成熟B细胞ALL的诊断和治疗

.,.,成熟B细胞急性淋巴细胞白血病的诊断与治疗,.,成熟B细胞ALL（L3ALL）,成熟B细胞ALL是一种少见（1-4%）类型的ALLL3细胞形态表达成熟B细胞表面标志（sIg）c-myc癌基因表达WHO分型将L3-ALL和Burkitt淋巴瘤（BL）归为同一类，其与BL弥漫骨髓侵润难以区分L3-ALL骨髓瘤细胞比例25%L3-ALL通常无显著髓外肿块，特别是腹部L3-ALL主要表现为骨髓和外周血侵润，瘤细胞多50%但约50-60%的L3-ALL可见肝脾肿大和/或轻重度淋巴结肿大,.,成熟B细胞ALL（L3ALL）临床特征,主要见于儿童和青少年，成人患者少见成人患者中位年龄25-35岁，但约1/4患者50岁中枢神经系统（CNS）侵犯比例高发生率12%70%精神性神经病变（mentalneuropathy)常见于L3ALL/BL，而其他淋巴瘤和急性白血病少见；其由降支牙神经侵润导致可表现为其他颅神经麻痹，但CSF中并无瘤细胞发现约30%其他器官侵犯，包括纵膈、胃、腹部、骨骼和硬膜外血小板减少常见，贫血不常见；2/3白细胞计数增高，仅20%50109/L,.,Burkittlymphoma/leukaemia的流行病学,BritishJournalofHaematologyVolume156,Issue6,pages730-743,20JAN2012DOI:10.1111/j.1365-2141.2011.09024.x,0-14岁,15-19岁,20岁,.,Burkittlymphoma/leulemia-病理形态和免疫表型,瘤细胞形态单一，中等/小细胞大小，弥漫浸润核圆形、染色质粗，副染色相对清晰，核中等大小、居中，嗜碱性。胞质深嗜碱，常伴有胞质空泡。印片中更易观察细胞增值率高，核分裂像多见，且凋亡率高“满天星(Starry-sky)”样改变，巨噬细胞吞噬凋亡的肿瘤细胞所致,阳性表达sIgM、Bcl-6、CD19、CD20、CD22、CD10和CD79a,CD3、CD5、CD23、CD34和TdT为阴性，一般不表达Bcl-2和MUM-1Ki-67指数95%,.,L1/L2/L3ALL的形态学差异,L1,L3,L2,L3,.,位于8q24位点的c-myc基因重排-t(8;14)(c-myc/IgH）-t(2;8)（c-myc/Ig-链）-t(8;22）(c-myc/Ig-链),Burkittlymphoma/leukemia:遗传学Genetics,BritishJournalofHaematology,Volume156,Issue6,pages730-743,20JAN2012,合并其他遗传学异常，常见7q+预后不良,.,病毒感染在Burkittlymphoma/leukemia的发病机制中具有重要作用,EBV基因组100%地方性BL25%-40%免疫缺陷相关性BL30%散发性BL,BritishJournalofHaematology,2012,156(6):709-718,.,Burkittlymphoma的诊断与鉴别,BritishJournalofHaematologypagesno-no,1JUL2011DOI:10.1111/j.1365-2141.2011.08771.x,.,Figure3.Applicationofthealgorithmin252aggressiveB-celllymphomas.Diagnosiswasresolvedin817%,924%and952%ofcasesatPhases1,2and3,respectively.,Figure4.Correlationoftheinitialmorphologicalscorewiththefinaldiagnosticscore.,Burkittlymphoma的诊断与鉴别,BritishJournalofHaematologypagesno-no,1JUL2011DOI:10.1111/j.1365-2141.2011.08771.x,.,小结,细胞形态学典型BL；变异型：浆细胞样BL和不典型Burkitt/Burkitt样。免疫表型细胞表达轻链限制性膜IgM和B细胞相关抗原CD19、CD20、CD22及CD10、BCL6。CD5、CD23、TdT阴性，BCL2阴性遗传学：t(8;14)(q24;q32)-MYC/IgH改变或较少见的t(2;8)(p12;q24)-Ig/MYC或t(8;22)(q24;q11)-MYC/Ig形态学、遗传学、免疫表型三项指标均不能作为金标准，不能仅依据一项指标诊断，而应综合考虑多项指标确诊。(WHO2008提示),.,成人L3ALL/BurkittLeukemia的治疗史,传统淋巴瘤样治疗方案，如CHOP，几乎无治愈传统ALL样治疗策略同样失败儿童患者采用短程、强烈、多药联合的治疗策略，同时加强早期CNSL的预防和治疗，引入预治疗降低急性肿瘤溶解综合征的发生，使疗效明显提高类似的治疗策略治疗成人患者同样提高疗效联合利妥昔单抗（rituximab）进一步提高疗效,.,CHOP样方案治疗BL疗效差,.,传统ALL样策略治疗成人L3ALL,疗效差；中位生存数月，几乎无治愈CR率仅30-50%多数患者早期复发，特别是CNS复发部分患者治疗获得较好骨髓反应，但早期、快速进展CNSL治疗初期易发生急性肿瘤溶解综合征，死亡率高难治/复发患者耐药性高,.,治疗L3ALL/BL弥漫侵犯儿童患者治疗策略的改变,多个儿童治疗研究组尝试治疗策略的改变（如St