抗衰老药物研究进展

抗衰老药物研究进展 姓名：李军 专业：临床药学学号：15213218 抗衰老药物研究进展 【引言】 随着二甲双胍在抗衰老研究中不断暂露头角，科学家们已经不仅仅满足于现有的成果。今年7月，美国纽约阿尔伯特爱因斯坦医学院的科学家Nir Barzilai教授向FDA提交申请，希望开展临床试验研究二甲双胍抗衰老的效果。12月1日，英国每日电讯报网站报道称，美国食品和药物管理局现在已批准该项临床试验。科学家认为，最好的抗衰老候选药物是二甲双胍。它是世界上应用最广泛的降糖药，服用它每天仅需花费10便士（约合15美分）。这项名为“用二甲双胍对抗衰老”的临床试验计划于明年冬天在美国开始。目前，多家机构的科学家正在筹集资金并招募3000名年龄在70岁到80岁之间、患有或今后有可能患有癌症、心脏病和痴呆症的老年人。华盛顿大学Matt Kaeberlein认为Barzilai的研究计划是合理的。虽然动物试验中发现，其他药物的抗衰老效应更强，但是二甲双胍长期的临床应用历史是重要的基础。 【摘要】 衰老是生命过程的必然规律，是指机体各组织、器官功能随年龄增长而发生退行性变化的过程。关于衰老机制的研究以寻找高效的抗衰老药物已成为当前衰老研究领域中的热点问题。近年来在衰老及抗衰老药物的研究方面取得了飞速的进展，尤其xx年美国FDA已批准“用二甲双胍对抗衰老”的临床试验计划。本综述简述了衰老研究及影响衰老的机制，并着重讨论了近年来一些潜在的抗衰老 药物及其作用机理，最后展望了未来抗衰老药物的研究方向。 【关键词】 衰老；抗衰老药物；作用机理；研究进展 【正文】 衰老是机体各组织、器官功能随年龄增长而出现的一系列全身性多方面的退行性变化的过程1。衰老可以降低机体面对环境胁迫维持动态平衡的能力，从而增加机体患病和死亡的可能性。衰老与高血压、2型糖尿病、动脉粥样硬化、老年痴呆等疾病密切相关。机体衰老与组织再生性细胞减少、脏腑虚损、机体内自由基增加、机体中毒、饮食无节律等相关，是体内外许多因素(环境污染、精神紧张、遗传等)共同作用的结果2。衰老是生命过程的必然规律，是不可避免的，但是延缓衰老却是可能的。古今中外，人们一直在寻找各种延年益寿的方法和抗衰老药物以期能在遗传学上所界定的寿限内延迟衰老或提高生命质量。虽然躯体治疗衰老的方法不够理想，但是最近研究发现许多治疗其他疾病的天然产物和合成药物具有抗衰老作用，为促进人类健康和延缓衰老提供建议和思索3。采用自然衰老动物或者是人为因素导致衰老的动物为模型是人类研究衰老过程的有效手段。结合各类实验动物的自身特点以及生理特性，建立与临床衰老症状相似的动物模型，已成为研究衰老机制以及评价抗衰老药物的一个重要平台4。近50多年来，众多研究致力于探究衰老的特征、触发因素、信号通路、衰老的类型以及细胞衰老过程对于多种衰老相关性疾病的调控机制。本文首先简述了衰老研究进展，然后重点 介绍抗衰老药物的研究现状，最后就未来抗衰老药物的研究方向进行了展望。 1、衰老的研究进展 衰老通常是指人体在其生长发育达到成熟期以后，随着年龄的增长，在形态、结构和生理功能方面必然出现的一系列全身性、多方面的退行性变化，如皮肤萎缩、骨质丢失、动脉粥样硬化、老年性痴呆等。衰老生物学(biology of senescence，BS)或老化生物学(biology of aging，BA)是研究生物衰老现象、过程与规律的科学。其任务是揭示衰老现象的特征，在不同水平(分子、细胞、组织、器官及整体水平)上的衰老变化，探讨导致衰老变化的原因和机制，以寻求延缓衰老的途径和方法。根本目的在于认识衰老的本质，增强老年健康意识，延长人的寿命，提高老年人的生命质量5。 随着全球人口老龄化趋势的加剧，各国研究者在长寿机制表观遗传调节衰老和代谢与衰老等诸多方面取得了明显的进展。xx年国际著名的“细胞”杂志出了基因组不稳定、端粒损耗、表观遗传改变、丧失蛋白稳定性、对营养感受紊乱、线粒体功能紊乱、细胞衰老、干细胞耗竭和改变细胞间通信等衰老的细胞和分子特征，为衰老研究提供了指导性的见解。 