肺动脉高压发病机制PPT课件

.,肺动脉高压发病机制,.,我国肺动脉高压（Pulmonaryarteryhypertension,PAH）的诊断标准:,在海平面水平呼吸空气,静息状态下肺动脉收缩压30mmHg、肺动脉平均压20mmHg或运动状态下肺动脉平均压30mmHg。,.,目前，关于肺动脉高压的发病机制仍不十分清楚。,.,一般认为肺微小动脉内皮损伤是肺动脉高压的起始环节，内皮受损功能失调，血管活性物质及细胞因子产生异常，直接作用于血管平滑肌。早期肺血管收缩，后期肺血管壁发生病理改变，导致肺动脉高压的发生。,.,肺动脉高压的发病机制有：,遗传学机制血管活性物质失衡机制离子通道机制炎症机制,.,1.遗传学机制,2000年有报道指出编码型骨形成蛋白受体（BMPR2）的基因发生异形接合体突变是家族性肺动脉高压的基础。BMP主要调控对胚胎发育、组织稳态等起关键作用的细胞功能，并可抑制血管平滑肌细胞增殖，诱导其凋亡。BMPR2单倍剂量不足是疾病易感的主要分子机制。,.,2.血管活性物质失衡机制,肺血管收缩和舒张是由肺血管内皮分泌的收缩因子和舒张因子共同调控的。前者主要为血栓素（TX）和内皮素-1(ET-1)等。后者主要是前列环素（PGI2）和一氧化氮(NO)等。内皮受损必将导致收缩和舒张因子失去平衡。,.,2.1前列环素,前列环素I2(PGI2)是膜磷脂释放的花生四烯酸的代谢产物，主要由血管内皮细胞产生，通过刺激环磷酸腺苷的生成而起作用。是重要的血管内皮舒张因子，还具有抑制血管中层平滑肌细胞增殖及血小板聚集作用。PGI2缺乏可引起肺动脉高压。而肺动脉高压时前列环素合酶表达降低，PGI2生成减少。,.,2.2一氧化氮（NO）,一氧化氮是内皮依赖性舒张因子。由内皮细胞通过一氧化氮合酶从精氨酸产生，通过复杂的途径，包括血管平滑肌细胞产生的环磷酸鸟苷使血管扩张。,.,2.3内皮素,ET-1是21-氨基酸肽，由内皮细胞的内皮素转化酶催化大内皮素产生。通过激活内皮素受体使细胞内钙离子浓度快速升高及激活蛋白激酶C发挥作用，具有强大的血管收缩和有丝分裂作用。内皮素是目前已知的最强的血管收缩物质。肺动脉高压患者ET水平增加，而肺血管ET清除下降。,.,内皮素和PGI2、NO之间在生物学效应上存在着拮抗作用。ET-1的增加可使PGI2和NO的合成增加，而前列环素和一氧化氮则能抑制内皮素-1的合成。,.,2.4血栓素（TX）,血栓素由内皮细胞和血小板产生，是一种有效的血管收缩药、平滑肌促分裂剂及血小板凝集诱导物。特发性肺动脉高压患者右心室血栓素受体密度增加，TX抑制剂可适度改善肺部血流动力学。,.,3.离子通道机制,钾离子通道在肺动脉高压发病机制中起重要作用，其中电压依赖性钾离子通道（Kv）是研究最多、结论最明确的一种。,.,Kv对于维持膜电位以及调节细胞内游离钙离子浓度来说十分重要。如果抑制Kv会使细胞内钾离子积聚，导致膜电位升高而去极化，激活L型电压门控钙离子通道，钙离子进入细胞内导致血管收缩并启动平滑肌细胞增殖，参与血管壁重构。,.,缺氧、食物抑制剂可抑制肺血管平滑肌细胞的Kv,使钾离子通道下调，导致钙离子通道开放增加，从而引起肺血管收缩反应及血管重构。,.,4.炎症机制,目前认为多种细胞因子参与的炎症机制是肺动脉高压发生的重要原因。缺氧、自身免疫性抗体、病原微生物等多种因素可以导致促炎症因子表达升高，激活炎症细胞和下游的信号传导通路启动增殖过程和炎性病变。,.,T、B淋巴细胞、单核/巨噬细胞是在肺重建血管周围的主要炎症细胞。T淋巴细胞其局部可以合成许多细胞因子如IL-1,通过诱导PDGF、转移细胞生长因子（TGF）合成而诱导平滑肌细胞的增殖，同时也能刺激成纤维