第二章 食品毒理学基础

第二章食品毒理学基础,第一节毒物、毒性及毒性作用第二节剂量、剂量-反应关系第三节表示毒性的常用指标第四节安全限值,一、毒物二、毒性三、毒性作用及其类型四、损害作用与非损害作用五、毒效应谱六、靶器官七、生物学标志,第一节毒物、毒性及毒性作用,毒物和非毒物之间没有严格的界限。同一种化学物质，由于使用剂量、对象和方法的不同，则可能是毒物，也可能是非毒物。例如，亚硝酸盐(nitrate)对正常人是毒性物质，但对氰化物中毒者则是有效的解毒剂。,一、毒物,在自然界中，物质的有毒有害特性同有益特性一样，都是同剂量紧密相联系，离开剂量便无法讨论其有毒有害或有益性。微量元素硒,毒物(poison)在一定条件下，以较小剂量进入机体就能干扰正常的生化过程或生理功能，引起暂时或永久性的病理改变，甚至危及生命的化学物质称为毒物。,按用途和来源分类,工业化学品：如生产原料、辅料、中间体等；食品添加剂：如食用色素、香精、防腐剂等；日常化学品：化妆品、洗涤用品等；农用化学品：如化肥、杀虫剂等；医用化学品：如药物、消杀剂等；环境污染物：如废水、废气、废渣中的各种化学物质；生物毒素：如动物毒素、植物毒素等；军事毒物：如芥子气等战争毒素；放射性物质：如放射性核素、天然放射性元素等。,毒素（toxin）毒素是毒物的一种，特指由活的生物有机体产生的一类特殊毒物。,植物毒素（e.g蓖麻毒素，相思子毒素，乌头碱毒素）,蓖麻子,相思子,乌头属植物,箭毒木,动物毒素（e.g蛇毒，蝎毒，蜂毒，蜘蛛毒，蟾蜍毒液，河豚毒素，扇贝毒素）,霉菌毒素（e.g黄曲霉毒素，赭曲霉毒素）,细菌毒素（内毒素，外毒素）,中毒（toxicosis,intoxication）毒物进入机体后，引起相应的病理过程（组织结构和功能损害、代谢障碍）叫中毒。中毒按其发生发展过程，可分为急性中毒、亚急性和慢性中毒。,二、毒性(toxicity)是指外源化学物与机体接触或进入体内的易感部位后，能引起损害作用的相对能力。某种物质对生物机体损害能力越大，说明其毒性（毒力）也越大。衡量毒物毒性大小的指标是剂量。引起动物机体中毒反应的剂量越小，毒性越大。,暴露途径暴露期限速率频率,影响毒性的其它因素,个体差异身体生理状况其它化学物的影响,多数情况下，化学物质需要进入血液并随血流到达作用部位才能发挥其毒性，而同一种化学物质经由不同途径（经口、经皮、经呼吸道等）与机体接触时，其吸收系数（即入血量与接触量之比）是不同的。,暴露途径,经静脉染毒时，化学物质直接入血，吸收系数为1，通常表现出的毒性也最高。静脉以外途径染毒，一般吸收系数都小于1，表现出的毒性也相对较低。,在毒理学研究中，通常按给动物染毒的时间长短分为急性、亚急性、亚慢性和慢性毒性试验。急性毒性试验：1次或24h内多次对实验动物高剂量染毒；亚急性毒性试验：一周或数周内接触毒物；亚慢性毒性试验在1个月至3个月的重复染毒慢性毒性试验：至少1个月以上，甚至几代内对动物反复多次低剂量染毒。,暴露期限,许多化学物质的急性染毒与较长时间染毒的毒性表现不同，一般前者迅速而剧烈，后者则相对平缓。除了强度差别外，有时还有性质差别。例如，有机溶剂苯的急性中毒表现是中枢神经系统抑制，而重复接触则导致再生障碍性贫血和白血病。,暴露频率,毒作用的浓度范围,1,2,3,A,C,C,B,A,B,单次染毒,重复染毒,图2-1在不同的染毒频率和消除率的条件下，剂量和靶器官内浓度的关系,不同化学物质即使染毒剂量相同，但吸收速率不同则中毒表现也将不同。吸收速率快者（如静脉注射）可在短时间内到达作用部位并形成较高浓度，从而表现出较强的毒性。,速率,指一种化学物质只对某种生物产生损害作用，而对其他种类生物无害；或只对机体内某一组织器官发挥毒性，而对其他组织器官不具毒作用。例如，马拉硫磷昆虫体内没有羧酸酯酶甲基汞由于具有亲脂性而易于透过血脑屏障进入脑组织，从而对神经系统产生毒性作用，它的靶器官是中枢神经系统，但甲基汞在脑组织中的浓度却远低于肝脏和肾脏。