2、抗衰老药物的研究现状 xx年美国FDA已批准“用二甲双胍对抗衰老”的临床试验，极大的促进了人们通过药物对抗衰老的兴趣。然而二甲双胍并不是发 衰老机制及针灸抗衰老的研究进展 李（长春市人民医院 中医科 吉林长春 130061） ：R246.1 ：A 关键词：衰老机制；针灸；抗衰老 衰老属老年医学范畴，是多种老年性疾病发生的基础，国内外关于衰老机制有多种假说，尚未完全清楚，其中自由基学说影响甚广，近几年来端粒学说逐渐成为研究的热点。关于针灸“延衰益寿”在中医古籍中有大量记载，如扁鹊心书中有记载：“人于无病时常灸关元、气海、命关、中脘，虽未得长生，亦可保百余年寿矣。”针灸真髓亦云：“三里养先后天之气，灸三里可使元气不衰，故称长寿之灸。”传统的针灸技术在延缓衰老方面有其发展的潜力和价值。本文就衰老机制及针灸抗衰老研究进展作一综述。 （一）关于衰老机制的研究现状 衰老是本世纪生物学研究的八大方向之一。随着生物技术、分子生物学及现代医学的发展人们对衰老有了深层次的认识，研究者试图从根本上逐步弄清衰老过程，注意从细胞水平和分子水平进行基本原理的探讨。一项发表在美国科学杂志上的研究发现，有60种基因与人的衰老有关。端粒、端粒酶，DNA损伤，线粒体DNA损伤，细胞凋亡，自由基，红细胞免疫功能均与衰老有着密切的关系。现将主要衰老学说介绍如下： （1）基因学说：大量的研究资料证明，物种的平均寿命和最高寿命是恒定的，所以物种的寿命显然是在一定程度上受遗传基因控制。20世纪90年代，人类病理性衰老相关基因的研究取得了重大突破（1996）：Werner早老综合征是一种隐性遗传病，病人的 DNA损伤修复、转录等都有异常表现，其细胞体外可传代数亦远低于同龄人。现知该综合征是位于8号染色体短臂的一种DNA解旋酶（helicase）基因突变所致1。此前，已有报道人的1,4,7号与 X染色体也各自存在着与衰老相关的基因。在细胞衰老中，9号染色体短臂的 p16基因与染色体端区长度也起到关键作用2。我国科学家在研究中揭示了p16基因在衰老过程中高表达的原因，从而初步揭开了人类细胞衰老之迷3。在人类衰老相关疾病方面，已发现Alzheimer病（AD）至少与5种基因及其产物相关4。可见衰老是多基因参与的。 （2）自由基学说认为，人体在生命活动过程中必然会产生一些在外层轨道上含有单个不配对电子的各种原子、原子团或分子，即自由基。自由基连锁反应，能够导致膜损伤及生物分子交联。其结果由于酶活性降低，核酸代谢差误，膜功能障碍，脂褐素堆积而引起细胞整合性的下降，使机体长期慢性中毒，最终导致机体的衰老和死亡5。SOD是1969年由Fridovich发现的一种普遍存在于生物体内的酶，是体内一种重要的自由基清除剂，是生物体的天然预防性抗氧化剂 6。自由基学说提出近40年还在不断完善之中，虽近年来受到些质疑7。但还是得到许多学者的认同，很多营养保健品以它为理论依据。 （3）线粒体学说：自 1989 年 Linnane 8等提出线粒体衰老假说以来，人们越来越关注线粒体DNA（mtDNA）与衰老关系的研究。线粒体是氧化磷酸化和细胞内ATP形成的主要场所，有细胞“动力厂”之称，在能量的释放和转换中起重要作用。线粒体产生能量的能力随增龄而减弱，mtDNA易受氧化损伤，mtDNA 氧化率高于核内DNA ，当足够数量的线粒体受到严重损伤后，细胞的功能严重受损，当器官有足够数量的细胞受损时这个器官的功能就会减弱。据推测，有几种老年人常见病（2型糖尿病、帕金森氏病和阿尔海默病）与线粒体功能减弱有关。日前许多国家实验室已把mtDNA的损伤和抗损伤作为抗衰老药物的重要指标9。 （4）端粒学说是由美国抗衰老专家Harley于1990年提出的一个新的衰老学说10。他认为位于染色体顶端的染色粒（端粒）的长度与衰老和寿命密切相关。