非小细胞肺癌诊治进展柯华

非小细胞肺癌诊治进展,成都市第七人民医院成都市肿瘤医院 呼吸科 柯华,成都市第七人民医院成都市肿瘤医院,肺癌目前面临的问题,高发病率 ：男性发病率为首，女性第二，并且以每年11.9的速度递增治疗效果不理想：5年存活率只有15% ，80%诊断时已为晚期早期肺癌（I、II期）低：只有16，但早期肺癌的5年生存率为 67%,中国原发性肺癌诊疗规范（2015版）,成都市第七人民医院成都市肿瘤医院,如何改变现状？,提高早期诊断率现代诊断手段的应用准确的分期高水平的病理（组织学、免疫组化、基因检测等）提高治疗有效率,成都市第七人民医院成都市肿瘤医院,如何改变现状？,提高早期诊断率现代诊断手段的应用准确的分期高水平的病理（组织学、免疫组化、基因检测等）提高治疗有效率,成都市第七人民医院成都市肿瘤医院,如何提高早期NSCLC的诊断率,对高危人群进行肺癌筛查对可疑肺结节进行随诊并及时处理,成都市第七人民医院成都市肿瘤医院,肺癌筛查,筛查办法：痰细胞学、胸片、LDCT、PET/CT、肿瘤标志物、肺癌呼出气分析在高危人群中开展低剂量CT（LDCT）有益于早期发现早期肺癌，提高治愈率,降低死亡率（20%）。NCCN指南中提出肺癌筛查风险评估因素包括：吸烟史、氡暴露史、职业史、患癌史、肺癌家族史、疾病史(COPD）、烟雾接触史（二手烟）,成都市第七人民医院成都市肿瘤医院,肺癌筛查,筛查办法：痰细胞学、胸片、LDCT、PET/CT、肿瘤标志物、肺癌呼出气分析在高危人群中开展低剂量CT（LDCT）有益于早期发现早期肺癌，提高治愈率,降低死亡率（20%）。NCCN指南中提出肺癌筛查风险评估因素包括：吸烟史、氡暴露史、职业史、患癌史、肺癌家族史、疾病史(COPD）、烟雾接触史（二手烟）,成都市第七人民医院成都市肿瘤医院,肺癌呼出气分析,呼出的气体中含有挥发性和非挥发性化合物，他们是机体代谢的产物，其化学组成在健康人群和肺癌患者中差别很大。呼出气挥发性化合物（VOC）分析仪、犬检、EBC分析呼出气冷凝液（exhaled breath condensate，EBC）在NSCLC患者中可检测出P53基因突变，基质金属蛋白酶9浓度有显著差异。目前仍处于探索阶段，尚有很多未解决的问题。,成都市第七人民医院成都市肿瘤医院,肺癌筛查,筛查办法：痰细胞学、胸片、LDCT、PET/CT、肿瘤标志物、肺癌呼出气分析在高危人群中开展低剂量CT（LDCT）有益于早期发现早期肺癌，提高治愈率,降低死亡率（20%）。NCCN指南中提出肺癌筛查风险评估因素包括：吸烟史、氡暴露史、职业史、患癌史、肺癌家族史、疾病史(COPD）、烟雾接触史（二手烟）,成都市第七人民医院成都市肿瘤医院,高危因素,成都市第七人民医院成都市肿瘤医院,LDCT,LDCT优点：放射剂量仅有胸片的1/6，却能检测出2mm的肺部结节，敏感度是胸片的10倍，而且可以进行三维重建，对病灶性质分析及随访。LDCT缺点：高危人群有更多机会合并肺内结节，而其中大多数为良性结节，对早期中心型肺癌无明显获益。假阳性导致的过度诊断和过度治疗。,成都市第七人民医院成都市肿瘤医院,可疑肺结节的处理,肺内2cm孤立性结节，应常规进行薄层重建和多平面CT重建。初诊不能明确诊断的结节，要根据结节大小、密度不同给予随诊；随诊中需关注结节大小、密度变化，尤其是部分实性结节中的实性成分增多和非实性结节中出现实性结节。（原发性肺癌诊疗规范2015版）NCCN2015版首次将可疑肺结节的临界值及其处理达成一致。