2010.3.20.抗菌药临床应用思路与制定科学的抗菌方桉.ppt

抗菌药临床应用思路与制定科学的抗菌方案,传染病科华山医院张永信抗生素研究所,树立正确的抗感染思路,尽早确定致病原规范留取标本培养病原测定药敏结合临床评价依据临床特点判断病原参考经验疗法针对致病原制定较理想的抗菌方案科学的给药方案剂量途径次数疗程联合用药,“理想”抗菌方案,抗菌作用独特在感染部位药物浓度足够高对患者安全,1.抗菌药最突出的特点,独特的抗菌特点耐药革兰阳性菌万古霉素替考拉宁利奈唑酮、奎奴普汀/达福普汀产ESBL革兰阴性菌碳青霉烯类、酶抑制剂复合剂、头霉素耐庆大革兰阴性菌异帕米星、阿米卡星、奈替米星嗜麦芽窄食单胞菌替卡西林克拉维酸钾、头孢哌酮舒巴坦、氟喹诺酮类泛耐药菌（PDR）多粘菌素,2008年中国CHINET细菌耐药监测,主要地区12所教学医院收集36216株KB法药敏，CLSI2008版判断结果G30.5%,G-69.5%我院09年细菌耐药监测结果G413株G-1452株（22.14%）（77.86%）,感染变化,G-(69.5%)肠杆菌科耐药产ESBLs增加葡萄糖非发酵菌耐药增加(绿脓、不动、产碱)G(30.5)耐药葡(MRSAMRSE)，PISP,肠球菌混合感染多真菌增加,非发酵菌,不发酵葡萄糖的革兰阴性杆菌铜绿假单胞菌、不动杆菌属、产碱杆菌、伯克霍尔德菌、黄杆菌、嗜麦芽窄食单胞菌头孢哌酮/舒巴坦对大多数非发酵菌均具良好作用哌拉西林/三唑巴坦对除嗜麦芽窄食单胞菌以外的非发酵菌作用较强环丙沙星对铜绿假单胞菌、伯克霍尔德菌、嗜麦芽窄食单胞菌作用良好SMZ-TMP对产碱杆菌、伯克霍尔德菌、嗜麦芽窄食单胞菌具较强作用,耐青霉素肺炎链球菌（PRSP）耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）耐甲氧西林表葡菌（MRSE）耐万古霉素肠球菌（VRE）超广谱-内酰胺酶（ESBLs）高产头孢菌素酶（AMPC酶）碳青霉烯类酶（金属酶及-内酰胺酶）,主要抗G+菌药物比较,万古霉素去甲万古替考拉宁夫西地酸抗菌G+菌作用强相似相似，对对MRSA更强凝固酶（-）对其他稍差葡稍差耐药少少已出现单用，易产生入CSF可透过可透过少少T1/2（h）664714毒性耳肾相似、红低、局部痛低微人综合症TDM必要时必要时不需不需给药途径.IM.PO.外用,利奈唑胺Linezolid,噁唑烷酮类合成抗菌药属抑菌剂主要对MSS、MRS、肠球菌属，包括耐万古菌株，耐药肺炎球菌具良好抗菌作用作用于核糖体50S亚基，浓度依赖性口服全吸收主要用于耐万古的葡萄球菌，肠球菌感染,产ESBLs菌大问题,中国产ESBLs菌耐药问题形式严峻200856.2%,43.6%,导致问题的原因是大量使用对-内酰胺酶不稳定的头孢类,肠杆菌科产ESBLs比例2008,大肠杆菌56.2%肺杆43.6%奇异变形16.9%,E.coli/ELBLs,ESBLs(，)菌株耐药率,大肠杆菌肺杆奇异变形E+E-E+E-E+E-噻肟87.17.680.48.364.05.4他定27.32.851.38.127.94.8吡肟32.92.637.14.127.94.3哌拉98.349.998.228.285.916.7环丙71.841.845.316.666.327.9SMZ-TMP73.153.966.624.588.252.1,ESBLs(，)菌株耐药率,大肠杆菌肺杆奇异变形E+E-E+E-E+E-亚胺培南0.30.21.50.91.21.7美罗培南0.30.21.51.101.4厄他培南0.70.52.02.304.6哌拉三唑5.62.424.28.22.44.1哌酮/舒6.21.114.34.51