中枢神经系统脱髓鞘疾病.ppt

中枢神经系统脱髓鞘疾病（DemyelinatingDiseasesoftheCentralNervousSystem）,北京大学第三医院神经科李坚,概述髓鞘（myelin）是包绕神经轴突周围的一种胶质细胞膜性脂质结构。中枢少突胶质细胞周围Schwann脱髓鞘疾病（demyelinativediseases）是一组脑和脊髓以髓鞘破坏或脱髓鞘病变为主要特征的疾病，脱髓鞘是其病理过程中具有特征性的突出表现。,脱髓鞘病按病因分为两类1.髓鞘破坏型：已经形成的髓鞘部分或全部破坏，由髓鞘细胞的核体和原生质膜受损引起。炎症性营养与中毒性2.髓鞘形成障碍型：髓鞘从未形成。由于遗传性神经鞘磷脂代谢障碍，影响髓鞘形成的合成或降解机制引起。,多发性硬化多发性硬化（multiplesclerosis，MS）是以中枢神经系统白质脱髓鞘病变为特点的自身免疫病，可能是遗传易感个体（遗传易感性）与环境因素作用而发生的自身免疫过程。临床特征是病灶部位的多发性和时间上的多发性。,下一个会不会是我,别杀我，是自己人,杀的就是你,嘻嘻,病因及发病机制1.MS可能是CNS病毒感染引起的自身免疫病。分子模拟学说（病毒与CNS髓鞘素蛋白或少突胶质细胞存在共同抗原，病毒氨基酸序列与神经髓鞘组分的多肽序列相同或相近，病毒感染后体内T细胞激活和产生抗病毒抗体，与神经髓鞘多肽片段发生交叉反应引起脱髓鞘病变）。,2.遗传易感性白人易感性最高.多基因遗传.同卵双生子的患病一致率不超过30%,说明环境因素有重要作用.只有少数基因的研究结果比较一致.MS与HLA-A3,HLA-B7和HLA-Dw2有关联,尤其与HLA-Dw2的相关性很强(人类白细胞抗原,humanleukocyteantigen).3.环境因素，发病率随纬度而增加,临床征象复杂多变，病灶多发，中国患者主要累及视神经（opticnerve）和脊髓（spinalcord）。,对不典型病例或疾病早期极易误诊，可误诊为视神经炎、球后视神经炎、颈椎病、脊髓血管畸形及肿瘤、颅底畸形、脑血管病、脑炎、脊髓炎、小脑性共济失调,病理MS脱髓鞘病变可累及大脑半球、视神经、脊髓、脑干和小脑，以白质受累为主，病灶位于脑室周围是MS特征性病理表现，在室管膜下静脉分布区，毗邻侧脑室体和前角。大小不一，形态各异，轴突相对完好，小静脉周围炎性细胞浸润，胶质细胞增生形成硬化斑，多部位可见新老脱髓鞘病灶并存。,大体尸检标本两侧内囊有脱髓鞘病变,MS病人死后大体尸检标本镜下示硬化斑块,病理：病变中央区广泛软化坏死,临床表现发病年龄10-60岁，以20-40岁者多见。我国报道1例经尸检证实为MS者仅1岁半，尸检证实年龄最大64岁。女性患者略高于男性。国内统计，女：男为1.04-2.1：1。起病快慢不一，可急可缓，急性或亚急性起病者数小时或数日内即可出现巨灶性损害症状，缓慢起病者常在一个月内病情达到最高峰。,多数病例以无明显诱因的视力障碍（visiondisorder），肢体无力（weakness）及一过性感觉异常（paraesthesia）为最多见的首发症状。,1.颅神经损害：视神经损害为MS最常见及早期症状之一，主要表现为视物模糊。一侧或双侧视力减退或丧失，视野缺损或同向性偏盲。病变以球后视神经炎或视神经炎最多，常从一侧开始而后累及对侧，视力障碍多具有缓解、复发的特点。