,成都市第七人民医院成都市肿瘤医院,可疑肺结节的处理,成都市第七人民医院成都市肿瘤医院,14,成都市第七人民医院成都市肿瘤医院,如何改变现状？,提高早期诊断率现代诊断手段的应用准确的分期高水平的病理（组织学、免疫组化、基因检测等）提高治疗有效率,成都市第七人民医院成都市肿瘤医院,现代诊断手段,影像学：CT、MRI、PET/CT、放射性核素骨扫描等介入肺脏学：电子支气管镜、TBNA、TBLB、电磁导航气管镜、EBUS、经皮肺穿刺等外科：纵膈镜、胸腔镜。,成都市第七人民医院成都市肿瘤医院,CT,成都市第七人民医院成都市肿瘤医院,评估T分期,评估N分期,评估M分期,MRI,成都市第七人民医院成都市肿瘤医院,放射性核素骨扫描,成都市第七人民医院成都市肿瘤医院,PET/CT,成都市第七人民医院成都市肿瘤医院,CT未发现纵膈淋巴结长大，PET提示隆突下淋巴结高代谢，术后病理证实转移性腺癌。,电子支气管镜,成都市第七人民医院成都市肿瘤医院,EBUS,成都市第七人民医院成都市肿瘤医院,电磁导航气管镜,成都市第七人民医院成都市肿瘤医院,CT引导下经皮肺穿刺术,成都市第七人民医院成都市肿瘤医院,纵隔镜,成都市第七人民医院成都市肿瘤医院,胸腔镜,成都市第七人民医院成都市肿瘤医院,现代诊断手段,影像学仍有很大优势，CT、PET/CT推荐用于分期、评估、再分期、再评估，MRI用于评价颅内、骨骼转移。介入肺脏学提高了诊断阳性率，并提供一些新的治疗手段。外科胸腔镜及纵膈镜仍有一席之地,成都市第七人民医院成都市肿瘤医院,如何改变现状？,提高早期诊断率现代诊断手段的应用准确的分期高水平的病理（组织学、免疫组化、基因检测等）提高治疗有效率,成都市第七人民医院成都市肿瘤医院,分期,N淋巴结,T原发灶,M远处转移,Chest 2009;136;260-271,成都市第七人民医院成都市肿瘤医院,IASLC/UICC/AJCC NSCLC TNM分期(2009),T：原发肿瘤T0：无原发肿瘤证据T1: 肿瘤最大径3cm，周围包绕肺组织及脏层胸膜，支气管镜见肿瘤侵及叶支气管，未侵及主支气管。T2： 肿瘤最大径3cm，7cm；侵及主支气管，但距隆突 2cm；侵及脏层胸膜；有阻塞性肺炎或者部分肺不张，不包括全肺不张。T3： 肿瘤最大径7cm; 直接侵犯以下任何一个器官，包括：胸壁、膈肌、膈神经、纵隔胸膜、心包；侵及主支气管距隆突2cm；全肺肺不张或阻塞性肺炎；同一肺叶出现孤立性癌结节。 T4：任何大小肿瘤侵及以下任何一个器官，包括:纵隔、心脏、大血管、隆突、喉返神经、主气管、食管、椎体；同侧不同肺叶内孤立癌结节。N：区域淋巴结N0：无淋巴结转移N1：同侧支气管周围及(或)同侧肺门淋巴结以及肺内淋巴结有转移 N2：同侧纵隔和/或隆突下淋巴结转移 N3：对侧纵隔、对侧肺门、同侧或对侧前斜角肌及锁骨上淋巴结转移 M：运处转移M0：无远处转移M1：有远处转移M1a：对侧肺叶出现转移结节；胸膜转移结节；或恶性胸腔（或心包）积液。,Chest 2009;136;260-271,成都市第七人民医院成都市肿瘤医院,TNM分期变化,根据肿瘤大小，T1分为T1a（2厘米，3厘米，5厘米，7厘米者由原来T2归为T3.原发肿瘤所在肺叶内出现转移结节由原来T4归为T3。原发肿瘤所在肺叶以外的同侧肺出现转移结节由原来M1归为T4。胸膜转移（恶性胸腔积液、恶性心包积液、胸膜转移）由原来T4归为M1。,成都市第七人民医院成都市肿瘤医院,NSCLC的TNM与分期（第七版）,T2aN1M0 IIB降期为IIAT2bN0M0 IB升期为IIAT4N0-1M0 IIIB降期为IIIA,成都市第七人民医院成都市肿瘤医院,如何改变现状？