.22.4西丁12.68.522.413.411.44.5阿米卡星10.84.826.17.043.07.2,ESBLS感染的用药,*碳青霉烯类*酶抑制剂复合剂（含克拉维酸、他唑巴坦）*头霉素类*三、四代头孢不确切,碳青霉烯类临床重大价值,碳青霉素类主要适应证,产ESBLs多重耐药菌严重感染需氧菌与厌氧菌的混合感染，腹腔、盆腔感染等不明致病菌所致的免疫缺陷者严重感染、院内感染,碳青霉烯类,亚胺培南美罗培南帕尼培南泰能Meropenem克倍宁Imipenem比阿培南PanipeneBiapenemG+肠杆菌科+绿脓杆菌+厌氧菌+对去氢肽酶不稳稳定尚稳稳定性中枢毒性+,厄他培南与亚胺培南的比较,国内已有供应的新品种,上市年份已批适应证首创公司特点剂量多尼培南日2005复杂腹腔内感染日本盐也义对绿脓和PRSP0.251gqdDoripenem美2005复杂泌尿感染优于美罗,对肾tidVAP去氢肽酶稳定,中枢神经毒性低法罗培南日1997皮肤软组织感染日本山之内口服给药方便150200mgFaropenem呼吸系感染tid妇产科、口腔感染,酶抑制剂复合剂对产酶耐药菌独特的抗菌作用,酶抑制剂灭活-内酰胺酶,酶抑制剂头孢或青,头孢或青到达青霉素结合蛋白,头孢或青可能被-内酰胺酶降解,酶抑制剂复合剂要求,1.青或头孢对酶不稳定2.酶抑制剂与配对青或头孢的药代参数相近3.配对比例最适,舒巴坦他唑巴坦克拉维酸抑酶作用入CSF国产,b内酰胺酶抑制剂,优力新力百汀特美汀舒普深特治星肠杆菌科+绿脓、沙雷+不动杆菌肠球菌+嗜麦芽窄食单胞菌+中枢感染+,氨苄西林阿莫西林替卡西林头孢哌酮哌拉西林舒巴坦克拉维酸克拉维酸舒巴坦三唑巴坦,酶抑制剂复合剂适应证,1.革兰阴性杆菌产酶株、耐药株包括部分产ESBLS菌株、非发酵菌所致各种感染，主要为严重感染、院内感染、免疫缺陷者感染。2.混合感染：G+与G，需氧菌与厌氧菌混合感染、包括腹腔、盆腔、口腔感染3.不宜选用氟喹诺酮类、氨基糖苷类、甲硝唑等药的人群发生的革兰阴性杆菌为主的耐药感染，严重感染,头霉素,二代头孢+抗厌氧菌头孢西丁Cefoxitin头孢美唑Cefmetazole头孢替坦Cefotetan头孢拉宗Cefbuperazone头孢咪诺Cefminox,头孢西丁头孢美唑对需氧菌+对厌氧菌+对脆弱类杆菌+-+对酶稳定稳定肌注1g22.5mg/l90.1mg/l静推1g124.8mg/l354.5mg/lCSF+,非发酵菌是医院感染重要病菌,5702,6502,5152,5089,4805,5515,7101,9395,9725,11606,25184,40.1%,33.60%,33.70%,32.20%,28.60%,30%,28%,23%,23.60%,25.60%,25.10%,5%,10%,15%,20%,25%,30%,35%,40%,1991,1992,1993,1994,1995,1996,1997,1998,1999,2000,2008,1461,1632,1215,1171,1369,1661,2028,3028,3273,3905,10319,革兰阴性杆菌(株数),非发酵菌(株数),汪复，等.中国抗感染化疗杂志.,非发酵菌的耐药率,非发酵菌的耐药率,大环内酯类,具大环内酯环14元环红霉素、克拉霉素、罗红霉素、地红霉素15元环阿奇霉素16元环麦迪霉素、乙酰麦迪霉素、螺旋霉素、乙酰螺旋霉素、交沙霉素、柱晶白霉素,大环内酯类特点,抗菌谱窄。对G+作用强，对G-球菌、厌氧菌具一定作用,对非典型胞内病原体（支原体、衣原体、军团菌等）具良好作用快效抑菌剂口服吸收,组织分布广，胞内浓度高、难入CSF不良反应少，酯化物肝毒性较明显,CAP,CAP是社区获得性感染最主要的感染，是导致死亡的重要感染性疾病美国每年有560万人患CAP，170万人因此而住院。