,其他：可有复视、斜视、凝视麻痹，眼球震颤、眩晕、面瘫，吞咽困难、声嘶哑、三叉神经痛等症状。除视神经及视交叉部位有脱鞘病灶外，其他颅神经功能障碍大都由脑干病灶引起。内侧纵束病灶引起核间性眼肌瘫痪，少见于其他疾病，若年轻人出现双侧核间性眼肌瘫痪，则更应考虑本病可能。,2.运动障碍：皮质脊髓束损害引起痉挛性瘫痪（spasticparalysis）（偏瘫hemiplegia、截瘫paraplegia/四肢瘫、单瘫monoplegia）。多数为轻瘫且常左右不对称，上下肢瘫痪程度多不均等，下肢受累比上肢常见。检查时可见肌张力增高，腱反射亢进，腹壁反射消失，病理反射阳性。,脊髓横贯性损害或圆锥马尾部病变时，可引起二便及性功能障碍。早期为尿频、尿急，尿潴留，便秘等，以后形成自动膀胱，表现为尿失禁。,3.感觉障碍：脊髓后索或脊髓丘脑束病变以及脑干、大脑的感觉传导径路受累引起。常见主诉为麻刺感，麻木感，也可有束带感，烧灼感，寒冷感，或痛性感觉异常。疼痛作为早期症状也是常见的，多见于背部，小腿部与上肢。检查时所能发现的感觉障碍随病灶部位而定。多数为浅感觉减退，部分为深感觉障碍，出现感觉性共济失调。,另一特殊的感觉障碍为Lhermitte征，即屈颈时，出现自后颈部向下、向背和四肢放射的短暂性电击样麻痛感。由于颈髓后索损害引起。,4.共济失调（ataxia）：（小脑功能受损）病变累及小脑或脑干小脑通路时，可引起意向性震颤，步态不稳，言语障碍。意向性震颤、眼球震颤和吟诗样言语即构成夏科氏三联征（Charcot）。过去曾被认为是MS的主要表现，实际上仅占MS的10-15%。,5.语言障碍：多因小脑病损或/和假性球麻痹，引起构音肌共济失调或痉挛，而致构音不能，语言轻重不一。,6.精神症状：大脑半球尤其是额叶有广泛病灶时，表现为情绪改变，欣快色彩较为多见。情绪易于激动，或见强哭、强笑，抑郁反应也不少见，后期精神活动明显衰退，注意力涣散，记忆、判断力下降，智力减退可致痴呆。,7.其他：可以出现一些发作性症状，以痛性强直痉挛性发作及瘙痒多见。痛性强直痉挛性发作是一种突然短暂呈破伤风样强直痉挛或类似手足搐搦样发作，向下或向上迅速扩散常作剧烈疼痛或感觉障碍，一般认为是因中枢神经系统部分髓鞘脱失的病变中，运动传导束的神经冲动向周围扩散所引起的。,脊髓脑神经脑干小脑半球,四、临床分型1.复发-缓解（R-R）型：临床最常见，约2/3患者疾病早期出现多次复发和缓解，可急性发病或病情恶化，之后可恢复，两次复发间病情稳定。2.继发进展SP型：约50%R-R型患者经过一段时间可转为此型，进行性加重而不再缓解，出现渐进性神经症状恶化，伴或不伴有急性复发。,3.原发进展PP型：约占10%，起病年龄偏大（40-60岁），发病后轻偏瘫或轻截瘫在相当长时间内缓慢进展，呈渐进性神经症状恶化，出现小脑或脑干症状，常有进展性脊髓病，MRI显示造影剂钆（gadolinium）增强病灶较继发进展型少，CSF也较少炎性改变。,4.进展复发PR型：少见，发病后病情逐渐进展，并间有复发。5.良性型：约占10%，病程呈现自发缓解。,五.MS分期1.急性发作期或加重期(1)发作或加重前1个月内病情稳定或趋于好转.(2)发作或加重已超过24小时,但未超过8周.(3)发作或加重可理解为出现新的症状体征或原有症状体征加重(Kurtzke伤残指数至少上升1个等级),尚无恢复迹象.,2.