,选择毒性(selectivetoxicity),三、毒性作用及其分类毒性作用(toxiceffect)又称为毒效应，是化学物质对机体所致的不良或有害的生物学改变，故又可称为不良效应、损伤作用或损害作用。化学物质的毒作用是其本身或代谢产物在作用部位达到一定数量并停留一定时间，与组织大分子成分互相作用的结果。,速发或迟发性作用局部或全身作用可逆或不可逆作用超敏反应高敏感性和高耐受性特异体质反应,速发作用(immediateeffect)指机体与化学物质接触后在短时间内出现的毒效应。迟发作用(delayedeffect)指机体接触化学物质后，中毒症状缺如或虽有中毒症状但似已恢复，经过一定的时间间隔才表现出来的毒效应。致癌物的潜伏期往往很长，从机体与之初次接触到出现肿瘤有时需要2030年时间，又称为远期作用。,1.速发与迟发作用,局部作用(localeffect)指发生在化学物质与机体直接接触部位处的损伤作用。全身作用(systemiceffect)是指化学物质与机体接触后以一定途径进入体内，经血液循环到达体内其他组织器官引起的毒性效应。,2.局部与全身作用,可逆作用指停止接触化学物质后，造成的损伤可以逐渐恢复。常见于接触化学物质的剂量较低、接触时间较短、损伤较轻时。不可逆作用是指停止接触化学物质后，损伤不能恢复，甚至进一步发展加重。化学物质的毒作用是否可逆主要取决于被损伤组织的再生能力。如对于肝脏这样的再生能力强的器官，多数损伤是可逆的；而对于中枢神经这样的再生能力很差的组织，则损伤多为不可逆的。,3.可逆与不可逆作用,过敏性反应也称变态反应(allergicreaction)，是致敏后的机体再次接触遇到抗原后所引起机体发生剧烈的抗原抗体反应，并导致机体发生严重的后果。,4.过敏性反应,5.高敏感性与高耐受性,少数个体对某种外源化学物具有高反应性，即机体一次接触小剂量的该化学物即可产生显著的、远远高于正常人的毒性损伤，称为高敏感性，这部分人称为易感人群。而少数个体对某种外源化学物特别不敏感，能够耐受远远高于大多数个体所能耐受的剂量，称为高耐受性。,特异体质反应系由于遗传因素所致的对某些化学物质的反应异常。例如：体内缺少乙醇脱氢酶的人少量饮酒就会醉，甚至几天不能恢复。,6.特异体质反应,1.损害作用（adverseeffect）所致的机体生物学改变是持久的，可逆或不可逆的，造成机体功能容量，如进食量、体力劳动负荷能力等涉及解剖、生理、生化和行为等方面的指标的改变，维持体内的稳态能力下降，对额外应激状态的代偿能力降低以及对其他环境有害因素的易感性增高，使机体正常形态、生长发育过程受到影响，寿命缩短。,四、损害作用与非损害作用,2.非损害作用（non-adverseeffect）所致机体发生的一切生物学变化都是暂时和可逆的，应在机体代偿能力范围之内，不造成机体形态、生长发育过程及寿命的改变，不降低机体维持稳态的能力和对额外应激状态代偿的能力，不影响机体的功能容量的各项指标改变，也不引起机体对其他环境有害因素的易感性增高。,损害作用与非损害作用都属于生物学作用，后者经过量变达到某一水平后发生质变而转变为前者。,五、毒效应谱,是指机体接触外源化学物后，由于化学物的性质和剂量不同，可引起机体多种生物学变化。表现为：机体对外源化学物的负荷增加意义不明的生理和生化改变亚临床改变临床中毒（致癌、致突变和致畸作用）死亡,外源化学物对机体的毒效应谱,外源化学物进入机体后，对体内各器官的毒作用并不一样，往往有选择毒性(selectivetoxicity)，外源化学物可以直接发挥毒作用的器官或组织就称为该物质的靶器官(targetorgan)。,六、靶器官,原因：该器官的血液供应；存在特殊的酶或生化途径；器官的功能和在体内的解剖位置；对特异性损伤的易感性；对损伤的修复能力；具有特殊的摄入系统；代谢毒物的能力和活化/解毒系统平衡；毒物与特殊的生物大分子结合等。