人工合成抗菌药.ppt

1,第三十四章人工合成抗菌药一.喹诺酮类药物二.磺胺类药三.其它合成抗菌药,2,教学目标,掌握第三代喹诺酮类药物作用特点；掌握磺胺类的抗菌谱、抗菌机理、用途和不良反应；掌握TMP的作用、用途；熟悉硝基呋喃类的作用、用途。,3,第一节喹诺酮类药物,喹诺酮类是人工合成的4-喹诺酮母核基本结构,对细菌DNA螺旋酶具有选择性抑制作用的抗菌药物.,4,一.喹诺酮类药物概述(一)简史：第一代萘啶酸窄谱,口服吸差第二代吡哌酸强于前者,口服少量吸收第三代氟喹诺酮类,5,第三代氟喹诺酮类,环丙沙星(ciprofloxacin)氧氟沙星(ofloxacin)依诺沙星(enoxacin)洛美沙星(lomefloxacin)培氟沙星(pefloxacin)氟罗沙星(fleroxacin)诺氟沙星(norfloxacin)托氟沙星(tosufloxacin)芦氟沙星(rufloxacin)司氟沙星(sparfloxacin)格帕沙星(grepafloxacin)曲伐沙星(trovafloxacin)那氟沙星(nadifloxacin)左氧氟沙星(levofloxacin),6,(二)抗菌作用机制：抑制DNA螺旋酶,阻碍DNA合成而导致细菌死亡.因氟喹诺酮可与DNA双链中非配对碱基结合,抑制DNA螺旋酶A亚单位,使DNA超螺旋结构不能封口,DNA单链暴露，导致DNA复制受阻,细菌死亡.,7,8,(三)细菌耐药机制：(1)细菌DNA螺旋酶改变(高浓度耐药)。(2)细菌细胞膜孔蛋白通道改变和缺点(低浓度耐药)。,9,(四)氟喹酮共同特性：(1)抗菌谱广：G-(绿脓),G+(金菌),结核,支原体,衣原体,厌氧菌(2)无交叉耐药性。(3)口服吸收良好,体内分布广组织浓度高,半衰期长,血浆蛋白结合率低,尿中浓度高。,10,(4)主要用于敏感菌所致呼吸道、尿路、前列腺、淋病及骨、关节、皮肤、软组织感染。(5)不良反应少:恶心、呕吐、食欲减退、皮疹、头痛、眩晕。,11,二.各种喹诺酮类药特点：药名抗菌谱临床应用吡哌酸G-:萘啶酸尿路和肠道感染(尿中浓度高)诺氟沙星G+:吡哌酸尿路肠道感染G-:(绿脓)(PO吸收35%-45%),12,氧氟沙星G+(耐药菌)尿路和胆道G-(绿脓)感染(PO快而肺炎支原体完全)厌氧菌对以上各菌作用强于诺氟沙星和依诺沙星依诺沙星相似于诺氟沙星(消化道反应多)培氟沙星相似于诺氟沙星可入脑脊液,13,环丙沙星广谱，活性最强,对耐药绿脓杆菌、淋球菌、流感杆菌、耐氨基甙类、头孢菌素的G+、G-菌有效格美沙星广谱相似诺氟沙星、PO吸收好氧氟沙星,14,第二节磺胺类药磺胺药物是1935年从偶氮染料中发现的一类合成抗菌药,其基本结构为对-氨苯磺酰胺，与PABA相似。,15,分类1.肠道易吸收类:(1)短效类:SIZ（磺胺异恶唑）(2)中效类:SD（磺胺嘧啶），SMZ（磺胺甲恶唑）(3)长效类:SMD(磺胺甲氧嘧啶)2.肠道难吸收类:柳氮磺吡啶3.