氨苯砜综合征ppt课件

.,1,氨苯砜,昆明医学院皮肤性病学教研室周晓鸿教授,2,1945年DDS治疗麻风1949年开始大规模抗菌临床研究1950年葡萄牙人误认为疱疹性皮炎是一种感染性疾病，应用砜类药物治疗获得成功，并得到公认；随后，由于青霉素和其他抗菌素的问世，改变了DDS的临床应用。,氨苯砜历史,氨苯砜药代动力学,几乎全部从消化道吸收口服血浆浓度2-8h达高峰半衰期20-30h连续服用100mg/d,血浆浓度稳定在2-6g/L70%与血浆蛋白结合分布全身各组织，肝、肾较高,DDS代谢,肝脏N-乙酰化(无毒性)N-羟基化(有毒性)85%以葡萄糖醛酸由尿排泄,10%从胆汁排泄,单次口服,24h排泄50%(丙磺舒降低排泄，利福平增加排泄)DDS在体内的排泄缓慢。据测定,一次性口服DDS100mg,12d后尿中能测到微量的DDS，长期服用DDS者,停药后35d仍能在血液中测出,DDS的代谢,氨苯砜N-羟基化乙酰化细胞色素p450N-乙酰基转化酶羟胺DDS乙酰DDS(毒性)(无毒性)结合物尿排泄,氨苯砜主要临床用途,感染性疾病麻风病疟疾卡氏肺囊虫肺炎的治疗和预防非感染性疾病,作用机制,抗菌和抗原虫作用机理与磺胺药一样，抑制二氢叶酸的合成；,抗炎作用机里,抑制嗜中性粒细胞溶酶体酶；稳定嗜中性粒细胞溶酶体，抗氧化；抑制嗜中性粒细胞的趋化性。对中性粒细胞及嗜酸性粒细胞浸润性皮病有较好的疗效；,毒副作用,氨苯砜的不良反应多种多样，包括贫血、药物性皮炎、胃肠反应、粒细胞减少症、急性中毒致高铁血红蛋白症及精神障碍等。药理学(剂量依赖性)过敏反应特异性体质性副作用,高铁血红蛋白血症,100mg/d,产生15%的高铁血红蛋白血症，20%以内,无临床意义；30%头晕,恶心,心动过速；55%嗜睡,昏迷,意识丧失；70%致命,毒性是由于DDS的羟胺代谢产物所致DDS羟胺与氧血红蛋白(Fe2+)反应形成高铁血红蛋白(Fe3+)在G6P脱氢酶或谷胱甘肽还原酶缺乏症容易发生；治疗:静脉注射美蓝,粒细胞缺乏症,特异性体质性的,原因不清,非剂量依赖性；1958年首例报告,疱疹样皮炎患者；1970年报告16例美军士兵服用25mg/dDDS预防疟疾,死亡50%；非洲应用maloprim(乙嘧啶+DDS)预防疟疾；1986年首例麻风病人服用DDS发生粒细胞缺乏症;DDS用于治疗各种皮肤病陆续报告;,疱疹样皮炎病人发生率较高,1/240-425；免疫状态,营养状况,种族有关；治疗:造血生长因子,药物超敏反应综合征DIHS,Allday等于1951年首次报告氨苯砜综合征,准确描述了皮疹、全身症状及其迁延性。原因药物不同,诊断病名有异。诸如,药疹伴嗜酸粒细胞增多和系统症状,磺胺吡啶所致血清病样综合征,抗惊厥药过敏综合征。1994年,共同特点：发热、皮疹及内脏受累三联症状。急性、潜在致死性、特异性不良药物反应称之为DIHS。,病因及机制,遗传因素大多数药物的乙酰化是由N-乙酰基转化酶来完成,而乙酰化的表型（快、中等、慢）与基因型相关,只有快乙酰化表型能保护机体免遭药物活性代谢产物所引起的损害。慢乙酰基表达是DIHS的危险因素细胞色素P450亚型等药物代谢酶异构体及P糖蛋白等药物转运体相关的基因一旦发生变异,机体对药物代谢产物的解毒力下降,增强患者对药物代谢产物的易感性,DIHS病因,药物：卡马西平、苯妥英钠、苯巴比妥、拉莫三嗪水杨酸偶氮磺胺吡啶别嘌醇，硫唑嘌呤氨苯砜,非核昔类逆转录酶抑制剂（阿巴卡韦）美西律米诺环素,DIHS病因及机制,病毒感染：早期存在以B细胞及免疫球蛋自尤其IgG是明显减少为特征的免疫抑制,抑制了药物特异性T细胞活化,因而发病较一般药疹更为迟后。延迟活化的药物特异性T细胞一旦激活便引发T细胞免疫效应,形成临床第一次高峰症状。嗣后,尽管停用原因药物,但由于HHV-6的再激活,二次引发免疫过敏反应,临床出现第二次高峰症状.,氨苯砜药物超敏反应综合征,其在我国的发生率2006-2009年度为2%，与世界水平接近，死亡率为6.3%，并有逐年升高趋势。