CAP是第六位死亡的原因(约占14%)许多因CAP死亡的病人，不知其真正致病菌,绝大部分的治疗为经验治疗,早期及时正确选择抗感染药物是挽救病人生命的关键,NationalCenterforHealthStatistics(NCHS)VitalStatisticsSystem,社区获得性下呼吸道感染致病菌,CALRTIs包括：急慢性气管/支气管炎、慢支急性发作、支气管扩张继发感染、慢阻肺急性发作、肺炎等,其他致病菌包括:卡他莫拉菌,A组链球菌,奈瑟氏脑膜炎球菌,不动杆菌,中国CAP病原学,我国2000年对呼吸道感染的病原菌监测,主要致病菌为：肺炎链球菌,流感嗜血杆菌,卡他莫拉菌中华医学会呼吸病学分会在2004年05年流调:北京牵头的主要致病菌为：肺炎链球菌(10.7%，其中PRSP为2.9%),流感嗜血杆菌,支原体及衣原体单独或混合感染比例超过11.7%上海牵头的主要致病菌为：肺炎链球菌(31%，其中PRSP为9.1%),流感嗜血杆菌,支原体及衣原体单独或混合感染比例超过15.6%,ATS对病原学诊断的评价,医学中心诊断阳性率低（50左右），费用甚高（占全部费用的20）CAP病原体相对单纯，196695年间122篇英文文献Meta分析表明成人CAP中肺链占65%，流感杆菌12，非典型病原体12，病毒3。除病毒外，抗生素治疗大多有效，治疗失败主要归咎于宿主因素和治疗不及时门诊病人一般不需要病原学诊断检查，重在临床病情评估，只有住院的重症CAP仍需要病原学检查,早期经验治疗是CAP治疗的主要手段,门诊CDCIDSACIDS/CTSATS大环类大环类原健康者：大环类原健康者：大环类多西环素多西环素有合并症：有合并症：b-内酰胺类FQa.COPD抗生素/激素(-)b-内酰胺类大环/多西大环类FQ(单用)b.COPD抗生素/激素(+)(呼吸)喹喏酮类b-内酰胺类/酶抑制剂或II-CS大环类c.吸入阿莫西林/克拉维酸大环类,CAP经验治疗推荐方案,住院CDCIDSACIDS/CTSATS普通病房b-内酰胺类b-内酰胺类IIIV代头孢大环类、有合并症：大环类、FQ大环类、FQ或FQb-内酰胺类+大环类、FQ无合并症：阿奇IV或FQICU：b-内酰胺类b-内酰胺类b-内酰胺类大环类无绿脓危险大环类/FQ大环类/FQb-内酰胺类+大环类FQ单用有绿脓危险b-内酰胺类FQ/AG+AZ/FQ,经验治疗方案的比较,中国最新社区获得性肺炎诊断和治疗指南中华结核和呼吸杂志2006.10,中国最新社区获得性肺炎诊断和治疗指南中华结核和呼吸杂志2006年10月,中国最新社区获得性肺炎诊断和治疗指南中华结核和呼吸杂志2006年10月,CAP的抗菌治疗,对CAP门诊病人的经验性治疗，大多数国家仍以青霉素为首选，但美国等则以红霉素类为首选中国耐青霉素的肺炎球菌较低（5%15%），主张用青霉素类，但对疑为非典型病原体感染则主张用大环内酯类如果存在耐药高危因素，推荐应用具有抗肺炎链球菌活性的氟喹诺酮类（如左氧沙星）或-内酰胺类加大环内酯类,国内大环内酯类生产,生产量大,三废处理质量尚存在问题,影响疗效,影响出口(价)出口应注意对方的质量要求,2010年药典对抗生素组分的控制,不同的抗生素组分通常具不同的生物学活性及毒性作用,保证多组分抗生素组成比例的恒定是保证其临床疗效的基础,对抗生素组分的控制,麦白霉素麦迪A1和吉他霉素A6为主组分麦迪A1不低于48%吉他霉素A6不低于12%麦迪和吉他A(A1,2,4,6,8)不低于70%红霉素A不低于88%,B与C均不超5%,四环素类,药名抗菌剂量峰浓度吸收率T1/2蛋白结合率四环素谱广、耐0.54-560-806-1265药率高多西环素强0.23-49516-1880-95米诺环素最强0.152.1910016-1875甲烯土霉素0.521680,2.