危险因素阿卡波糖作用特点高血糖/餐后血糖峰值下降胰岛素抵抗改善(NGT/IGT/DM)甘油三酯下降LDL-胆固醇下降HDL-胆固醇升高血压预防高血压降低血压(收缩/舒张)体重下降或不增加纤溶/凝血机制异常改善血管炎症有益交感神经兴奋性下降增龄中老年患者尤其适用,STOP-NIDDM阿卡波糖降低心血管风险,91%p=0.0226,心肌梗塞,34%p=0.0059,高血压,49%p=0.0326,任一心血管事件,29,ChiassonJLetal.JAMA.2003Jul23;290(4):486-94.,临床研究证实：阿卡波糖改善餐后高血糖，降低纤维蛋白原水平,阿卡波糖与安慰剂的差异(delta),TschoepeD,ADA2004,改善纤维蛋白原水平，保护心血管,YuichiShinodaetal.MetabolismClinicalandExperimental55(2006)935939,早期干预-STOP-NIDDM阿卡波糖显著降低IGT个体的2型糖尿病和心血管事件发病风险,安慰剂t.i.d.(n=715),阿卡波糖100mgt.i.d.(n=714),1,0,36,6,12,18,24,30,时间（月）,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,随访,安慰剂n=1,429,Placebo,60,终止随访,3个月安慰剂,ChiassonJLetal.DiabetesCare;2001(10):1720-5,STOP-NIDDMMeRIAIGT人群2型糖尿病,心肌梗塞91%68%任一心血管事件49%41%,阿卡波糖干预效果荟萃性分析-MeRIA荟萃分析7项随机、双盲、安慰剂对照的阿卡波糖干预研究每项研究至少纳入50例2型糖尿病患者最短治疗时间为336天阿卡波糖组平均治疗时间为403天，安慰剂组为412天,阿卡波糖：循证医学证实针对IGT和2型糖尿病患者均具有心血管收益的口服降糖药物,进行分析的基础要求7项随机、双盲、安慰剂作为对照的阿卡波糖干预研究每项研究至少纳入50例2型糖尿病患者最短治疗时间为336天阿卡波糖组平均治疗时间为403天，安慰剂组为412天2004年1月在欧洲心脏杂志发表,MeRIA7荟萃分析Meta-analysisofRiskImprovementeventunderAcarbose,HanefeldMetal.EurHeartJ.2004，25:10-16.,阿卡波糖：降低T2DM患者心血管事件发生率,HanefeldMetal.EurHeartJ.2004Jan;25(1):10-6.,STOP-NIDDM颈动脉中膜厚度的研究-德国一个中心阿卡波糖组57例,安慰剂组60例,随访4年B超检测颈动脉中膜厚度(双侧检测,计算其平均值),阿卡波糖显著降低IGT人群平均IMT厚度,平均IMT厚度增加值(mm),P=0.027,M.Hanefeldetal.Stroke.2004;35:1073-1078,平均干预时间为3.9年日治疗剂量为300mg/天,STOPNIDDM,小而密LDL与不稳定性动脉粥样硬化斑块,RossR.NEnglJMed1999;340:115-126.,阿卡波糖可改善低密度脂蛋白引起的动脉粥样硬化,YuichiShinodaetal.MetabolismClinicalandExperimental55(2006)935939,阿卡波糖治疗组前后比较,YuichiShinodaetal.MetabolismClinicalandExperimental55(2006)935939,Acarboseinthepreventionofcardiovasculardiseaseinsubjectswithimpairedglucosetoleranceandtype2diabetesmellitusSophieDelorme1andJean-LouisChiasson,高血压增加2型糖尿病并发症的危险,高血压糖尿病患者与血压正常糖尿病患者相比：显著增加了糖尿病相关性死亡危险，特别是由心血管事件所致的死亡（高血压较正常血压患者的优势比为1.82）显著上升心肌梗塞、心绞痛、中风、截肢等主要并发症发病率（高血压较正常血压患者的优势比为1.56）,HypertensioninDiabatesStudyGroup.HDS.JHypertens1993;11:319-25.,糖尿病高血压患者与正常血压非糖尿病患者相比的心血管事件相对危险性,压患者危险性,非糖尿病正常血,糖尿病患者危险性增加为2倍,糖尿病高血压患者危险性增加为4倍,参考文献：HypertensioninDiabetesStudy(HDS),JHypertens.1993;11:319-325.,心血管事件相对危险性,在MRFIT平均12年的随访后，不同收缩压水平糖尿病与非糖尿病男性的心血管死亡率,每万病人年的心血管死亡率,参考文献：StamlerJDlabaterCare1993;16:434-444,mmhg,糖尿病非糖尿病,显著降低收缩压,ChiassonJL,JosseRG,GomisR,HanefeldM,Acarbosetreatmentandtheriskofcardiovasculardiseaseandhypertensioninpatientswithimpairedglucosetolerance:theSTOPNIDDMtrial.JAMA2003;290:48694.,收缩压自基线值的改变（mm/mg),舒张压的改变,ChiassonJL,JosseRG,GomisR,HanefeldM,Acarbosetreatmentandtheriskofcardiovasculardiseaseandhypertensioninpatientswithimpairedglucosetolerance:theSTOPNIDDMtrial.JAMA2003;290:48694.,舒张压自基线值的改变（mm/mg),阿卡波糖作为联合治疗药物的应用,阿卡波糖与赖脯胰岛素的联合使用,血糖AUC0-240分(mmol.min/L),胰岛素AUC0-240分(Ul.min/ml),HermannsN,etal.ExpClinEndocrinolDiabetes.2004Jun;112(6):310-4,P=0.002,P=0.001,阿卡波糖与瑞格列奈联合使用,血糖(mg/dl),胰岛素分泌AUC(小时xpmol/L),RosakC,etal.DiabetesNutrMetab.2004Jun;17(3):137-42.,P0.001,P0.001,51.67,P0.001,阿卡波糖与二甲双胍联合用于超重的2型糖尿病患者,PhillipsP,etal.,DiabetesCare.2003Feb;26(2):269-73.,HbA1c变化(%),空腹血糖值(mmol/L),n=83采用二甲双胍治疗不满意的超重2型糖尿病患者基线值:A+MP+MHbA1c8.05%7.82%空腹血糖9.979.41(mmol/L)治疗时间:24周阿卡波糖日剂量:3