,提高早期诊断率现代诊断手段的应用准确的分期高水平的病理（组织学、免疫组化、基因检测等）提高治疗有效率,成都市第七人民医院成都市肿瘤医院,提高病理水平,小标本 大要求组织病理学诊断 免疫组织化学分子病理诊断 EGFR 、ALK 、ROSI.,成都市第七人民医院成都市肿瘤医院,肺癌组织病理学,分型 NSCLC（鳞癌、腺癌、大细胞癌、神经内分泌肿瘤） SCLC 分化：肿瘤细胞与正常细胞的差异程度通常分为高、中、低分化分化越高，即肿瘤组织越接近正常组织分化越低预后常常越差,成都市第七人民医院成都市肿瘤医院,主要组织学类型的发病率,* 由于诊断标准不同，所以数字总和不是100,Ginsberg RJ, et al. Cancer: Principles and Practices of Oncology. 5th ed. 1997;858-911.Ginsberg RJ, et al. Cancer: Principles and Practices of Oncology. 6th ed. 2001;925-983.,18%,40%,鳞状细胞癌,小细胞,30%,腺癌,15%大细胞癌,成都市第七人民医院成都市肿瘤医院,2011肺腺癌新分类的主要更新,概念的更新取消细支气管肺泡癌、混合性腺癌，代之以原位腺癌、微浸润腺癌分子生物学诊断：推荐对晚期肺腺癌检测EGFR突变状态（基于IPASS等研究的高级别证据）ALK、ROSI等,Travis, et al. J Thoracic Oncology, 2011,6: 244,成都市第七人民医院成都市肿瘤医院,晚期肺腺癌推荐检测EGFR突变状态,成都市第七人民医院成都市肿瘤医院,肺癌免疫组化意义,明确诊断指导治疗（靶向、化疗、耐药原因）预后,成都市第七人民医院成都市肿瘤医院,NCI- SEER癌症统计 1973-1999,NCI- SEER癌症统计 19962002,诊断手段的进步未使更多患者得到早期诊断,成都市第七人民医院成都市肿瘤医院,如何改变现状？,提高早期诊断率现代诊断手段的应用准确的分期高水平的病理（组织学、免疫组化、基因检测等）提高治疗有效率,成都市第七人民医院成都市肿瘤医院,肺癌现有的治疗手段,成都市第七人民医院成都市肿瘤医院,I 期NSCLC手术仍然是首选,I 期 NSCLC 的 5 年生存率临床分期 IA : 61%病理分期 IA : 67%临床分期 IB : 38%病理分期 IB : 57%常规放疗：生存率约为根治性手术的 SABR（立体化定向放疗）：未来的手术替代治疗？辅助化疗：必须有选择地进行,成都市第七人民医院成都市肿瘤医院,I 期NSCLC手术仍然是首选,不能手术的 IA 患者 根治性放疗包括立体定向放疗 (SABR),成都市第七人民医院成都市肿瘤医院,II 期NSCLC手术仍然是首选,若手术有禁忌可选择根治性放化疗目前报道的数据很少R0手术的患者 推荐术后辅助化疗R1切除术后首选再手术加术后化疗可考虑放化疗（序贯或同期）R2切除术后首选再手术加术后化疗可考虑同期放化疗,成都市第七人民医院成都市肿瘤医院,高度怀疑II期肺癌，可直接手术而不需要活检,成都市第七人民医院成都市肿瘤医院,IIIA期患者的治疗 