PGC-1α与糖脂代谢

国外医学内分泌学 生! 旦笠箜鲞苤 塑墨 婴垦 巫 盟 P G C 一 1 与糖脂代谢 赵文惠综述杨文英审校 【 摘要】 过氧化物酶体增殖物活化受体 了 协同刺激因子 l a ( P G C 1 a ) 有多种核激素受体的结合位 点， 除能调节适应性产热外， 也与糖代谢及脂肪酸的氧化有密切关系。P G C l a增加肌肉葡萄糖转运 子_ 4的表达从而增强葡萄糖的转运， 使负荷后血糖快速下降； 激活肝脏糖异生的关键酶导致肝糖输出 增加， 维持空腹血糖稳定； 还能增加脂肪酸氧化酶的转录活性使脂肪酸 口 氧化速率增加。其水平的改 变与肥胖 、 糖尿病以及脂代谢紊乱密切相关。 【 关键词】 过氧化物酶体增殖物活化受体 了 协同刺激因子 1 a ； 糖代谢； 胰岛素抵抗； 脂肪酸代谢 过氧化物酶体增殖物活化受体 协同刺激因子 1 a ( P G C 一 1 a ) 是最近发 现的一种核转 录因子 ， 有多种 核激素受体的结合位点 ， 其水平的改变与肥胖 、 糖尿 病 以及脂代谢紊乱密切相关 。本文将有关方面的研 究进展综述如下 。 1 结构和组织特异性 人类 P G C - l a基 因位 于 染 色体 4 p 1 5 1 ， 全 长 6 7 0 0 b p ， 有 1 3个外显子 ， 编码蛋 白为 9 1 k u。研究 人员在 3 6 3 名非糖尿病皮马印第 安人 的 2 2条常染 色体 中做的 5 1 6个微卫星位点的基 因型分析研究证 实 ， 4 p 1 5 一 q 1 2位点 与空腹 胰 岛素水平相 关。M u l l e r 等对非糖尿病皮 马印第安人群 中 P G C l a单 核苷 酸多态性分析 显示 ， G l y 4 8 2 S e r 基因位点与胰岛素抵 抗有关， G ly G ly 基因型个体糖负荷后胰岛素分泌水 平较低 ， 从而证实 P G C - l a基因可作为 2 型糖尿病发 病的候 选基 因。 P G C - 1基 因家 族包 括 3个 成 员 ： P G C l a 、 P G C 一 1 8和 P G C 一 1 相关协同刺激因子( P R C ) 。 三者的 N端和 c端具有高度 同源性 ， N端为蛋白激 活区及介导核激素受体相互作用的 L X X L L基序， c 端为 R N A结合序列 ( R MM) 和富含丝氨酸一精 氨酸 的 R S区。P G C 1 a 有与过氧化物酶体增殖物活化受 体( P P A R s ) 、 细胞核呼吸 因子 ( N R F ) 一 1 、 肌细胞特异 性增强子 ( 眦 F ) 2 C 、 肝细胞核因子 4 a ( H N F 4 a ) 、 糖皮 质激素受体( G R) 、 雌激素受体( E R) 、 视黄酸 x受体 ( R X R) 和甲状腺激素受体( T R ) 的结合位点。 P G C l a 在能量需求 高和线 粒体丰富的组织 中 均可表达 ， 如在棕色脂肪 、 骨骼肌 、 心肌和肝脏均有 较高水平的表达。2 0 0 2年 H a m m a r s t e d t 等 的研究 首次证明 P G C l a 也可表达于人类白色脂肪组织 ， 且 与胰岛素受体底物 ( ms ) 一 1 、 葡萄糖转运子 ( G L U T ) 4 作者单位： 1 0 0 3 2 9 北京 ， 中 日友好医院内分泌科 的表达密切相关 。 2 调节适应性产热及线粒体功能 P G C l a 通过调节适应性产热及线粒 体功能参 与能量平衡调节 。P G C l a 通过激活与解偶联蛋 白一 1 ( U C P - 1 ) 启动子结合的核受体 ， 如 T R、 R X R和 P P A R s 等调节 棕色脂肪细胞 U C P - 1基 因的表达。 U C P - I 基因表达增加 ， 可使产热增加。棕色脂肪细胞和骨 骼肌暴露于寒冷中时 ， 可在转录水平强烈诱导 P G C 一 1 a的产生 。而 & 肾上腺素能受体敲除动物棕色脂 肪细胞缺乏寒冷对 P G C l a的诱导 。注射特异性 l3 3 激动剂可 以诱 导棕色脂 肪细胞 的 P G C l a的表达 。 l e h m a n等_ 3 J 的研究显示 P G C l a 过度表达的转基 因 小鼠心肌线粒体数 目明显增 多。P G C l c t 协 同激 活 N R F - 1 的基因表达， 通过介导 U C P - 2的合成促进肌 细胞线粒体合成 。 3 P G C 1 a与糖代谢 3 1 P G C l a 与骨骼肌葡萄糖摄取研究表明， 血 中葡萄糖 6 0 7 0 在骨骼肌代谢， 其作用依赖于 对胰 岛素敏感 的 G L U T - 4的作用 。P G C 一 1 a可诱 导 G L u r 4 的基因表达。