.Jude研究组，BFM，法国SFOP/LMB研究）高分次CTX,ID/HD-MTX/Ara-C,VM26/VP16+蒽环类+VCR早期CNSL预防和治疗（加强IT，甚至三联药物IT；颅脑照射）引入小剂量“预治疗”（CTX,VCR,Pred/Dex）明显提高了疗效约75%BL合并CNS侵犯或L3ALL儿童患者治愈诊断1年后无复发；无需维持治疗,.,同样儿童方案治疗成人L3ALL提高疗效,.,成人L3ALL：SFOP/B-NHL研究,SFOP,SFOP89、BFM90和BNHL93中，MTX分别加量至8g/m2和5g/m2,CR率：63%89%生存：49%67%,.,成人L3ALL：HyperCVAD/MA,CR率：73%，但5年生存仅33%,.,成人L3ALL：CLAGB9251,CLAGB9251：CR率：75%5年OS：45%,.,NCI89-C-41方案：CODOX-M/IVAC,.,NCI89-C-41方案治疗BL：危险度分层CODOX-M/IVAC,MeadGM,etal.AnnOncol.2002;13:1264,.,对比CODOX-M/IVACrituximab.,BarnesJAetal.AnnOncol2011;annonc.mdq677,.,利妥昔联合HyperCVAD/MA治疗BL：疗效提高,R-HyperCVAD/MA可进一步提高疗效，特别对于老年患者！,ThomasDA,etal.Cancer.2006;106:1569-1580.,.,L3ALL的不良预后因素,一般状况差年龄CNS侵犯？SFOP86(MTX增量至8g/m2,Ara-C3g/m2,颅脑照射24Gy)克服对预后的不良影响其他髓外肿瘤？WBC50109/LLDH增高合并其他遗传学异常，如7q-P53突变未证实与不良预后相关,.,小结,L3ALL是成人ALL中少见亚型，与BL骨髓广泛侵润难以区分；瘤细胞高增殖活性，易于病程早期合并CNSL对化疗敏感，治疗初期易发生急性肿瘤溶解综合征治疗策略不同于其他ALL：小剂量“预治疗”短程、强烈化疗，无需维持治疗；多药联合包含高分次CTX、蒽环类、HD-MTX和Ara-C,或联合VP16/VM26早期、强烈CNSL预防和治疗ASCT或Allo-SCT在CR1期不推荐；试验性用于极高危或难治/复发患者联合利妥昔单抗提高疗效目前约2/3患者治愈,.,病例1病史,女性，46岁主诉：背部疼痛20天体格检查：中度贫血貌，颈部2枚肿大的淋巴结，0.5*0.5cm大小，质中，无触痛；扁桃体无肿大。肝肋下3cm，脾肋下7cm血常规示：WBC53.15109/L,HB74g/L,PLT100109/L,RET3.36%,.,外周血瘤细胞形态,.,影像学检查,腹部B超（2011-6-15）：肝大，肋下4.4cm，脾大，肋下9.05.2cm，腹腔肿大淋巴结，较大者位于肝门周围，大小为3.32.9cm。浅表淋巴结B超示颌下、颈部、腋下、腹股沟区多发淋巴结肿大。胸CT（2011-6-16）示：两腋下、纵隔及心膈角区多发淋巴结，部分肿大，两肺感染性病变，双侧胸腔积液、心包积液,.,流式细胞术,86.63%的异常细胞表达CD19,HLA-DR,CD79a,CD25；强表达CD20,Lambda,sIgM;弱表达CD5,CD23;FMC7-,CD22-,CD103-,CD34-,TDT-;FSC偏大，考虑为B细胞淋巴瘤。,CD10?,.,骨髓病理,骨髓活检示增生极度活跃，淋巴细胞增生，胞体中等偏小，胞质少，核圆或稍不规则，粒红系细胞少见，巨核细胞不少。IHC示PAX5+,CD20+,CD3-,CD10-,TDT-,CD34-,CD5-,CD23-,CyclinD1-,BCL-6(-)，考虑B细胞淋巴瘤侵犯骨髓。加做：BCL-2(+)/c-MYC(+),.,细胞遗传学,染色体核型：47,XX,t(2;3)(p21;p26),13q-,18q-,+mar3。荧光原位杂交：IGH基因易位91.5%阳性，Rb1基因缺失阴性，p53基因缺失阴性，加做：c-MYC基因98%阳性;t(11;14)阴性,.,治疗及转归,R-CHOP骨髓CRR-hyper-CVAD/MA2头晕症状,IT诊断CNSL三联IT8次CSF流式细胞检测未见瘤细胞，但存在精神神经病变症状共IT12次TBI为基础APBSCTASCT后1月余CNSL复发骨髓复发,.,经验/教训,应注意识别“double-hitlymphoma”无典型L3形态C-myc并非唯一细胞遗传学异常改变预后差于典型DLBCL和BL目前无标准治疗，应采用强烈治疗方案应同BL/L3ALL，早期积极CNSL防治,.,病例2-病史,女性，33岁主诉：乏力1月余，发热1周，左眼视物不清1天体格检查：右侧面神经麻痹，浅表淋巴结未触及，扁桃体不大，胸骨压痛（+）,腹隆，肝脾触诊不满意。血常规：WBC23.95109/L,HB72g/L,PLT83109/L；LDH2928U/L,.,形态学,.,流式细胞术,32.51%有核细胞异常表达HLA-DR,CD19,FMC7,CD38,强表达CD20部分表达CD103不表达CD5,CD10,CD23,CD22,sIgM,sIgD符合CD5-CD10-B细胞淋巴瘤，FSC中等大小,.,病理报告,.,遗传学检查,染色体核型：46,XX,7p+,t(8;14)(q24;q32)2/46,xx18荧光原位杂交c-MYC51.2%阳性P53阴性IgH易位阳性t(11;14)阴性,.,影像学（CT）和CSF检查,颈部、双侧锁骨上窝、双侧腋下、纵膈内多