多学科综合模式,原则争取肿瘤初治后完全缓解，即尽量切除T3N1：手术+辅助化疗T1-2，T3，N2：术前化疗/放化疗+手术+术后辅助化疗/放疗T4N0-1：术前同期放化疗+手术R0切除后：观察，化疗总共4个疗程R1切除后：再切除+化疗或放化疗（序贯或同期）R2切除后：再切除+化疗或同期放化疗不可切除者根治性同期放化疗,成都市第七人民医院成都市肿瘤医院,对于不能手术的IIIB期患者同期放化疗是局部晚期NSCLC的标准治疗模式（泰素+卡铂为同期化疗2A证据）在现有药物组合下，诱导化疗及巩固化疗联合同步放化疗并未能提高患者长期生存高剂量与精确放疗能提高局控并转化为生存时间的延长，但必须注意治疗毒性的控制,IIIB期NSCLC临床试验结果证实,48,成都市第七人民医院成都市肿瘤医院,IIIB期NSCLC-根治性同期放化疗,成都市第七人民医院成都市肿瘤医院,晚期NSCLC一线治疗,一线化疗标准方案：以铂类为基础的双药联合方案 含铂方案抗血管生成药物 一线突变患者用TKI,成都市第七人民医院成都市肿瘤医院,晚期NSCLC二线治疗,二线治疗可选择的药物包括多西紫杉醇、培美曲塞和EGFR-TKI。EGFR基因敏感突变的患者，如果一线和维持治疗时没有应用EGFR-TKI，二线治疗时应优先应用EGFR-TKI；对于EGFR基因敏感突变阴性的患者，应优先考虑化疗。,成都市第七人民医院成都市肿瘤医院,晚期NSCLC三线治疗,可选择EGFR-TKI或参加临床试验。,成都市第七人民医院成都市肿瘤医院,晚期NSCLC的治疗,治疗模式治疗药物靶向治疗化疗抗血管治疗免疫治疗,成都市第七人民医院成都市肿瘤医院,NSCLC治疗模式的改变,观察并等候,确诊,CR/PR/SD,一线治疗含铂两药化疗 (46 周期),成都市第七人民医院成都市肿瘤医院,NSCLC治疗模式的改变,维持化疗,确诊,CR/PR/SD,一线治疗含铂两药化疗 (46 周期),成都市第七人民医院成都市肿瘤医院,治疗模式-维持化疗,继续（原方案）维持治疗延长含铂两药化疗继续（原方案中有效）单药维持治疗继续不含铂单药化疗，如：力比泰、健择换药维持治疗引入新的细胞毒药物，如：力比泰、多西他赛、厄洛替尼靶向药物维持治疗三药诱导治疗后用相同的靶向药物维持治疗， 如：贝伐珠单抗(ECOG 4599),成都市第七人民医院成都市肿瘤医院,治疗模式-维持化疗,维持治疗的目的在于延缓疾病进展并改善生存;培美曲塞由于其高效低毒的特点，是唯一一个在继续维持和换药维持同时获得阳性结果的药物，奠定了维持治疗模式在晚期NSCLC治疗的地位;临床中应根据患者的组织学类型、EGFR突变状态、患者的体力评分等因素合理选择维持治疗药物;未来应进行个体化的维持治疗探索，包括个体化的剂量、周期调整及不同药物的适用人群等.,成都市第七人民医院成都市肿瘤医院,非鳞癌,鳞癌,含铂双药 + 贝伐珠单抗,含铂双药,含铂双药,一线化疗结束后CR/PR/SD,贝伐珠单抗(+培美曲塞),厄洛替尼或培美曲塞*,厄洛替尼*,贝伐珠单抗适用,贝伐珠单抗不适用,组织学类型,疾病进展,EGFR活性突变,EGFR-TKI(一代、二代),化疗,生物标记物检测,1L,1LM,2L,EGFR野生/ALK阴性/以及生物标记物状态未明,Poor PS,单药化疗或TKI,厄洛替尼(如之前未用过),EGFR-TKI(厄洛替尼、吉非替尼、埃克替尼)或培美曲塞或多西紫杉醇（如之前未用过）,Good PS,晚期非小细胞肺癌的目前治疗模式,ALK阳性,克唑替尼,*也可选用吉西他滨做为同药维持，多西紫杉醇做为换药治疗的选择之一.NCCN 2013,治疗药物-靶向治疗,TKI药物应作为IV期EGFR突变、ALK重排患者的一线治疗。