Mi c h a e l 等_ 4 J 的离体细胞研究 证实 ， 培养的肌细胞少量 或不 表达 G L U T - 4 ， 但利用 腺病毒将 P G C 1 a导入可使 G L U T - 4的水平恢复到体 内的正常值， 使葡萄糖的转运增加 3 倍， 提示 P G C 1 a 增强 G L U T - 4在肌组织 的表 达， 从 而增加 葡萄糖 摄取 。这 种效 应 是通 过 P G C 一 1 a结 合并 协 同刺 激 M E F - 2 ， 或是 ME F 一 2 C而发挥的。 P G C l a 的水平改变可 能参与 了胰岛素抵抗 的 发生 、 发展。P a t t i 等_ 5 J 报道糖尿病患者骨骼肌 P G C 一 1 a 表达下降。J o v e等_ 6 J 的研究也证实 ， Z u c k e r 糖尿 病肥胖( Z D F ) 大 鼠骨骼肌 P G C 1 a 表达下调 ， 应用噻 唑烷二 酮类药 物治疗后恢复 。但 H a m m a r s t e d t 等 2 研究显示 ， 肌 肉组织 P G C 1 a和 G L L 4在胰岛素抵 维普资讯 外医学内分泌学分盟 生 箜箜鲞箜 塑 盟 地 丛 量 抗个体和胰岛素敏感个体之间没有差别 ， 仅在胰 岛 素抵抗个体脂肪组织表达显著下降 ， 且二者相关性 极其显著( r =0 9 1 ) 。提示 P G C 1 a 在脂肪组织和骨 骼肌可能分别参与不同的基因表达和调节 ， 也可能 胰岛素抵抗首先发生在脂肪组织 ， 而骨骼肌胰岛素 抵抗至少部分原因来 自于脂肪组织的内分泌功能受 损。P G C 1 a是否仅在糖尿病患者 的骨骼肌表达增 加 ， 而在胰岛素抵抗个体骨骼肌水平无变化尚需进 一 步证明。 3 2 P G C 1 a与肝糖代谢H e r z i g 等 研究证 明， 空 腹状态时 ， 胰升糖 素通 过 c A M P途径激活蛋 白激酶 A ( P K A ) ， 使 c A M P反应元件结 合蛋 白( C R E B ) 磷酸 化 ， 后者与 c A MP反应元件( E R E ) 结合 ， 诱导 P G C - l a 基因的表达 。过度 表达 C R E B负调蛋 白， 使 C R E B 失去 D N A结合活性的小 鼠表现为空腹低血糖 以及 生糖酶 ， 包括磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶( P E P C K ) 、 葡 萄糖 6 磷酸酶( G - 6 P a s e ) 的低表达。使这种 小鼠过 表达 P G C 1 a ， 则可使 血糖 平稳 ， 生糖 酶 表达恢 复。 但空 腹状 态 C R E B与 C R E 的结 合 尚不 足 以保 证 P G C - l a基 因表 达 的 开启 ， 还需 要 叉 头 转 录 因 子 ( F K H R ) 与 P G C - l a启动子胰岛素反应序列的结合。 P u i g s e r v e r 等【 J 和 D a i t o k u等_ 9 _ 研究证实 ， 进餐后胰岛 素水平升高并通过激活蛋 白激酶 B ( P K B ) 途径使位 于细胞 核 内的 F K H R磷 酸化 出核 ， 使位 于胞浆 的 F K H R失去激活转录因子的活性 ， 从而使 P G C 1 a的 基因表达受到抑 制， 进而抑制糖异生和糖原分解的 关键酶的表达。 内源性肝糖输出( E G P ) 不受抑制是胰 岛素抵抗 的一个重要组分 。链脲佐菌素( S T Z ) 诱导 的 1型糖 尿病大 鼠肝脏 P G C 1 a 水平明显升高。o b o b鼠胰岛 素水平高， 伴有严重 的胰岛素抵抗 ， P G C 1 a水平升 高。P G C 1 a 通过控制 P E P C K 、 G - 6 P a s e 、 果糖 1 ， 6 双 磷酸酶( F 1 ， 6 - P ) 的水平调节肝糖输 出。Y o o n等l l o _ 研究显示 ， 肝脏胰岛素受体敲除的小 鼠表现为肝糖 输 出不受胰岛素抑制 ， 糖异生关键酶的水平增加， 其 P G C - l a的水平增 高。用腺 病毒使 Wi s t a r 大 鼠过度 表达 P G C - l a后 表 现 为高 血 糖 和 高 胰 岛 素血 症 。 L a n e等_ l l l 研究显示 ， 宫内发育迟缓( I U G R ) 大鼠成年 后糖代谢受损主要表现为空腹高血糖和高胰岛素血 症 ， 其肝脏 P G C 1 a的 m R N A水 平显 著 增加 ， 同时 P E P C K、 G - 6 - P a s e和 F - 1 ， 6 - P的 m R N A水平也显著增 加， 而葡萄糖激酶( G K ) 的水平显著下降。