制药行业质量管理体系发展分析

15615620172017 年年 3 3 月月 第第 8 8 卷卷 医药制剂 医药卫生医药卫生 制药行业质量管理体系发展分析制药行业质量管理体系发展分析 颜若曦 食品药品审核查验中心，北京 100000 摘要摘要：制药行业是我国国民经济的重要组成部分。近年来我国制药企业在质量管理方面存在一些问题。本文通过对通用质量 管理与制药行业质量管理的发展及现状进行分析，提出未来制药企业质量管理体系的一种新模式：以 GMP 为核心和基础，结 合 ISO9000 族标准、六西格玛管理及卓越绩效模式的要求，进一步发展领导作用、战略管理、顾客关系管理、过程管理、质 量改进、结果管理确保制药企业的持续成功。 摘要摘要：质量管理；药品生产；质量 中图分类号：中图分类号：R736.1 文献标识码：文献标识码：A 文章编号：文章编号：1671-5608（2017）8-0156-04 引言引言 制药行业是医药产业的核心部分之一，也是我国国民经 济的重要组成部分。近年来，由于经济发展带来社会保障水 平的提高，居民购买能力的提升和人口老龄化带来药品潜在 需求的增加，中国的医药市场正在快速成长。IMS 预计，到 2020 年中国药品市场规模将达到 2.3 万亿元， 成为全球第二 大医药市场，中国制药企业面临着前所未有的迅猛发展机 遇。1 但近年来出现的少数事件，暴露出一些制药企业质量 管理方面存在的问题，制药企业迫切需要进行深化改革，改 进质量管理体系，提升质量管理水平。质量管理的能力与水 平已成为影响制药企业生存和发展的重要因素。 在制药行业质量管理中，国际上药品“适用性质量”的 概念早已被广泛认可，我国目前的质量概念也由“符合性质 量”发展到“适用性质量” 。制药行业质量管理的发展过程 分为质量检验阶段（20 世纪 60 年代之前） 、对生产过程的质 量控制阶段（20 世纪 60 年代至 21 世纪初） 、建立并有效实 施质量管理体系阶段（21 世纪初至今）三个阶段。 2 制药行 业的质量管理体系主要以药品生产质量管理规范 （简称 GMP）为核心，旨在最大限度地降低药品生产过程中污染、 交叉污染以及混淆、差错等风险，确保持续稳定地生产出符 合预定用途和注册要求的药品。由于 GMP 的法律强制性，制 药企业质量管理体系主要在于确保 GMP 的符合性，使得质量 管理的其他方面（如：领导作用、战略管理、顾客关系管理、 过程管理、质量改进、质量成本管理、结果管理等）做的不 够。企业存在应对监管部门而进行质量管理的现象，不能很 好的从顾客角度出发考虑质量问题。针对这些现象本文拟结 合制药行业外更为先进的通用性质量管理方法，不断优化提 升质量管理水平，通过融合、协调 GMP 与 ISO9000 族、精益 管理、六西格玛管理、卓越绩效评价模式，结合制药企业实 际情况创新发展，逐步将制药行业的质量观念由“小质量” 观念向“大质量”转变，为制药行业质量管理的不断发展提 供参考。 1 1 质量管理发展历程质量管理发展历程 1.1 1.1 通用质量管理的发展历程通用质量管理的发展历程 现代意义上人类的质量管理活动起源于 20 世纪初。根 据处理质量问题手段和措施的不同将质量管理的发展分为 三个阶段：1）质量检验阶段；2）统计质量控制阶段；3） 全面质量管理阶段。 如图 1 所示： 图 1 质量管理发展历程 2 第一阶段质量检验阶段， 从 20 世纪初到 20 世纪 30 年代。 “科学管理之父”泰勒根据生产实践和管理经验，建 立了“科学管理”的理论。并在质量管理方面提倡标准化工 作，要求管理要和操作明确分工，在一些工厂内逐步开始建 立独立的检验部门。利用检验来确保产品质量。第二阶段 统计质量控制阶段，从 20 世纪 30 年代到 20 世纪 60 年 代。1926 年，休哈特提出了“事先控制，预防废品”的质量 管理新思路，并在质量管理中运用数理统计方法和概率论， 发明了控制图法。这是质量管理从简单的事后检验进入检验 与预防兼顾阶段的标志。第三阶段全面质量管理阶段， 自 20 世纪 60 年代到目前。 