慢性进展期(1)病程呈慢性进展方式至少6个月,其间无稳定或好转趋势.(2)病程的进展可反映在Kurtzke伤残指数逐渐上升.3.复发缓解期(1)入院前1-2年内临床上至少有2次明确的复发和缓解.(2)在病情活动期间,无慢性进展现象.4.临床稳定期(1)1-2年内病情稳定,无发作,缓解和进展证据.(2)可根据功能指数和日常活动来判断.,六、辅助检查1.脑脊液（cerebrospinauid)：外观正常，压力正常，总蛋白量正常或轻度增高。检测IgG鞘内合成：CSF-IgG指数大于0.7；24小时IgG合成率增高；CSF寡克隆IgG带（oligoclonalband，OB）髓鞘碱性蛋白（MBP）增高提示MS活动。,2.诱发电位（evokedpotentials）检查：包括视觉诱发电位（visualEP，VEP）、脑干听觉诱发电位（brainstemauditoryEP，BAEP）和体感诱发电位（somatosensoryEP，SEP），50-90%MS患者以上试验有一项或多项异常。,3.磁共振成像（magneticresonanceimaging，MRI）：MRI具有识别临床不明显病损的高分辨能力，使MS诊断不再只依赖于临床标准。主要表现：（1）侧脑室周围类圆形或融合性斑块，呈长T1长T2信号，大小不一；（2）半卵圆中心、胼胝体的类圆形斑块，脑干、小脑和脊髓的斑点状不规则斑块，呈长T1长T2；（3）多数病程长的患者可伴有脑室系统扩张、脑沟增宽等脑白质萎缩征象。,头部T2W:长T2信号,头部矢状位T2W：长T2信号,头部T1W：长T1信号,头部T2W：头部长T2信号,脑萎缩，长T1信号,脑萎缩，长T2信号,脑萎缩，长T2信号,矢状位T1W:C1-4长T1信号，脊髓水肿,矢状位T2W:C1-4长T2信号,矢状位T2W:C1高信号,六、诊断标准Poser（1983）诊断标准：两次发作发作间隔必须是1个月以上，每次发作超过24小时。亚临床证据（subclinical）包括诱发电位、CT/MRI发现病灶。,诊断发作次数临床病灶数亚临床证据脑脊液OB/IgG临床确诊122221及1实验支持确诊121或1+212+311及1+临床可能121212311及1实验支持可能2+,国际协作组对多发性硬化临床诊断标准修订后特征强调把MS在时间和空间上的多发病变的客观标准作为诊断标准的核心内容，典型者仅靠临床表现即可做出临床确定诊断。同时把MRI介入了临床诊断标准中，建立了MRI空间多发和时间复发的补充诊断标准。建议废弃既往的临床支持可能诊断MS及实验室支持可能诊断等术语。为方便临床诊断应用，诊断结果仅运用临床确诊或排除多发性硬化术语。,2000年7月（伦敦）多发性硬化国际协作组，在前标准基础上制订新的临床诊断标准。（McDonald标准）1，新标准的临床核心内容：有明确的客观证据（临床症状与体征）表明患者在时间上复发缓解和空间上的多发病灶，且排除其他病因的可能性，即可临床确诊。2，辅助诊断检查在新标准中的作用：当核心内容的客观证据不足时，MRI,CSF免疫学检查,VEP可作为确定诊断补充依据。,新标准中对诊断术语的应用：仅应用临床确诊和临床怀疑两种诊断术语，放弃临床支持可能诊断及实验室支持可能诊断等术语。发作：某一症状或体征必须持续24h或以上发作间期：大于或等于30d,诊断依据1.发病年龄：1050岁之间2.