,常见化学毒物所致主要靶器官损伤,1.暴露生物学标志2.效应生物学标志3.易感性生物学标志,七、生物学标志,生物学标志(biomarker)外源化学物通过生物学屏障并进入组织或体液及其代谢产物后，对该外源化学物或其生物学后果的测定指标。,1.暴露生物学标志(biomarkerofexposure)是测定组织、体液或排泄物中吸收的外源化学物、其代谢物或与内源性物质的反应产物，作为吸收剂量或靶剂量的指标，提供关于接触外源化学物的信息。,暴露标志用于人群可定量确定个体的暴露水平,e.g如检测人体的某些生物材料如血液、尿液、头发中的铅、汞、镉等重金属含量可以准确判断其机体暴露水平。,内部剂量标志物,是在生物材料中测得的暴露物质或暴露物质的代谢产物。,生物学有效剂量标志物,与重要的亚细胞靶结构相互作用的暴露物质剂量即生物学有效剂量。,2.效应生物学标志(biomarkerofeffect)是指可以测出的机体生理、生化、行为等方面的异常或病理组织学方面的改变，可反映与不同靶剂量的化学物质或其代谢产物有关的健康有害效应的信息。,效应标志可将人体暴露与环境引起的疾病提供联系，可用于确定剂量反应关系和有助于在高剂量暴露下获得的动物实验资料外推人群低剂量暴露的危险度；,因对暴露反应而引起的靶细胞或组织的生物学改变,疾病效应生物标志物与化学物质导致机体出现的亚临床或临床表现密切相关，常用于疾病的筛选与诊断。如成人血清甲胎蛋白的出现常与肝脏肿瘤有关;心肌梗死患者表现为血清谷草转氨酶的活性增高肝细胞损伤常伴有各种转氨酶升高。,是关于个体对外源化学物的生物易感性的指标，包括反映机体先天具有或后天获得的对接触外源性物质产生反应能力的指标。,3.易感性生物学标志（biomarkerofsusceptibility）,易感性标志可鉴定易感个体和易感人群，应在危险度评价和危险度管理中予以充分的考虑。,可测得的遗传或获得性因素的指示物。易感性本身不引起疾病，但可影响暴露引发疾病的概率。,从接触到健康效应的模式图与生物学标志的关系,第二节剂量、剂量-反应关系,一、剂量二、效应与反应三、剂量-效应关系和剂量-反应关系四、剂量-效应曲线和剂量-反应曲线,定义：既可指机体接触化学物的量，或在实验中给予机体受试物的量，又可指化学毒物被吸收的量或在体液和靶器官中的量。单位：通常以单位体重接触的外源化学物数量(mg/kg体重)或环境中的浓度(mg/m3空气，mg/L水)表示。,一、剂量,接触剂量(exposuredose)又称外剂量(externaldose)是指外源化学物与机体(如人、指示生物、生态系统)的接触剂量，可以是单次接触或某浓度下一定时间的持续接触。吸收剂量(absorbeddose)又称内剂量(internaldose)，是指外源化学物穿过一种或多种生物屏障，吸收进入体内的剂量。到达剂量(delivereddose)又称靶剂量(targetdose)或生物有效剂量(biologicallyeffectivedose)，是指吸收后到达靶器官(如组织、细胞)的外源化学物和或其代谢产物的剂量。,用来描述毒作用。效应(effect)指化学物质与机体接触后引起的生物学改变。可以用计量单位来表示，有强度和性质的差别，可以用某种测量数值表示。如：机体接触毒物后单位容积血液中红细胞数、白细胞数变化了X个/mm3（个/l），血糖变化了Xmg/100ml，某种酶变化了X单位，等。,二、效应与反应,反应（response）指一定剂量的某一物质与机体接触后呈现某种效应程度的个体数在该群体中所占的比率。一般以%表示。属于计数资料，没有强度的差别，不能以具体的数值表示，而只能以“阴性或阳性”、“有或无”来表示，如死亡或存活、患病或未患病等。如，某起食物中毒，食用该食物的100人中，80人呕吐、腹泻，5人中毒死亡，则该食物中毒的中毒发生率为85%，死亡率5%。