通用电气公司的费根鲍姆于 1961 年在美国出版的全面质量管理首先提出了全面质量管理 的概念正式宣告了全面质量管理的出现。随着全面质量 管理的不断运用和发展，各国都结合自己的实践有了创新发 展。目前的 ISO9000 族标准、零缺陷管理模式、六西格玛管 理模式、卓越绩效模式等，都是以全面质量管理为基础创新 发展的管理方法。 某些学者将全面质量管理细分为 2 个阶段， 即：狭义全面质量管理及广义全面质量管理，把费根堡姆时 代的全面质量管理定义为狭义的，而如今的全面质量管理在 不断发展完善的，现代的全面质量管理的概念则被定义为广 义的 3。 1.2 1.2 制药行业质量管理的发展历程制药行业质量管理的发展历程 随着新技术在制药行业的不断应用，制药行业的质量管 理也持续发展，其发展历程可以分为三个阶段 4： 第一阶段： 质量检验阶段 （处于 20 世纪 60 年代之前） ： 仅对产品的质量进行事后把关，强调对产品的质量检验。 1962 年美国首版 GMP 问世之前， 对药品的质量管理主要采取 抽样检验控制。 医药卫生医药卫生 医药制剂 20172017 年年 3 3 月月 第第 8 8 卷卷157157 第二阶段：对生产过程的质量控制阶段（20 世界 60 年 代至 21 世纪初） ：强调产品质量不是检验出来的，而是生产 制造出来的，应对产品生产的全过程进行质量控制。20 世纪 50 年代后期药品“反应停” （一种声地阻止女性怀孕早期的 呕吐的药物）事件导致大量“海豹畸形婴儿”出生，公众要 求严格药品制剂的监督，导致首版 GMP 的问世。同时，20 世 纪 5060 年代，美国一些针剂厂受到细菌污染，导致用药 者败血症的出现。到 20 世纪 70 年代美国和欧洲的败血案例 进一步增多，通过实践调查发现以抽样检验作为合格产品质 量依据的做法存在较大的风险，进而逐渐引入了过程验证的 概念。此阶段将质量控制从事后把关提前到产品的生产制造 过程，对产品的质量提供了更全面有效的保证。 第三阶段：建立并有效实施质量管理体系阶段（21 世纪 初至今） ：强调产品首先是设计出来的，其次才是制造出来 的，将质量管理从制造阶段进一步提升前到设计阶段，因为 产品的生产过程控制和最终的质量检验无法弥补其设计上 存在的缺陷。质量管理体系是通过对产品的整个生命周期中 影响产品质量的所有因素进行管理，而对产品的质量提供了 全面有效的保证。质量管理体系的建立和不断完善逐渐成为 全球制药企业进行质量管理的必然趋势与要求，有效质量管 理体系的构建与实施是制药企业质量管理乃至生存和发展 的关键因素。 2 2 当前制药行业质量管理分析当前制药行业质量管理分析 2.1 2.1 制药行业通用质量管理体系介绍制药行业通用质量管理体系介绍 人类社会经过一个世纪的不断探索和发展，在经历各类 “药害”给人类带来灾难的同时，也对药品的生产总结了一 套规范化的管理办法，就是药品生产质量管理规范 （简 称 GMP，英文为 Good Manufacturing Practices for Drug） 。 GMP 是药品生产和质量管理的基本准则，是药品生产企业必 须执行的法律条款，具有法律约束力。 GMP 起源于国外，1962 年美国首版 GMP 问世，1980 年世 界上有 63 个国家颁布了 GMP。ISO9000 族的推进实施，也促 进了GMP的发展。 我国1988年颁布了第一部法定的GMP， 1992 年将其与实施细则合并颁布了 GMP 修订本。1998 年国家 药品监督管理局成立不久，于 1999 年颁布了 GMP（1998 年 版） ，2011 年，以欧美 GMP 为参考基础，编写并颁布 2010 版 GMP，也是中国目前现行的 GMP。 国际上，知名的 GMP 包括美国、欧盟、WHO、PIC/S、ICH 的 GMP 规范，我国加入 WTO 后，医药企业享受一系列贸易及 关税优惠，但若未能通过目标市场认可的 GMP 认证，就会被 拒之于 GMP 技术壁垒外，无法参与市场竞争。