感染部位达有效浓度,严重感染药物难以达到部位的感染,感染部位药物浓度足够高,骨克林、林可、磷、氧氟、依诺、环丙前列腺氟喹诺酮、红、SMZ、TMP、四胆汁大环内酯、林可、利福、哌酮、曲松；庆大等、氨苄、哌拉浆膜腔大多药物可入，除包裹积液或脓稠,抗菌药在CSF中的浓度,脑膜无炎症时脑膜炎时脑膜炎时CSF中浓度难测CSF浓度MICCSF浓度MICCSF浓度MIC氯青链苄星青SD氨苄庆大林可TMP哌拉西林妥布克林美洛西林曲松红克拉拉氧头孢他定苯唑阿奇吡嗪酰胺唑肟酮康唑多粘INH噻肟（0.8/d）伊曲康唑利福平呋新两性B乙胺丁醇西丁乙硫异烟胺氨曲南氟康唑美罗培南5FC四甲硝唑氧氟沙星阿昔洛韦环丙伏立康唑培氟阿米卡星万古磷霉素,25选择易到达感染部位的抗菌药,女，29岁，因“发热伴头痛12天，神志不清4天”于2月4日入院。患者于12天前出现凌晨起发热，最高体温可达40.0，伴有头痛，咳嗽，咳少量白色粘液痰，热退后头痛可缓解.无胸闷气急，无恶心、呕吐，于当地医院就诊，拟上呼吸道感染，予头孢、青霉素抗感染治疗近10天，症状无明显缓解.5天前至市六医院住院治疗，查血常规：WBC8.4109/L，N80。予青霉素、头孢曲松抗感染治疗，甘露醇降低颅内压，2月1日患者头痛加剧，查CSF常规：WBC180106/L,多核55，蛋白1.71g/l，糖1.61mmol/l，氯115mmol/l，涂片抗酸杆菌未检出，OT试验（）。考虑结核性脑膜炎可能，给予抗结核治疗，2.2患者出现神志不清，呼之不应，予调整抗感染药物加强抗感染治疗（具体不详），2.3胸部X线提示：两肺粟粒性肺结核可能大。2.4请呼吸科会诊，考虑“血行播散性肺结核、结核性脑膜炎”可能大，逐转入我院,患者既往体质一般。否认肝炎、结核、伤寒病史。否认高血压、糖尿病病史，患者目前为孕304/7周，G2P0。患者未到过疫区及牧区。无血吸虫疫水接触史。无结核病接触史。无其他异嗜物和麻醉毒品摄入史，无重大精神创伤史。否认家属结核病史，否认其他家族性遗传疾病史,既往史,入院查体,T37P108次/分R15次/分BP110/70mmHg。发育正常，营养一般，神志欠清，烦躁，能简单对答，自主体位，查体合作。全身皮肤粘膜无黄染、无瘀点瘀斑、无皮疹。全身浅表淋巴结不肿大。头颅五官正常，巩膜无黄染，结膜无充血，角膜透明，双瞳孔等大等圆，对光反射迟钝。外耳道无脓性分泌物，听力正常。口唇无发绀，伸舌居中，咽无充血，双侧扁桃体大。颈抵抗，无颈静脉怒张，气管居中，甲状腺不大。胸廓无畸形，呼吸运动节律规则，语颤无增强及减弱，无胸膜摩擦感。双肺叩诊清，肝浊音界位于右锁骨中线第5肋间，双肺呼吸音粗，未闻及干湿罗音，未闻及胸膜摩擦音。心前区无膨隆，心尖搏动位于第五肋间锁骨中线内0.5cm，无抬举性搏动，未触及震颤，心界不大，心率108次/分，心音有力，律齐，各瓣膜区均未闻及病理性杂音，P2=A2。腹隆，无腹壁静脉曲张，未见肠型及蠕动波。腹软，全腹无压痛及反跳痛，肝脾肋下未扪及，未触及包块。肝脾区及双肾区无叩痛，移动性浊音阴性。肠鸣音4次/分。肛门、外生殖器检查患者不配合。脊柱无畸形、无压痛及叩击痛。四肢无畸形，无杵状指、趾。双下肢无凹陷性水肿。四肢肌张力及肌力正常，关节无红肿及运动障碍。腹壁反射、膝腱反射等浅反射均正常。巴氏征等病理反射均未引出。,200924：剩余碱-4.40mmol/L；二氧化碳20.50mmol/L；碳酸氢根19.60mmol/L；氧饱和度98.4%；二