神经系统病征显示在中枢神经系统内至少存在二个或二个以上不同部位的病灶。（部位的多发）3.病变主要在白质4.病程中至少具有二次缓解与复发（时间上的多发），两次发作间隔至少一个月，每次持续24小时以上。5.排除其他神经系统疾病，值得提出，对视神经炎病人宜作长期随访观察，以利于本病早期诊断。,七治疗主要目的是抑制炎性脱髓鞘病变进展，防止急性期病变恶化及缓解期复发；晚期采取对症和支持疗法，减轻神经功能障碍带来的痛苦。分型治疗,复发-缓解型1.皮质类固醇激素：抗炎和免疫调节作用。2.-干扰素（1a，1b）：免疫调节作用，抑制细胞免疫。3.盐酸格拉太咪尔（Glatirameracetate，Copaxong）：人工合成的亲和力高于MBP的类似物，L-丙氨酸、L-谷氨酸、L-赖氨酸和L-酪氨酸以6：1.9：4.7：1mol/L浓度比偶然合成的多肽混合物，模拟抗原MBP进行免疫耐受治疗。4.硫唑嘌呤2-3mg/（kg.d）口服5.大剂量免疫球蛋白,复发型MS急性发作期治疗糖皮质激素对加快功能恢复有短期效果。静注甲强龙1000mg/d,连续应用3-5天,然后逐渐半量递减,每个剂量单位应用3天,在1月内减完。无改善，可考虑加用其他免疫抑制剂如米托蒽醌、硫唑嘌呤等；如治疗有效而激素减量后复发，则应再次冲击治疗后放慢激素减量速度，并开始应用免疫调节剂如IFN-B、GA。,未发现激素有长期效果，且考虑到应用激素所致的股骨头坏死、糖尿病、高血压、Cushing综合症等并发症，目前不推荐长期使用激素。,复发型MS缓解期治疗治疗药物IFN-B、GA、那他珠单抗。IFN-B、GA均可使复发率降低30%左右，那他珠单抗降低66%。早期应用免疫调节剂治疗者的复发率低于较晚治疗者，且使用免疫调节剂后患者残疾进展显著低于对照组，故建议尽早应用。IFN-B的疗效与其使用剂量和频次均有关，故建议在患者能耐受的情况下给予大剂量、多频次治疗。,继发进展型不成熟，激素无效1.氨甲喋呤：抑制细胞和体液免疫，有抗炎作用。2.抗肿瘤药：硫唑嘌呤，环磷酰胺。3.环孢霉素A：强力免疫抑制药。4.IFN-1b,原发进展型免疫调节治疗无效。对症治疗。血浆置换对暴发病例可能有效。,应重视支持治疗和对症治疗1.运动和物理治疗，急性发作期避免过劳。疲劳是常见主诉，金刚烷胺或选择性5-羟色胺再摄取抑制剂如氟西汀、西酞普兰可能有效。2.严重膀胱、直肠功能障碍：氯化氨基甲酰甲基胆碱对尿潴留可能有用。3.严重痉挛性截瘫和痛性痉挛：氯苯氨丁酸（巴氯芬，Baclofen），少数病例卡马西平或氯硝西泮有效。,激素（甲基强的松龙，强的松，地塞米松）-干扰素盐酸格拉太咪尔（Glatirameracetate，Copaxong）细胞毒性药物（硫唑嘌呤、氨甲蝶呤、环磷酰胺、环孢霉素A）免疫球蛋白,尼古拉-奥斯特洛夫斯基（1904-1936）1920年颅脑外伤，右眼失明1922年秋河水中工作受凉后高热，趴在工作台上干活，双腿红肿，无法伸直，回家经母亲护理，1月后能一瘸瘸走路1924年夏，医生断定7年前脊椎受过暗伤，CNS受到严重损害,1927年双腿瘫痪，右手还能活动，右眼发炎，接着左眼也感染了，6月后双目失明1936年肾病加剧逝世,急性播散性脑脊髓炎,Acutedissiminatedencephalomylitis，ADEM,病因和发病机制可能是感染时炎症破坏了髓鞘，触发了机体对髓鞘碱性蛋白的反应