端粒又称端区，其功 （5）元素学说：钙是人体内较为活跃的常量元素之一，正常人体内钙总量约250mol，其中99存在于骨骼，1分布在细胞内外液及各种软组织中。当机体缺钙时，即可动用骨骼里的钙，以保持血钙稳定。据研究，钙在神经冲动、心律、高血压、肌肉收缩、动脉硬化形成、血液凝固等方面起着举足轻重的作用，并与老年病、衰老现象息息相关。有学者认为组织及血清中钙含量增加，骨钙减少也是衰老的重要因素之一13。微量元素多半是人体各种酶类、激素、维生素和神经介质等重要组成成份或是激活剂，对体内的物质代谢具有特殊的生理功能和高度的生物效应，人体一生中微量元素含量的变化可反映人体代谢机能的变化，也可反映衰老的进程14。国内几年来大量的微量元素抗衰老的研究结果表明锌（Zn）对人胚肺二倍体细胞的寿命试验中发现有明显延长作用，且能增加其传代次数；在果蝇的寿命试验中发现（Mn）硒（Se）、锌（Zn）、钼（Mo）、镁（Mg）、钙（Ca）等对果蝇的寿命有延长作用15。 （6）细胞凋亡学说：细胞凋亡即程序化细胞死亡（programed cell death,PCD），是多细胞机体为保护自身组织的稳定，调控自身细胞的增殖和死亡之间的平衡，由基因控制的细胞主动性死亡过程，与病理情况下细胞坏死有本质的区别。成年鼠早期即有脑细胞凋亡，随着年龄的增长，细胞凋亡的速度加快，而对凋亡细胞的清除延缓，在老年鼠中表现的更为明显 16。有学者认为细胞凋亡可能是导致脑老化过程中神经细胞死亡的重要原因17。 （7）中医衰老学说：与西医相比较中医在研究衰老方面更注重从整体角度。国内学者提出的中医衰老学说主要有：脾胃虚弱衰老说；津液不足衰老说；气虚血瘀衰老说；脾肾两虚夹瘀衰老说等。范德荣18在长期临床实践中提出：脾胃虚弱是人体衰老的重要信号；心神劳伤是人体衰老的促进因素；阴阳失调是衰老的内在动因；机体过用是衰老的生活因素；肾虚是人体衰老的根本原因。姚建平19提出，虚是衰老的本质，实是衰老的征象。肾元虚、脾虚、五脏虚均与衰老密切相关。还有学者认为，在衰老过程中，机体自身抗体的过多或免疫复合物的沉积、自由基及过氧化损伤、错误蛋白的积累、黏附分子代谢失常等均可归属于痰浊，瘀血与痰浊也可加速机体衰老20。虚实夹杂多因素致衰老的观点在当前日益引起重视，“虚”多集中于脾肾两虚，“实”则集中在痰浊与瘀血两大类，在因虚致实、因实致虚的广泛必然联系中，痰浊成为促进衰老的重要因素。 （二）关于针灸抗衰老的研究进展 针灸抗衰老历史悠久，黄帝内经中对抗衰老的理论和有关针灸临床治疗就有详细的记载，为后世针灸抗衰老医学发展奠定了基础。晋代针灸甲乙经记载了老年病防治与针刺抗衰老；明代杨继洲针灸大成记载了许多针刺抗衰老及治疗老年性疾病内容，并附有老年人常见的九则医案。该书及以后的针灸著作，对针灸抗衰老及因衰而致老的老年病防治理论与方法，都有不同程度的发展，丰富了针刺抗衰老的内容。近些年来，有关针灸抗衰老的研究日益深入。现从针刺和艾灸两方面具体阐述： （1）针刺：于建春等21采用DDRT-PCR技术试图从分子水平说明针刺抗衰老的机理，研究表明针刺不仅有调节作用及穴位特异性，而且可以通过调节作用影响衰老相关基因的表达而干扰衰老进程；佟帅等22针刺老年大鼠“后三里”、“关元”穴，研究对谷氨酸丙酮酸转移酶（GPT）、谷氨酸草酰乙酸转移酶（GOT）的影响。结果针刺后GPT、GOT含量明显下降，提示肝细胞等损伤程度降低，间接表明针刺可增强老年大鼠的免疫功能。石学敏等人 23的研究表明针刺可以明显降低SAM-P/8小鼠异常升高的Glu及Gln、Asp水平，提示针刺具有调整 EAAS代谢的作用，并具有明显的穴位特异性。陆明霞等24认为针灸的作用趋 势是使低表达的基因水平上调，而使异常高表达的基因水平下调，从而对衰老机体紊乱的分子网络发挥整体调节作用，促使基因表达恢复协调，从而延缓衰老进程。王中林等25人电针衰老模型鼠的百会、大椎穴，发现电针可以调节因造模对小鼠海马突触蛋白所致的不良影响。李开屏等26通过针刺老年大鼠的足三里穴，研究发现针刺能提高血中超氧化物歧化酶 SOD 的含量，降低自由基代谢产物过氧化脂质 LPO 的含量。