当前美国、欧 盟、中国、WHO、PIC/S、ICH 等国家或组织颁布的 GMP 条款 内容基本一致，仅在某些细节规定及关注层度方面存在差 异。GMP 的质量管理要素包括：管理职责，质量保证，质量 控制/检验，厂房设备，设备，公用系统，机构与人员，物 料与产品，确认与验证，供应商管理，文件管理，生产管理， 稳定性试验，变更控制，偏差管理，产品质量回顾，投诉与 不良反应报告，委托生产与委托检验，产品发运与召回，自 检，风险管理等。 GMP 实际上也是文件化的质量管理体系，它主要包括质 量实现要素、质量保证要素和质量控制要素。质量实现要素 包括产品实现全过程的机构与人员、工具设备、物料、生产 工艺（方法） 、设施环境、生产过程控制、验证、确认及校 准等方面，通过对这些元素所涉及的质量活动制定管理程序 及标准，使这些相互关联的活动得到有效的管理控制，最终 使生产出来的产品质量达到预定的标准。质量控制要素包括 影响质量检验全过程的人、机、物、法、环五大因素及组织 机构、稳定性试验、留样、不合格或异常结果处理、检验数 据管理等元素，是确保所生产的产品适用于预定用途，符合 药品质量标准及规定的重要因素之一。从某种程度上，质量 控制要素可以看作质量实现要素的一部分，但由于药品质量 控制实验室管理的特殊性和复杂性，通常将其作为单独的要 素进行分析。质量保证要素为产品质量达到要求提供保证， 包括文件管理、偏差管理、变更控制、质量回顾、自检与外 部检查、质量风险管理、投诉、不良反应和召回管理。质量 实现要素、质量保证要素和质量控制要素之间的关系如图 2 所示： 质量保证要素质量保证要素 质量实现要素质量实现要素 生产计划生产计划 环境与安全环境与安全 验证验证、确认及校准确认及校准 产品研发产品研发技术转移技术转移商业生产商业生产产品发运产品发运市场销售市场销售 生产入库生产入库 机构与人员机构与人员物料物料 生产工艺生产工艺设备设备、工具工具设施环境设施环境 过程控制过程控制 供应商管理供应商管理 物料生命物料生命 周期管理周期管理 取样取样 人人 机机 物物 法法环环 生产设备生产设备 工具工具、容器容器 人员防护品人员防护品 水系统水系统 空调系统空调系统 压缩空气系统压缩空气系统 现场现场 管理管理 标识标识 库房管理库房管理 放行管理放行管理 中控设备中控设备 设备生命设备生命 周期管理周期管理 工序工序 操作操作 物料平衡物料平衡 清洁清洁 清场清场 人员进出人员进出 卫生与健康卫生与健康 培训与考核培训与考核 组织组织 结构结构 生产生产 操作操作 卫生卫生 防虫防鼠防虫防鼠 厂房设施生厂房设施生 命周期管理命周期管理 环境控制环境控制 档案档案 职责职责 操作操作 生产过生产过 程监控程监控 中控中控 试验试验 物料进出物料进出 质量控制要素质量控制要素 文件管理文件管理变更控制变更控制偏差管理偏差管理 投诉投诉、不良不良 反应及召回反应及召回 质量回顾质量回顾 自检自检 外部检查外部检查 质量风险质量风险 管理管理 图 2 质量实现要素-质量控制要素-质量保证要素关系 整体上看，质量管理体系内容涉及产品技术转移、商业 生产、产品发运、市场销售等环节。如图所示，质量实现要 素集中在商业生产阶段，从将质量管理体系形成文件的角度 考虑，机构与人员要求明确企业的组织架构、人员职责及授 权、人员资质、人员培训与考核、人员卫生与健康、人员档 案。设备、工具管理包括设备生命周期（需求、购买、验收、 标识、确认、使用、维护、维修、转移、报废等） 、生产设 备、中控设备、生产工具及容器、人员防护品、制药用水系 统、空气净化系统和压缩空气系统的管理。物料管理主要是 根据不同的物料分类进行物料生命周期的管理 （需求、 购买、 编号、接收、标识、拒收、储存、检验、复验、退货、领用、 发放、销毁等） ，同时还包括供应商管理和仓储管理。生产 工艺包括生产工艺规程、生产现场管理、生产工序操作和物 料平衡管理。设施环境包括厂房设施生命周期管理、防虫防 鼠、卫生、环境控制（洁净区、控制区） 、人员及物品进出 控制区管理等。