提示 P G C 1 a水平增加激 活糖异生关键 酶造成肝糖输出 的增 加在肝脏胰岛素抵抗中发挥 了重要作用 。 P G C 1 a 协同刺激 G R和 H N F 4 a ， 使得 P E P C K启 动子的转录活性得 以发挥。固醇调控元件结合蛋白 ( s R E B P ) 是一 种调控脂质代谢 的转 录因子， 它可 以 通过与 P G C 1 a竞争 H N F 4 a的结合位点 ， 干扰 P G C - 1 a的募集 ， 从而抑制糖异生_ J 。 4 P G C 1 ( t 与脂肪酸代谢 P P A R a 是一种脂肪酸激活 的核受体 ， 控制几种 编码脂 肪 酸氧 化 酶包 括长 链 乙酰 辅 酶 A脱氢 酶 ( L C A D ) 、 中链乙酰辅酶 A脱氢 酶( MC A D) 和肌 肉肉 毒碱棕榈 酰基转移酶 1( C P F 1 ) 基 因的转 录活性。 在转录水平调节 细胞 内脂质代谢方 面发 挥重要作 用。P G C 1 a 对 P P A R a有协同刺激作用 ， 可增加脂肪 酸 J3 氧化 酶的转 录活性。P G C 1 a与 P P A R a的结合 依赖于 W C 1 a的 L X X L L基序和 P P A R a的 A F 2的结 合 ， 覆盖 N端的 1 2 0个氨基酸。哺乳动物细胞转染 P G C 1 a 后 ， P P A R a介 导 的下游 靶 基 因转 录活性增 强。共转染 P G C 1 a 和 P P A R a的 3 T 3 L 1 细胞 和单独 转染 P G C 1 a 或 P P A R a者相 比， L C A D、 MC A D和 C P T - 1 的表达显著增加， 细胞内棕榈酸氧化速率增加_ 1 。 P G C - l a基因敲除小 鼠肝脏 甘油三酯水平 比对照组 增加 3倍 ， 而脂肪酸氧化 酶包括 MC A D、 C P F 1和乙 酰辅酶 A氧化酶的 m R N A水平比对照组降低 9 0 9 4 l J 。 P ( 1 a通 过 激 活 f a me s o i d X 受 体 ( F X R ) 调节甘油三酯代谢 。P G C 1 a协同激活 P P A R T 和 H N F 4 a ， 增 加 F X R的基 因转 录， 还 可直接作用于 F X R的D N A结合区， 增强 F X R的靶基因转录， 使空 腹状 态下肝脏甘油三酯输出减少 ， 增加其 J3 氧化以 保证能量供给【 l5 J 。 综上所述 ， P G C 1 a是一 种协 同刺激 因子， 它与 不同转录因子结合发挥不同生理功能： 与 N R F - I 结 合调节产热及线粒体功能， 影响肥胖 的发生； 与 M E F - 2结合诱导肌 肉 G L u 的表达 ， 使餐后血糖下 降。但在病理状态下， 肌肉 P G C 1 a 表达下降， 这可 能是糖尿病餐后血糖升高原因之一。P G C 1 。与 G R 和 H N F 4 a 结合促进肝糖异生， 以维持空腹或长期禁 食状态下的血糖稳定 。病理状态下肝脏 P G C 1 。表 达异常增高 ， 激活糖异生关键酶 ， 使肝糖输出增加 ， 空腹血糖升高 ， 在肝脏 胰岛素抵抗 的形成 中发挥 了 重要作用。P G C 1 a 与 P P A R a 结合调节脂质代谢， 促 进脂肪酸的氧化。P G C 1 a 在葡萄糖代谢和脂质代 谢中的作用 已成 为近几 年研 究的热点。以 P G C 1 。 为靶点开发减重药物和调节糖脂代谢药物也引起了 一 些关 注。肝 x受 体 ( L X R) 是 一 种核 受体 ， 可与 P CX - l a结合。L X R激 动剂 G W3 9 6 5可使 P G C 1 a 、 维普资讯 国外医学内分 堂 生! 旦箜箜鲞箜 塑 垦 堕 理丛 i ! P ! P E P C K和 G - 6 一 P a s e 的表达 下调 ， 糖异生受抑 ， 而 G K 表达增加 ， 从而改善 糖代谢 。由于 P G C l a的生 理作用广泛 ， 因而药物要具有组织特异性 。针对不 同结合位点的激动剂或是拮抗剂可能成为药物开发 的方向之一。 