临床上将具有传染性单核细胞增多症的DDS反应称为完全性DDS综合征。缺乏淋巴结病或肝损害以及传染性单核细胞增多症的称为不完全性DDS综合征。DDS综合征为Tc/s细胞介导的细胞毒型过敏反应。N-羟化酶水平或活性的降低导致氨苯砜清除的降低,氨苯砜DIHS综合征的特点,与其他药物引起的DHS相比,DDS综合征常伴有肝功能的损害和贫血。这由于DDS主要在肝脏经N-乙酰化和N-羟化两条不同的途径进行代谢,有肝肠循环,故肝常受累及;其代谢产物DDS羟胺和单乙酰DDS羟胺能致溶血性贫血,氨苯砜DIHS的临床表现,有明确的服用氨苯砜史；潜伏期5-6周（212周）；又称5周皮炎急性发病；中度到高度热和/或皮疹；浅表淋巴结炎；转氨酶升高、黄疸，肝脾肿大；血象异常：白细胞、嗜酸性粒细胞增高，贫血，异形淋巴细胞；（8)部分患者有胸腔积液和肺部渗出性病变。,皮疹,肝损伤,TEN,TEN,患者1,女，43岁，因确诊麻风35天前服抗麻药物治疗，1周前全身皮肤逐渐出现发红，脱屑，伴发热达39度。浅表淋巴结肿大,RBC2.901012/L,Hb81g/L,WBC11.5109/L,嗜酸细胞4.5108/L。尿常规示胆红素(+)。血生化示ALT311U/L,AST254U/L,GGT407U/L,TBILI238.2mol/L,DBILI140.6mol/L,IBILI97.6mol/L。甲肝、丙肝、戊肝抗体和乙肝表面抗原均阴性。胸片示双肺未见异常,右侧胸腔少量积液。B超检查发现肝脾大小正常,少量腹水,甲基强的松龙80mg/d护肝治疗：还原型谷胱甘肽、多烯磷脂酰胆碱,死亡患者1,患者女,38岁.因“全身皮肤弥漫发红、脱屑8d,伴发热、黄疸5d”入院.患者因患“麻风”口服“氨苯砜、氯苯酚嗪、利福平”1月零5d后,全身皮肤弥漫发红,3d后发热(T38),全身皮肤及巩膜黄染,茶色尿,食欲不振,厌食油腻.在当地诊治无效,全身出现形态大小不一的水肿性红斑、丘疹,融合后呈糠皮状脱屑、嗜睡、不能进食、腹痛,于2007年10月9日到我科急诊以“剥脱性皮炎型药疹”收住.,入院查体:一般情况极差,生命体征尚可.全身皮肤及巩膜重度黄染,颈部可触及肿大淋巴结,肝脏于右肋下2指触及,边缘光滑,质中等,有轻微触痛,脾脏可扪及.,血生化:白蛋白20.6g/L,球蛋白19.79g/L,ALT1134U/L,AST416U/L,总胆红素593.5mol/L,直接胆红素528mol/L,间接胆红素65.4mol/L,尿素27.27mmol/L,肌酐203mol/L,尿酸678mol/L.,立即给予甲基泼尼松龙针80mg/d,静脉营养、抑酸、保护胃粘膜,支链氨基酸纠正肝昏迷,三联药物保肝降酶,血浆置换(2000mL)和血液净化等措施后肝酶学及胆红素等指标明显降低.但患者于10月12日嗜睡症状加重,于23:30突然出现呼吸急促,意识不清.R37次/min,HR155次/min,BP86/42mmHg.0:25呼吸及心跳停止,于凌晨1:05抢救无效死亡.,死亡患者2,患者，男，28岁，服用余天后出现红斑，痒，在外院治疗近天，逐渐高热。次日死亡，死于大肠杆菌败血症。,死亡患者3,患者，男，29岁。服用DDS一月左右发病，初期按药疹用泼尼松40mg/日治疗，一度好转。出院2周后再发，出现严重肝损害，死于肝功能衰竭。,药物超敏反应综合征治疗,糖皮质激素:80160mg/d,GS冲击疗法:500mgor1000mg/d,35d.环孢素A：对于急剧进展的重症DIHS、中毒性坏死松解症以及伴有免疫功能低下或重症感染而不宜采用GS冲击疗法的病例可给予治疗,治疗量为每天3mg5mg/kg,用812d,然后递次减量直至停药。静脉用免疫球蛋(IVIG):0.4-0.7g/kg,d血浆置换,护肝治疗,还原型谷胱甘肽、多烯磷脂酰胆碱亚胺培兰抗感染高蛋白、高热量、高维生素饮食支持抑制胃酸分泌，保护胃粘