过程控制主要包括取样、生产过程监控、生 产过程检测和放行管理。质量控制要素涉及商业生产和市场 销售的部分质量活动。质量保证要素适用于技术转移、商业 生产、产品发运、市场销售等各环节，也适用于质量实现要 素和质量控制要素的质量保证。除上述质量因素外，上述要 素中仍需同时考虑环境保护和安全方面的影响，在文件化的 过程中需结合 ISO14000 族环境管理体系指南和 OHSAS18000 族职业健康安全管理体系指南，同时兼顾 WHO 等组织对环境 与人员保护的要求。 2.2 2.2 当前制药行业先进质量管理体系理念当前制药行业先进质量管理体系理念 2009 年人用药品注册技术要求国际协调会（ICH）发布 了制药行业质量体系指南 “ICH Q10 Pharmaceutical Quality System” ， ICH 根据 ISO9000 族质量理念， 包括地方 GMP 法规， 以及 ICH Q8 药品研发和 ICH Q9 质量风险管理的内容，阐述 了一个有效制药质量系统（PQS）的综合模式，为药品生命 周期的制药质量体系提供了一个协调性的模式，并结合地方 GMP 要求进行实施利用。ICH Q10 制药质量体系模式见图 3。 15815820172017 年年 3 3 月月 第第 8 8 卷卷 医药制剂 医药卫生医药卫生 图 3 ICH Q10 制药质量体系模式图 5 与 GMP 等 GXP 系统不同，ICH Q10 不作为现有法规外的 新的要求， 为选择性要求， 无法律约束力。 其目的在于建立、 实施和维护一个质量管理体系，使得销售的产品质量稳定、 可控的满足病患、健康专家、管理部门和国内或国外客户要 求，并通过风险管理、知识管理保证持续有效的改进。 目前因为法律约束力的原因，制药企业的质量管理体系 投入了大量的精力来保证 GMP 的符合性。因为 GMP 要素中许 多与全面质量管理的要求一致，进而基本符合 ISO9000 族质 量体系要求，但多数企业开展的不理想，仅仅停留于通过 ISO9001 认证的状态。这也是 ICH Q10 颁布的原因，希望通 过 ICH Q10 将 GXP 与 ISO9000 族进行协调整合，进一步提高 制药企业质量管理水平。 3 3 当前制药企业质量管理中存在的质量问题当前制药企业质量管理中存在的质量问题 从上述分析中可以发现，制药行业中，质量控制常常被 视为质量检验，GMP 条款中的一章节名为： “质量控制实验室 管理” ，导致制药行业中一些企业将质量控制（QC）的概念 等同于质量检验。而 GMP 仅仅是药品生产管理和质量控制的 基本要求，其目的是最大限度地降低药品生产过程中交叉污 染、污染以及差错、混淆等风险，确保持续稳定地生产出符 合预定用途和注册要求的药品。 6但通过对当前一些制药企业 质量管理的分析，发现当前制药企业的质量管理工作中存在 一些系统性问题，这也是一些通过了 GMP 认证的制药企业也 出现质量问题的原因之一。这些系统性问题包括：1）质量 文件系统性不足，部分文件操作性差；2）记录的规范性与 及时性有待提高；3）人员质量意识及态度需改进；4）缺乏 系统的质量改进方法；5）未树立质量成本管理理念；6）职 责存在盲区、界定不清；7）较少或错误使用质量工具；8） 质量管理体系的融合问题；9）全面质量管理执行不足。 3.1 3.1 质量文件系统性不足，部分文件操作性质量文件系统性不足，部分文件操作性 质量文件的系统性不足，部分文件操作性有待提高，具 体表现在六个方面：文件繁多且系统性差、文件规定相互重 复或冲突、部分文件操作性不强、存在“棚架现象” 、文件 培训不到位、文件用语不规范。 3.2 3.2 记录的规范性与及时性记录的规范性与及时性 记录包括纸质记录和电子记录（数据） ，目前企业在数 据可靠性方面存在较大问题，特别是电子数据管理方面。一 些企业因为数据不真实或数据管理不规范未能通过政府部 门的检查。其中规范性方面主要包括记录管理规定本身的不 规范。及时性方面的问题包括提前记录及事后补记两种情 况，其中提前记录最为严重，一些设计诚信问题。 