高洪泉等27-29通过针刺老年大鼠的足三里和关元穴，观察了针刺对脑、心、肝、肾组织中的 SOD、MDA 、NO 含量的影响。结果发现针刺可升高SOD的活性，降低 MDA 的含量。这表明，针刺可能通过提高抗氧化酶的活性，对抗自由基的损伤，从而延缓了衰老。黄诚等30的研究表明：电针或艾灸SD大鼠的肾俞穴，能提高大鼠血清黄体生成素（LH）、卵泡刺激素（FSH）水平，增加垂体生长激素（GH）含量，从而认为针灸抗衰老的作用与改善垂体激素分泌水平有关。原淑娟等31研究表明，D-半乳糖致衰老时，大鼠脑海马组织中存在凋亡阳性神经细胞增加的现象。电针干预后，凋亡抑制基因Bcl-2蛋白的表达量显著增强，线粒体形态得到改善，凋亡阳性细胞率也有所下降，但以促凋亡基因Bax蛋白的调节不很明显。因而推断电针是通过调节Bcl-2蛋白的表达来抑制D-半乳糖所引起的神经细胞凋亡的。 （2）艾灸：高希言等32研究采用D-半乳糖造成的亚急性衰老模型。选取督脉“大椎”、“命门”、“百会”穴，以非经非穴部位作对照，研究艾灸督脉穴对衰老小鼠免疫功能的影响，以及延缓衰老的作用，为针灸临床提供依据，结论：艾灸督脉穴可延缓免疫器官的萎缩，增强机体的免疫机能。赵伟康等33艾炷灸老年大鼠的关元穴三壮可提高老年大鼠已降低的大脑皮层 NE、下丘脑TRH、血清T4和脾脏IL-2活性，降低大鼠血清的TRH。提示艾灸关元穴可以不同程度调整神经内分泌和免疫系统的功能。李学武等34在 D-半乳糖亚急性衰老模型大鼠的大椎、命门穴施以天灸，结果显示：天灸能增强机体清除自由基能力，阻止自由基对脑、肝组织的损害，并且天灸组优于艾灸组。伦新等35隔姜灸老年人的足三里、关元穴，发现可以提高老年人血中SOD含量，并可提高T细胞亚群的T3和T4/ T3比值。袁民等36在原发性高血压患者的足三里、绝骨两穴施化脓灸，结果表明：灸后血压、血清总胆固醇、甘油三脂明显下降，且化脓灸组优于针刺组。潘小霞37化脓灸老年前期者和老年人足三里、绝骨两穴，可明显降低衰老见症积分，老年前期组效果优于老年组。 （三）结语与展望 “健康与长寿”是生命科学永恒的主题，深入的了解衰老的本质及其机制将为延缓衰老和健康老龄化作出重要贡献。从以上文献可以看出，近年来随着现代医学的发展，各种衰老学说的研究在逐步深化，并取得了较为显著的成果。但进一步的研究还需要现代理论和实验方法的支持，还需要各个学说在深层次上的结合。广大针灸学者根据现代医学对衰老机理的认识，广泛探讨了针灸抗衰老的作用机制。在调节免疫功能，清除自由基损伤，调节神经内分泌功能，调节衰老基因表达，干预细胞凋亡等方面，针刺和艾灸都取得了比较满意的成果。但我们也要看到不足：在实验方面，首先是衰老模型的选取。现常用的是自然衰老模型，D-半乳糖致衰模型，SAM-P1系小鼠快速衰老模型，三者具体使用上还存在很多问题，还没有统一的标准。选穴上多集中在足三里、关元、气海、大椎、神阙等穴，治法上有针刺、电针、艾灸等。在具体辨证选穴，辨证选择治法上还有待进一步研究。从资料上看，实验研究远远大于临床研究，多中心，大样本，随机，盲法的针灸抗衰老临床研究还有待开展，具体的操作有待更加的规范和标准。我们还应看到，近年来分子生物学技术不断进步，基因芯片技术长足发展，新的衰老假说不断出现。针灸延衰机制的研究如果能与更新、更全面的假说（如端粒学说、线立体学说）相结合，将大有作为。最后，研究中应注意整体研究和微观研究相结合。针刺通过经络-腧穴的全身整合作用而取效，可引起人体各系统生理、生化水平上多项指标同步变化，割裂各种相关联系，片面的研究某一方面有悖于针灸医学的整体观念。我们相信中医和西医相互有机地交融，将为人类的健康事业做出更大的贡献。 _： 1EllerMS, Liao XD, Liu SY, et al. 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