参考文献 1 Mu ll e r YL， B o v d u 8 C， P e d e r s e n O， e t a1 A G 1 y 4 8 2 Se r mi s s e n s e mu h a t i o n i n t h e p e r o xis o r u e p r o l if e r a t o r - a c t i v a t e d r e c e p t o r g a mma c o a c t i v a t o r - 1 i s a s s o c i a t e d w i th a l t e r e d l i p i d o x i d a t i o n a n d e a r l y i n s u l in s e c ret i o n in Pin l a I n d i a n s D i a b e t e s 2 0 0 3 5 2： 8 9 5 8 9 8 2 Ha mma r s t e d t A， J a n s sun P A， We s s l a u C， e t a1 Re d u c e d e x p r e s s i o n o f P G C一 1 a n d i n s u li n s i g n a l i n g m o l e c u l e s i n a d i p o s e t i ssu e i s a s s o c i a t ed w i th i ns u l i n r e s i s t a n c e B i och e m B i o p h y s R e s Co mmu n， 2 0 03 ， 3 0 1 ： 5 7 8 5 8 2 3 L e h ma n J J ， B a r g e r P M， K o v a c s A， e t a1 P e r o xis O ll le p r o l if e mt o r - a c t iv a t ed r e c e p t o r - 7 c o act iv a t o r - 1 p r o mo t e s c a r dia c mi toch o n d r i al b i o g e n esi s J Cl in I n v e s t 2 0 o 0， 1 0 6： 8 4 7 8 5 6 4 Mi c h a e l LF Wu Z C h e a tha m RB e t a1 R e s t o r a t i o n o f ins ulin s e n s i ti v e u c o s e t r a n s p o e r( G L u T 4 )g e n e e xpr e s s io n i n m u s c l e c e l l s b y th e t r a n s c r i p t i o n a l c o a c t i v a t o r P GC一 1 P r o c Na t l Ac a d s c i US A 2 0 0 1 ， 9 8 ： 3 8 2 0 3 8 2 5 5 P a t t i ME。 B u a e A J ， C nln k h o m S， e t a1 C o o r d i n a ted r e d u c ti o n o f g e n es o f o x i d a t i v e me t a b o l i s m in h u ma n s wi th i n s u l i n r e s i s t a n c e an d d i a b e t es ： P o t e n t i al r o l e o f P IZ 1 an d N R F1 P r o e Na t l A e a d Se i US A 2 0 o 3， 1 0 0： 8 4 6 6 8 4 71 6 J o v e M， S a l l a J ， P l a n a v i l a A ， e t a1 I I I 1p a i r e d e xpr e s s io n o f N A D H d e h y d I r la s e s u b u n i t 1 a n d P P ARg a mc o a c t i v a t o r - 1 i n s k e l e t a l mu s c l e of ZnF r a 18 _1 o r a t i o n b y t ro g ll t a z o n e J L i p i d Res， 2 O 0 4 4 5： 1 1 3 1 2 3 7 He r z i g S ， 【 培F， J h ala US ， e t a1CR EB r e g u l a t es h e p a ti c u c 0 n e o g e n 一 3 5 7 esis t h rou g h the c o a c t i v a t o r P G C一 1 N a t u r e， 2 0 01 ， 4 1 3： 1 7 9 1 8 3 8 P u ig s e r v e r P， R h e e J ， Do n o v an J ， e t a1 Ins u l i n r e g u l a t ed h e p a t