外用磺胺类:SD-Ag（磺胺嘧啶银）,SML（磺胺米隆），SA(磺胺醋酰),16,抗菌谱为广谱抑菌药敏感菌有:(1)G+、G-球菌,大部分G-杆菌(2)其它:少数真菌、衣原体、原虫（疟原虫、弓形体）亦有效.,17,抗菌作用机制抑制叶酸代谢而抑菌：由于磺胺类的化学结构与PABA(对氨基苯甲酸)相似，能与PABA竞争FH2(二氢叶酸)合成酶，使FH2不能合成FH4，从而影响核酸和蛋白质的合成，抑制细菌的生长繁殖。,18,谷氨酸食物+二氢叶酸合成酶二氢叶酸还原酶二氢蝶啶二氢叶酸四氢叶酸+对氨苯甲酸一碳单位（PABA)核酸合成,磺胺类,甲氧苄啶（TMP),问题：磺胺类药物能否与甲氧苄啶合用？,能,原因增强抗菌作用扩大抗菌谱延缓耐药性,19,抗菌特点1.为慢效抑制剂。2.必须足量足程,且首次加倍。3.易受脓液坏死组织或普鲁卡因代产物PABA的影响,使磺胺药效下降,故在局部感染应清创排脓,且不应与普鲁卡因合用.4.哺乳动物可利用外源性叶酸,故对人毒性小.,20,耐药性较易产生,磺胺药之间有交叉抗药性,产生机制是与细菌改变代谢途径有关.,21,体内过程吸收后,全身均分布，在血中以三种形式存在：(1)游离型(有抗菌作用)(2)结合型(丧失作用）.(3)代谢:磺胺在肝内代谢,主要是磺胺乙酰化,乙酰化的磺胺失效,且乙酰化物溶解度降低,在肾小管中尤其尿液呈酸性时易析结晶.,22,不良反应及其防治一.肾脏损害磺胺及乙酰化物溶解度小,在尿液呈酸性时,在肾小管内易析出结晶,引起腰痛、血尿、尿少、尿闭等症状：SD、SMZSIZ预防措施:1.碱化尿液(NaHCO3),多饮水。2.避免长期应用,定期查尿。,23,3.老年肾功能不良,脱水、少尿及休克病人慎用。二.过敏反应:多为皮疹、药热、哮喘、剥脱性皮炎,轻者停药或用抗组胺药,重者宜用糖皮质激素。.,24,三.造血系统影响1.G-6-PD缺乏可致溶血性贫血2.大量使用可致粒细胞减少,血小板减少,新生儿黄疸。3.故G-6-PD缺乏者、孕妇、早产儿、新生儿不宜用。四.其它:恶心、呕吐、眩晕、头痛,25,临床应用1.流脑首选SD(抗菌效力强,血清蛋结合率低,脑脊液浓度高),重者加青霉素或氯霉素静滴.2.泌尿道感染:SIZ,SMZ(作用强,尿中浓度中)3.呼吸道感染:SD,SMZ（抗菌作用强,游离型多）,26,4.鼠疫:SD+链霉素5.局部软组织或创面感染(如烧伤)：SD-Ag对绿脓杆菌作用强,具有收敛作用,刺激小。6.眼部疾患(沙眼、结膜炎)：SA中性,刺激性小,穿透力强,27,第三节其它合成抗菌药一.甲氧苄氨嘧啶(TMP)又称磺胺增效剂作用及应用抗菌谱与磺胺类相似而较强,单用易产生抗药性,故常与磺胺药合用。,28,抗菌作用机制1)抑制二氢叶酸还原酶,使二氢叶酸不能还原为四氢叶酸,阻止细菌核酸的合成而抑菌。2)与磺胺合用,可使菌体叶酸遭双重阻断,作用增强数倍至数十倍,且减少用药剂量并降低抗药性,使抑菌变为杀菌（常与SMZ用)。3)可与抗生素如庆大霉素、四环素合用,也有增强作用。,29,临床应用常与SMZ合用,治疗呼吸道、泌尿道、肠道感染，以及脑膜炎、败血症、伤寒、副伤寒。不良反应一般副作用小,长期应用因抑制叶酸代谢，可引起粒细胞性减少、血小板减少和巨幼红细胞性贫