此百分率为反应。,效应通常用于表示化学物质在个体中引起的毒效应强度的变化;反应则用于表示化学物质在群体中引起的某种毒效应的发生比例。,三、剂量-效应关系和剂量-反应关系,剂量-效应关系表示化学物质的剂量与个体中发生的效应之间的关系。剂量-反应关系表示化学物质的剂量与某一群体中反应强度之间的关系。,四、剂量-反应曲线,1.剂量-反应（效应）曲线的形式剂量-反应（效应）关系可以用曲线表示，即以表示效应强度的计量单位或表示反应的百分率为纵坐标、以剂量为横坐标绘制散点图，可得到一条曲线。意义：如果某种受试物在某实验动物上出现某种损害作用，并且有剂量反应关系或剂量效应关系，说明此种损害作用肯定是该受试物所致。否则，就不能肯定这种损害作用是何种有害因素引起。,（1）S形曲线是典型剂量反应曲线，多见于剂量-反应关系中。（2）直线化学物质剂量的变化与反应的改变成正比。（3）抛物线为一条先陡峭后平缓的曲线，类似于数学中的对数曲线，又称为对数曲线型。,返回,返回,（1）S形曲线是典型剂量反应曲线，多见于剂量-反应关系中。对称S形曲线当群体中的全部个体对某一化学物质的敏感性差异呈正态分布时，剂量与反应率之间的关系表现为对称S形曲线。,非对称S形曲线与对称S形曲线比较，该曲线在靠近横坐标左侧的一端曲线由平缓转为陡峭的距离较短，而靠近右侧的一端曲线则伸展较长。,A、B两外源化学物的LD50相同，但其曲线斜率不同。A物质的曲线斜率小，需要有较大的剂量变化才能引起明显的死亡率改变；而B物质的曲线斜率大，相对小的剂量变化即可引起明显的死亡率改变。在较低剂量时，A物质的危险性较大，而在较高剂量时，B物质的危险性较大。,一、致死剂量二、阈剂量和最大无作用剂量三、毒作用带,第三节表示毒性的常用指标,1.绝对致死剂量（LD100）2.最小致死剂量（MLD或LD01）3.最大耐受剂量（MTD或LD0）4.半数致死剂量（LD50）,一、致死剂量,1.绝对致死剂量(absolutelethaldose，LD100)是指化学物质引起受试对象全部死亡所需要的最低剂量或浓度。如再降低剂量，就有存活者。但由于个体差异的存在，受试群体中总是有少数高耐受性或高敏感性的个体，故LD100常有很大的波动性。实际意义不大。,2.最小致死剂量（minimallethaldose，MLD或LD01）指化学物质引起受试对象中的个别成员出现死亡的剂量。从理论上讲，低于此剂量即不能引起死亡。,3.最大耐受剂量(maximaltolerancedose，MTD或LD0)指化学物质不引起受试对象出现死亡的最高剂量。若高于该剂量即可出现死亡。与LD100的情况相似，LD0也受个体差异的影响，存在很大的波动性。LD0和LD100常作为急性毒性试验中选择剂量范围的依据。,4.半数致死剂量(medianlethaldose，LD50)指化学物质引起一半受试对象出现死亡所需要的剂量，又称致死中量。LD50是评价化学物质急性毒性大小最重要的参数，也是对不同化学物质进行急性毒性分级的基础标准。LD50数值越小，表示外源化学物的毒性越强；反之，LD50数值越大，则毒性越低。,LD50是一个生物学参数，受多种因素影响。对于同一种化学物质：不同种属的动物、不同的接触途径、不同性别、年龄、实验室环境、喂饲条件、染毒时间、受试物浓度、溶剂性质、实验者操作技术的熟练程度等均可对LD50产生影响。,由于不同动物物种品系、外源化学物与机体接触的途径和方式都可影响外源化学物的LD50，所以表示LD50时，必须注明试验动物的种类和接触途径，如果其毒性存在性别差异，还应说明试验动物的性别。,动物,途径,LD50,物质,LD50,动物,途径,物质,1.最小有作用剂量(minimaleffectdose，MED)也称为阈剂量(thresholddose)。指化学物质引起受试对象中的少数个体出现某种最轻微的异常改变所需要的最低剂量。