i c u c o n e o g e n esi s t h r o u g h F OXO1 一 P GC 一 1 alp h a i n t e r a c t i o n Na tu r e ， 2 0 0 3， 4 23 ： 5 5 0 5 5 5 9 D a i t o k u H Ya ma g a t a K， Ma ts u z a k i H， e t a1 R e g u l a t io n o f P GC 一 1 p r o mo t e r a c t i v i t y b y p r o t e i n k i n a s e B an d the f o r k h e a d t r an s c r i p t i o n f a c t o r F K HR D i a b e t e s 2 0 o 3， 5 2： 6 4 2 64 9 1 0 Y o o n J C， P u i g s e r v e r P， C h e n G， e t a1 C o n tr o l o f h e p a t ic g l u c o n e o g e n esi s 0 u o u gh the t r a n s c r i p t i o n a l c o a c t i v a t o r P G C 一 1 N a t u r e ， 2 0 0 1 ， 4 1 3 ： 1 3 1 。 1 3 8 1 1 l a n e R H MacLen n a n N K， Hs u J L ， e t a1 I n c r e a s e d h e pati c p e mxis o me p rol i f e r a t o r - ac ti v a t ed r e c e p t o r - 一 7 c o a c t i v a t o r - 1 g e n e e xp r e s s i o n in a r a t m o de l o f i n tr a u t e ri n e g r o w t h reta r d a t io n an d s u b s e q u e n t i n s u l i n r e s i s l a n c e E n d o c ri n o l o g y， 2 0 0 2， 1 4 3 ： 2 4 8 6 2 4 9 0 1 2 Ya ma mo t o T， S h i m a n o H， N a k a g a w a Y， e t a1 S R EB P 一 1 i n t e r a c t s w i th l N F- 4 a and int e r f e r e s with P GC 一 1 r e c r u i t me n t t o s u p p r e s s h e pa t i c u c o n e o g e n i c g e n es J Bi o l C h e m， 2 0 0 4 ， 2 7 9： 1 2 0 2 7 1 2 0 3 5 1 3 Ve g a R B Hu s s J M Ke l l y DP e t a1 1 h e c o a c tiv a t o r P GC 一 1 c o o p e r a t es wi th p e mxis o me p rol if e r a to r - ac ti v a t ed r e c e p t o r a in t r a n s c r i p t i o n a l c o n t r o l o f n u c l e a r g e n es e n c o d i n g mi t o c h o n d r i al f a t ty ac i d o xid a t io n e n z y n l l Mo l C e ll Bi o 1 2 0 o 0 2 0： 1 8 6 8 1 8 7 6 1 4 K o o S H ， S a t o h H ， He r z i g S， e t a1 P GC一 1 p r o mo tes in s u li n r e s i s t a n c e i n l i v e r t h r o u g h P P AR- alp h a d e p e n d e n t i n d u c t i o n o f TR B一 3 Na t Med ， 2 0 0 4， 1 0： 5 3 0 5 3 4 1 5 Z h ang Y， C a s t e ll a n i L W ， S in a i C J ， e t a1 P e mxis o me p