β-受体阻滞剂治疗心血管疾病的现代观念.ppt

受体阻滞剂治疗心血管疾病的现代观点,肾上腺素能受体1:心脏-产生变力性和变时性作用2:支气管.内脏血管床.子宫.胰岛细胞周围血管壁1:突触后和血管壁1,产生血管收缩2:突触前2受体,肾上腺素能受体亚型的分布与效应,肾上腺素能受体亚型的分布与效应,一.受体阻滞剂的药效学,1.选择性,指其选择性阻滞肾上腺素能受体的能力非选择性普萘洛尔(心得安）3:1选择性美托洛尔(倍他乐克)75:1阿替洛尔(氨酰心安)75:1赛利洛尔70:1比索洛尔(康可)120:1萘比洛尔300:1,二.受体阻滞剂分类,一.非选择性受体阻滞剂,普萘洛尔.索他洛尔.塞吗洛尔.纳多洛尔1.禁用于支气管哮喘,周围血管病2.长期服用:TG.LDL.HDL3.糖尿病:-与胰岛素合用,易发生低血糖；-掩盖低血糖症状;-使低血糖恢复延迟,二.选择性心脏1受体阻滞剂,阿替洛尔.美托洛尔.比索洛尔.赛利洛尔.萘必洛尔1.主要阻滞心脏1受体2.可慎用于支气管哮喘,周围血管病3.对血脂,血糖影响小是目前广泛应用的一种阻滞剂,阿替洛尔.美托洛尔和比索洛尔,阿替洛尔美托洛尔比索洛尔药物特性水溶性脂溶性水脂双溶性排泄途径肾肝肝肾血浆半衰期5-6h3-4h10-12h有效时间10-1410-20h22-24h,三.具有扩血管作用的阻滞剂,同时阻滞1受体:阿罗洛尔(阿尔吗尔)卡维地洛(金洛)同时激动2受体:赛利洛尔.地来洛尔同时直接扩张血管:布新多洛.萘比洛尔,四.具有抗心律失常作用的阻滞剂,索他洛尔(施太可):1.非选择性阻滞作用(是心得安的1/3)2.类抗心律失常作用,冠心病患者神经内分泌激活,恶性循环理论,1-阻滞剂的作用机制,降低交感神经张力抑制异常、过度、持续的神经激素活性增高降低心率（55to60beats/minute)降低心肌收缩力降低血压减少心肌耗氧，缓解心肌缺血，缩小梗死面积抑制RAS活性减少心律失常（包括复杂室性心律失常）提高心室颤动阈值,高血压伴心率增快者冠心病（心绞痛、心肌梗死、二级预防）慢性稳定性心力衰竭室上性和室性心律失常（快速性）主动脉夹层围术期高血压社会心理应激者、焦虑等精神压力增加者肥厚型心肌病二尖瓣脱垂高循环动力状态（甲亢、高原病）原发性震颤青少年和妊娠妇女（BP170/110mmHg）偏头痛：缓解率高达60-80%,1-阻滞剂的最佳适应症,PrichardBNC,etal.BloodPressure2001,10:366-386,应用1-阻滞的注意要点,心率是公认的1-阻滞的指标，清晨静息心率5560bpm（房颤时的心室率大概要比窦律时相应心率高10%-20%）起始剂量为常规剂量的1/3-1/2，每5天上调剂量一次,心率达标后长期维持长期用药后撤药（特别是CHD者）：每次减全量的1/3-1/2，每周减量一次,减至常规剂量的1/4时至少维持7天口服后收缩压迅速降低（几小时几天），舒张压降低较晚出现，约23周后取得全部降压效果-受体阻滞剂单药治疗的降压有效率与利尿剂、血管紧张素转换酶抑制剂相似-阻滞剂的降压作用通常没有“逃逸现象”,-RB治疗心血管疾病的现代观点,-RB的相关基础研究静息心率增快的危害-RB治疗高血压-RB治疗高血压临床研究比索洛尔治疗高血压的优势比索洛尔治疗高血压合并糖尿病-RB治疗冠心病-RB治疗冠心病的优势缺血总负荷比索洛尔研究-RB治疗心力衰竭总结,静息心率升高与高血压持续进展、心血管发病率和死亡率升高密切相关。,PaoloPalatini,etcHypertensionNovember19971267-1273,Ruleofthumb:3beatslessperminuteProlongslifeby3years,（心跳慢3次，寿命多3年）,关于心率的快与慢,LifeExpectancyandHeartRate,Levineetal(1997),1000,500,300,100,50,20,5,10,15,20,25,30,Man,Whale,Horse,Elephant,Lion,Dog,Cat,Ass,Giraffe,Monkey,Tiger,Marmot,Rat,Mouse,Hamster,Heartrate(beats/min),Lifeexpectancy(years),35,40,80,100,PalatiniP.HeartRate:AMajorcardiovascularriskfactorsP61C2000Centroscientfiaeditore.Italy.,受体阻滞剂控制心率最有效,WikstrandJetal.JAMA1998;259:1976-1982,MAPHY研究：美托洛尔显著降低高血压患者心血管事件,基线,最后一次随访,美托洛尔(n=1609)(平均剂量174mg/天),利尿剂(n=1625),100,78.2,64.1,77.3,74.1,80,60,40,20,0,P75岁发病率:60%存在广泛肾损害的高发病率:100%II型糖尿病患者原发性高血压的发病率增高2-3倍（46%）糖尿病和高血压都是冠心病的重要危险因素糖尿病患者死亡的主要原因是心血管疾病（2/3）,高血压和糖尿病致命的联合,严格血压控制对糖尿病高血压患者预后的影响(UKPDS),UKProspectiveDiabetesStudyGroup.BMJ1998;317:703-713,不严格血压控制,严格血压控制,Yearsfromrandomisation,P=0.0046,0,0,10,20,30,40,50,3,6,9,发生事件的患者*(%),*心肌梗死,心力衰竭,心绞痛,猝死,脑卒中,截肢,视网膜激光凝固,肾功能衰竭,玻璃体出血,严格控制血压与较不严格控制血压终点危险,阿替洛尔与卡托普利:2型糖尿病的微血管*1和大血管*2并发症,UKProspectiveDiabetesStudyGroup.BMJ1998;317:713-720,0,10,20,30,40,50,0,3,6,9,发生事件的患者数(%),随机化后的年数,ACE-抑制剂(n=400),阻滞剂(n=358),不严格控制血压(n=390),ACE-抑制剂比阻滞剂p=0.43,不严格比严格控制p=0.0046,*1肾衰竭或死亡,玻璃体出血或激光凝固,*2心肌梗死,脑卒中,截肢或外周血管疾病,UKProspectiveDiabetesStudy来自UKPDS的结论,2型糖尿病治疗中优先考虑血压的控制严格抗高血压治疗明显降低死亡和糖尿病并发症的危险选择性1阻滞至少和ACE抑制同样有效严格血压控制策略在临床和经济上都是合理的,-阻滞剂长期降压治疗对死亡率的影响糖尿病患者vs非糖尿病患者,-RB治疗心血管疾病的现代观点,-RB的相关基础研究静息心率增快的危害-RB治疗高血压-RB治疗高血压临床研究比索洛尔治疗高血压的优势比索洛尔治疗高血压合并糖尿病-RB治疗冠心病-RB治疗冠心病的优势缺血总负荷比索洛尔研究-RB治疗心力衰竭总结,RB在慢性稳定性心绞痛治疗的地位,2006年美国内科医师学会（ACP）指南阻滞剂应用于梗死后患者的二级预防可减少心脏事件，用于高血压患者时可降低死亡率和并发症率有症状的慢性稳定性心绞痛患者应使用阻滞剂来预防心梗或死亡并减轻症状：包括无/有心梗史的患者，强烈建议用于稳定性心绞痛的初始治疗无症状的慢性稳定性心绞痛患者，如果有心梗史，应使用阻滞剂来预防心梗或死亡,-阻滞剂治疗慢性稳定性冠心病：2004ESC专家,阻滞剂在慢性稳定性心绞痛治疗的地位,2005年中国高血压防治指南：冠心病患者的降压治疗:稳定性心绞痛患者降压治疗首选阻滞剂急性冠脉综合征时应使用阻滞剂心梗后患者应使用阻滞剂,AMI后长期使用-阻滞剂的效益,总死亡率绝对危险显著降低（p0.0001）827/10452例（7.9%）：986/9860例（10.0%）总死亡率相对危险降低23%95%可信区间15%30%（p0.00001）非致死性心肌梗死绝对危险显著降低（p0.0001）549/9643例（5.7%）：693/9198例（7.5%）非致死性心肌梗死相对危险降低26%95%可信区间17%34%（p0.0001）猝死相对危险降低30%95%可信区间20%40%（p0.00001）,YusufS,etal.ProgCardiovascDis1985,27(5):335-371,AMI后长期使用阻滞剂,82项随机研究的荟萃分析：每84名患者接受治疗1年可避免1例死亡每107名患者接受治疗1年可避免1例非致死性再发心肌梗死,CooperativeCardiovascularProject,includingover200,000patientswithmyocardialinfarction,-blockerusewasassociatedwithareductioninmortality,independentofage,race,presenceofpulmonarydisease,diabetes,BP,LVEF,HR,renalfunctionandtreatmentreceivedduringhospitalisationincludingmyocardialrevascularisation,美国50个州234769例AMI回顾性研究,住院期间：CABG:8482例PTCA:13997例一年死亡率统计(P0.24s、中度心力衰竭的患者上述患者使用阻滞剂时需加强监测，避免发生不良反应大多数哮喘患者能够耐受心脏选择性的阻滞剂,静脉b受体阻滞剂治疗,指征：急性心肌梗死后12小时内，无b阻滞剂禁忌证，不论是否溶栓或直接PTCA非ST段抬高的心肌梗死、非Q波心梗(IIa)不稳定性心绞痛,尤其适用于：,急性心梗后早期给药，2-4小时内最好窦性心动过速、高血压、高动力状态(HyperdynamicStatus)反复缺血疼痛、心肌酶显著急性心梗合并心房颤动伴快速心室率,用法：美托洛尔注射液5mg，静脉缓慢注射(2-3)，2-5后重复，共3次，总剂量15mg每次注射后测心率、血压如心率、血压，停用15后口服，50mgq6h2天，然后100mgbid,CCS-2研究：中西方人群对倍他乐克无种族差异,CCS-2研究：中西方人群对倍他乐克无种族差异,顺应性*美托洛尔安慰剂差异三支静脉完成率MIAMI94.8%98.4%-3.6%CCS-293.997.7%-3.8%口服药物完成率MIAMI84.7%86.2%-1.5%CCS-289.2%92.3%-3.1%*根据MIAMI排除标准:KillipIII,SBP0.05合计370(1.6%)357(1.6%)0.05,作用机制,降低心肌氧耗：心率，心肌收缩力，血压增加冠脉血流灌注：心率，冠脉舒张充盈时间延长增加心内膜下缺血心肌血流再分布：心外膜心内膜分流(Cir.1971)改善心肌能量代谢：脂肪分解，游离脂肪酸抗心律失常作用：室颤阈降低动脉粥样斑块破裂危险(AJC,1990)降低心室破裂的发生(ISIS-I)其它：微血管损伤，稳定溶酶体膜，血小板聚集,-RB治疗心血管疾病的现代观点,-RB的相关基础研究静息心率增快的危害-RB治疗高血压-RB治疗高血压临床研究比索洛尔治疗高血压的优势比索洛尔治疗高血压合并糖尿病-RB治疗冠心病-RB治疗冠心病的优势缺血总负荷比索洛尔研究-RB治疗心力衰竭总结,CIBISII(1998),比索洛尔用于2647例心功III、IV级的慢性心衰患者1.25mg10mgqd各种原因死亡率34(P=0.000055)猝死率44(P=0.0011)所有原因住院率20%(0.0001)因心衰恶化住院率36%(P=0.01)因观察到总死亡率下降的显著性差异而提前结束试验。,MERIT-HF试验(1998),14个国家,3991例,LVEF0.40，标准治疗基础上加用倍他乐克缓释剂治疗(12.5mgqd200mgqd)。结果显示：总死亡率34%猝死发生率41%心衰恶化死亡49%由于良好的结果提前终止试验。,CORPERNICUS(2000年)研究入选的2289名均为NYHAIV级的患者，随访29月，因卡维地洛显著降低死亡率35(p0.0002)而提前结束。,阻滞剂治疗CHFESC2004专家共识,1.所有的慢性收缩性心衰，NYHAII、III级患者，LVEF40，病情稳定，均需尽早应用阻滞剂，除非有禁忌证或不能耐受。2.症状改善常在治疗23个月后出现；即使症状不改善，亦能防止疾病的进展；副作用常发生在治疗的早期，一般不妨碍长期用药，应避免突然撤药,3.必须小量开始，如能耐受，可每隔24周将剂量加倍。治疗宜个体化，以达最大耐受量4.阻滞剂不能应用于“抢救”急性心衰患者5.NYHAIV级心衰患者需待病情稳定（4天内未静脉用药；已无液体潴留并体重衡定），在严密监护用药6.应在ACEI、和利尿剂基础上加用阻滞剂，地高辛也可合用,剂量:以小剂量开始,缓慢增加剂量，剂量加倍间期不少于2周。必须缓慢递增，逐渐达目标剂量(大型临床试验的剂量)或能耐受的最大耐受量（个体化）,阻滞剂改善心衰预后的主要机制,1.上调1受体密度,改善左室功能2.抑制心室重塑，减少胚胎型心肌纤维形成3.增加肌浆网钙ATP酶mRNA和MHCmRNA，降低MHCmRNA4.降低细胞因子水平：IL-6，TNF5.抗心律失常作用和提高室颤阈值,观察与处理要点,阻滞剂的短期和长期作用不同，在用药早期必须严密观察，包括心衰的症状、水潴留、