目前尚无证据在可手术患者中作为一线使用Afatinib可作为一线使用化疗期间发现突变，应中止化疗改用TKI,成都市第七人民医院成都市肿瘤医院,靶向治疗,成都市第七人民医院成都市肿瘤医院,靶向治疗,成都市第七人民医院成都市肿瘤医院,ASPIRATION:进展时继续厄洛替尼,EGFR突变的晚期NSCLC,根据RECIST标准判断为PD,厄洛替尼临床医生判断PD,PFS1,PFS2,PFS1 11.0monthsPFS2 14.1months,Park 2014 ESMO Ab122300,成都市第七人民医院成都市肿瘤医院,EGFR-TKI,IMPRESS：进展时化疗吉非替尼,EGFR突变的晚期NSCLC,根据RECIST标准判断为PD,吉非替尼+培美曲塞/铂类,培美曲塞/铂类,共同PI：Soria J; Mok T,主要终点：PFS,EGFR-TKI,成都市第七人民医院成都市肿瘤医院,AZD9291 I期剂量爬坡/扩展试验设计,1期、开放、多中心评估药物AZD9291每天1次用于亚洲和西方人群进展期NSCLC患者，这些患者都是一线接受EGFR-TKIs治疗后有影像学证据证实进展。（AURA； NCT01802632）；目的：在一线治疗患者中评估安全性和耐受性,爬坡没有按T790M突变状态进行预筛扩展各中心检测后由中心实验室确认T790M突变状态，或直接由中心实验室确认红线部分：选取初治人群,Rolling Six Design,队列120mg,队列240mg,队列380mg,队列4160mg,队列5240mg,T790M+,T790M+,T790M-,T790M+,T790M-,1st EGFRM+80mg,T790M+,T790M+,T790M-,活检,1st EGFRM+160mg,活检,S.S. Ramalingam, et al. ASCO 2015 Abstract 8000.,成都市第七人民医院成都市肿瘤医院,65,一线治疗RR率（以剂量分）,S.S. Ramalingam, et al. ASCO 2015 Abstract 8000.,成都市第七人民医院成都市肿瘤医院,PFS,S.S. Ramalingam, et al. ASCO 2015 Abstract 8000.,成都市第七人民医院成都市肿瘤医院,缓解持续时间,S.S. Ramalingam, et al. ASCO 2015 Abstract 8000.,NC,not calculable,成都市第七人民医院成都市肿瘤医院,结论,在晚期初治EGFR敏感突变人群中，AZD9291显示了良好的疗效和可管理的耐受性：AZD9291 80mg QD 对比一代TKIs用于晚期初治EGFR突变阳性患者的III期临床试验FLAURA（NCT02296125）正在进行。,S.S. Ramalingam, et al. ASCO 2015 Abstract 8000.,成都市第七人民医院成都市肿瘤医院,EGFR突变患者耐药后策略,成都市第七人民医院成都市肿瘤医院,EGFR突变患者耐药后策略,OK,OK,EGFR突变患者耐药后策略,OK,OK,X,EGFR突变患者耐药后策略,OK,OK,X,可行,可行,EGFR突变患者耐药后策略,OK,OK,X,可行,值得期待,可行,化疗,含铂两药方案仍标准的一线化疗方案在化疗基础上可联合血管内皮抑制素强调根据病理组织学特征选择个体的化疗方案,成都市第七人民医院成都市肿瘤医院,常用一线化疗药物方案,成都市第七人民医院成都市肿瘤医院,化疗新进展,培美曲塞联合铂类可显著改善非鳞癌患者OS吉西他滨联合顺铂可显著改善鳞癌患者OS胸腺苷酸合成酶(TS）表达情况可以用来评估培美曲塞对不同组织类型NSCLC疗效上的差异可预测化疗反应的新标志物，如ERCC1、RRM1等，但试验结果又较大差异，说明检测方法的标准化和有效性有待统一。