3.3 3.3 人员质量意识及态度人员质量意识及态度 目前制药行业的法规体现了由“符合性质量”到“适用 性质量”的变化，但实际上仍强调“符合性质量” ，强调生 产的药品符合药典及注册的质量标准，生产过程符合 GMP 等 法规指南。由于法规的强制性，致使制药行业质量管理人员 的工作就是保证生产过程符合 GMP 等法规指南，生产的产品 符合质量标准。导致制药企业人员的质量意识及态度急需改 进，主要的问题包括：1）认为质量就是符合要求；2）GMP= 质量管理；3）顾客及市场意识淡薄。 3.4 3.4 缺乏系统的质量改进方法缺乏系统的质量改进方法 质量改进致力于增强满足质量要求的能力，是质量管理 的组成部分之一，通过采取各种措施，提高产品、过程或体 现满足的能力，使质量不断提高，达到一个新的水平。当产 品质量满足规定要求时，质量改进致力于满足比规定更高的 要求，从而不断提高顾客满意度。通当前多少制药企业的质 量管理体系缺少系统科学的质量改进活动（PDCA 过程） ，导 致整改及改进工作无法从系统角度开展，过于局限，难以从 根本上解决问题。 3.5 3.5 职责存在盲区、界定不清职责存在盲区、界定不清 随着企业不断发展，企业的工作内容逐步增加，不断有 新的业务活动出现，但企业者没有对各部门的职责范围进行 重新界定，未能跟进企业及相关要求的不断发展，导致职责 存在盲区，进而导致工作中的推诿、漏洞，引起一些质量问 题的发生。 3.6 3.6 缺乏质量成本管理机制缺乏质量成本管理机制 质量成本是为了确保和保证满意的质量而导致的费用 以及没有获得满意的质量而损失的费用。它是全面质量管理 活动的经济性的表现，是衡量质量管理体系有效性的一个重 要因素。基于对质量成本的统计、分析、核算和控制，进而 找到降低生产成本的途径，促进经济效益的提升，进而监督 和指导质量管理活动正常进行，提高质量管理人员在企业中 的地位。目前多数制药企业尚未引入质量成本管理机制，导 致企业人员形成“好质量=高成本”的错误观念。 3.7 3.7 较少或错误使用质量工具较少或错误使用质量工具 基于事实的决策方法是质量管理八项基本原则之一。有 效的决策是建立在信息和数据分析的基础上的。日本质量管 理专家石川馨认为质量管理必须用数据、事实说话。质量工 具能科学的队数据进行分析，为决策提供依据。其中在对数 据及信息进行分析的时候统计技术是最为重要的工具之一。 当前制药企业很少使用质量工具，在进行决策时，常常依据 经验、感觉代替数据进行决策。导致一系列的问题：1）无 法找到产生问题的真实原因；2）制定的改进措施也不能起 到改进的效果；3）已存在的问题没有暴露。 3.8 3.8 质量管理体系的融合质量管理体系的融合 当前尽管一些制药企业通过了 ISO9001 质量管理体系认 证，但在企业内部 ISO9001 质量管理体系与 GMP 质量管理体 系对于企业员工来说是不同的，ISO9001 与 GMP 在企业内部 往往是不同的质量体系，未能理解企业的质量管理体系只能 有一个。ISO9001 仅仅是为了通过认证，而不是为了运用其 理念和方法进行持续改进，不断满足顾客需求。 3.9 3.9 全面质量管理的执行力不足全面质量管理的执行力不足 质量管理的发展包括 3 个阶段：质量检验阶段、统计质 量控制阶段、全面质量管理阶段。质量管理的成熟度分为四 个境界：检验，控制、预防和保证，改进与创新，卓越。当 前一些优秀的制药企业通过了 ISO9001 质量体系认证及各类 GMP 认证，从质量管理的阶段属于全面质量管理阶段，其质 量管理成熟度处于控制、预防和保证境界。但存在“只俱其 医药卫生医药卫生 医药制剂 20172017 年年 3 3 月月 第第 8 8 卷卷159159 形，不具其神”的情形。 4 4 未来制药企业质量管理发展思考未来制药企业质量管理发展思考 通过对当前制药企业质量管理中存在的一些主要问题 的分析可以发现这些问题在通用性质量管理中均有对应方 法和手段加以解决。制药企业要做好质量管理，GMP 是核心 也是基础，但规范及管理主要集中在“生