,二、阈剂量和最大无作用剂量,分为急性和慢性两种：急性最小有作用剂量(acutethresholddose，Limac)为与化学物质一次接触所得；慢性最小有作用剂量(chronicthresholddose，Limch)则为长期反复多次接触所得。,毒理学试验中获得的是观察到损害作用的最低剂量（lowestobservedadverseeffectlevel，LOAEL）。,2.最大无作用剂量(maximalno-effectdose，ED0)指化学物质在一定时间内，按一定方式与机体接触，用现代的检测方法和最灵敏的观察指标不能发现任何损害作用的最高剂量。,毒理学试验能够确定的是未观察到损害作用的剂量(no-observedadverseeffectlevel，NOAEL)。NOAEL是毒理学的一个重要参数，在制订化学物质的安全限值时起着重要作用。,对于同一化学物质，在使用不同种属动物、染毒方法、接触时间和观察指标时，往往会得到不同的LOAEL和NOAEL。,毒性参数和安全限量的剂量轴,是表示化学物质毒性和毒作用特点的重要参数之一，分为急性毒作用带与慢性毒作用带。,1.急性毒作用带2.慢性毒作用带,三、毒作用带(toxiceffectzone),1.急性毒作用带(acutetoxiceffectzone，Zac)为半数致死剂量与急性最小有作用剂量的比值，表示为：Zac值小，说明化学物质从产生轻微损害到导致急性死亡的剂量范围窄，引起死亡的危险性大；反之，则说明引起死亡的危险性小。,2.慢性毒作用带(chronictoxiceffectzone，Zch)为急性最小有作用剂量与慢性最小有作用剂量的比值，表示为：Zch值大，说明之间的剂量范围大，由极轻微的毒效应到较为明显的中毒表现之间发生发展的过程较为隐匿，易被忽视，故发生慢性中毒的危险性大；反之，则说明发生慢性中毒的危险性小。,即卫生标准，是对各种环境介质（空气、土壤、水、食品等）中的化学、物理和生物有害因素规定的限量要求，在低于该浓度和暴露时间内，根据现有的知识，不会观察到任何直接和（或）间接的有害作用。,1.每日容许摄入量（ADI）2.最高容许浓度（MAC）3.阈限值（TLV）4.参考剂量（RfD）,第四节安全限值,人终生每日摄入某种化学物质，对健康没有任何已知的各种急性、慢性毒害作用等不良影响的剂量。单位用mg(kg体重d)表示。,每日容许摄入量(acceptabledailyintake，ADI),ADI=NOAEL/SF,在劳动环境中，MAC是指车间内工人工作地点的空气中某种外源化学物不可超越的浓度。在此浓度下，工人长期从事生产劳动，不致引起任何急性或慢性的职业危害。在生活环境中，MAC是指对大气、水体、土壤的介质中有毒物质的限量标准。接触人群中最敏感的个体即刻暴露或终生接触该水平的外源化学物，不会对其本人或后代产生有害影响。,二、最高容许浓度（maximumallowableconcentration,MAC）,1988年和1989年，我国又对生产车间空气中25种有毒物质颁布了新的最高容许浓度标准：1丙烯酸甲酯最高允许浓度为20mg/m3。（GB1032989）。2锑及其化合物（以锑计算）最高允许浓度为110mg/m3。（GB877488）。3氯丙烯最高允许浓度为2mg/m3。（GB877588）。4甲基丙烯酸甲酯最高允许浓度为30mg/m3。（GB877688）。5六氧化硫最高允许浓度为6000mg/m3。（GB877788）。6磷胺最高允许浓度为0.02mg/m3。（GB877888）。7氢化锂最高允许浓度为0.05mg/m3。（GB877988）。8二甲基乙酰最高允许浓度为10mg/m3。（GB878088）。9三氯化磷最高容许浓度为0.5mg/m3。（GB1151689）。10乙胺最高容许浓度为4mg/m3。（GB1151789）。11液化石油气最高容许浓度为1000mg/m3。（GB115