但个体化化疗在有效率和生存率上是有显著差异的。,成都市第七人民医院成都市肿瘤医院,抗血管生成治疗,BEYOND研究证实了贝伐珠单抗联合含铂化疗一线治疗中国非鳞非小细胞肺癌患者可以带来具有临床意义的PFS及OS延长OLCSG 1001研究证实对于EGFR突变的NSCLC患者，贝伐珠单抗联合EGFR-TKI也有不错的疗效恩度与NP方案联合能延长OS，显示了较好的生存优势,成都市第七人民医院成都市肿瘤医院,抗血管生成治疗,成都市第七人民医院成都市肿瘤医院,新辅助贝伐珠单抗联合培美曲塞+卡铂用于不可切除的III期肺腺癌患者的II期临床研究（GASTO 1001）,Phase II trial of neoadjuvant bevacizumab plus pemetrexed and carboplatin in patients with unresectable stage III lung adenocarcinoma (GASTO 1001),Si-Yu Wang, et al. ASCO 2015 Abstract 7528,成都市第七人民医院成都市肿瘤医院,背景,不能手术切除的III期NSCLC患者主要是同步放化疗治疗贝伐珠单抗在局部晚期NSCLC中已经取得了很好疗效该研究目的是评估对于不能切除的III期肺腺癌患者先使用贝伐珠单抗+化疗诱导治疗后再手术治疗的有效性和安全性,Si-Yu Wang, et al. ASCO 2015 Abstract 7528,成都市第七人民医院成都市肿瘤医院,81,GASTO 1001 :研究设计,主要终点：可切除率次要终点：围手术期并发症、EFS、OS,既往未治疗的明确不可手术的III期肺腺癌ECOG PS 0-1N=42,贝伐珠单抗 (7.5mg/kg，)+培美曲赛(500mg/m2)+卡铂（AUC=5） q3w4周期,评估,手术N=31,化疗和/或放疗,*是否可切除由医疗小组（胸外科、肿瘤科、放射科医师）进行评估,Si-Yu Wang, et al. ASCO 2015 Abstract 7528,成都市第七人民医院成都市肿瘤医院,研究结果,未发生围手术期出血、血栓及伤口愈合不良事件，围手术期无患者死亡。,Si-Yu Wang, et al. ASCO 2015 Abstract 7528,成都市第七人民医院成都市肿瘤医院,两例患者诱导后的影像学改变,患者一,患者二,诱导前,诱导后,Si-Yu Wang, et al. ASCO 2015 Abstract 7528,成都市第七人民医院成都市肿瘤医院,免疫治疗,肺癌的组织类型对免疫治疗并不敏感肺癌疫苗免疫节点抑制剂（Nivolumab 被批准用于鳞癌治疗）,成都市第七人民医院成都市肿瘤医院,背景介绍,DR. Spigel , et al. ASCO 2015 Abstract 8009.,成都市第七人民医院成都市肿瘤医院,Nivolumab(抗程序性死亡受体-1)对比多西他赛用于经治晚期或转移性非小细胞肺癌鳞癌III期临床研究：CheckMate 017,A Phase III Study(CheckMate 017) of Nivolumab (Anti-Programmed Death-1) vs Docetaxel in Previously Treated Advan