国内药用辅料质量体系审核.ppt

国内药用辅料质量体系审核,雪忆儿,报告提纲,药用辅料在药物制剂中的作用国内药用辅料的现状药用辅料国内外的差别我公司对药辅监管情况国内药用辅料发展建议,药用辅料在药物制剂中的作用,药用辅料的定义：,内径记载：公元前2000年世界上最早的药物制剂汤剂诞生定义：在药品制剂成型时，以保持其稳定性、安全性或均质性，或为适应制剂的特性以促进溶解、缓释等为目的而添加的物质。,辅料在药物制剂中作用,成也萧何，败也萧何,基本作用：药用辅料赋予药物适于临床用药的一定形式(疗效、安全）药用辅料的新功能高质量的药物制剂需要新功能辅料超级崩解剂、包衣材料、增溶剂辅料与制剂工艺技术的进步密不可分直接压片、水性包衣、干粉吸入新功能制剂离不开辅料的创新缓控释制剂、靶向及长效注射剂、智能给药系统,药用辅料在药物制剂中的作用,药用辅料引发的不良反应事件,针对药用辅料的供应链管理,世界卫生组织(WHO)在2003年公布了药用初始原料的良好贸易和分销规程(GTDP)国际药用辅料协会(IPEC)在WHOGTDP的基础上于2006年发布药用辅料良好分销规程(IPECGDPforPharmaceuticalExcipients)。欧洲化学工业委员会(CEFIC)在2006年针对甘油污染二甘醇的问题给出了甘油处理和销售指导原则(GuidelinesforHandlingandDistributionofPropyleneGlycolUSP/EP)IPECGDP和WHOGTDP的共同思路是药品生产者和药用成分供应商共同承担保证药品质量的责任,要求供应商确保提供的辅料能够符合药品生产企业所要求的质量标准,并且适合用于药品制备。欧洲2007年6月正式实施的关于化学品注册、评估、批准和限制制度(简称REACH法规)中也贯彻了相同的思路，法规要求化学品(包括药用辅料)供应链上的各级经销商都有责任和义务保证下一级使用者能够获得产品安全性的必要信息,保证产品质量,并且保证产品适合于下级使用者的购买意图,我国在2006年印发的药用辅料生产质量管理规范6第11章：要求辅料生产企业应保存辅料的销售记录,药用辅料在药物制剂中的作用,药用辅料分类制剂辅料分类严重不足，无法指导制剂企业合理选择辅料,根据来源分类：天然、半合成、全合成根据作用与用途分类：2010版药典收载38种（实际使用约70类）根据给药途径分类：口服、注射、黏膜、经皮或局部给药、经鼻或口腔吸入给药、眼部给药,QiluPharma,药用辅料在药物制剂中的作用,常用辅料和美国等发达国家比较分析（使用层面）,使用频次和辅料功能性用途上，口服固体制剂依然是各国制药行业主流剂型大多数中小型药企使用的填充剂主要是糊精、淀粉等几十年前的老辅料；近年来国内制剂企业开始使用乳糖、微晶纤维素等辅料；境外制药企业一般使用乳糖作为填充剂（崩解性能及溶出性能、直接压片工艺实现）崩解剂主要是羧甲基淀粉钠；境外企业主要使用交联聚维酮（崩解性能）质量标准需多功能性指标、安全性指标缺失、检测手段和方法不全（无法深入探索辅料指标和制剂间的作用）许多药典收载的药用辅料，国内没有药用辅料生产商且型号不全（无法满足生产需要）,我国原料药生产并不比发达国家落后，制剂生产上却与发达国家差距较大原因在于国产药用辅料,QiluPharma,国内药用辅料的现状,国内药用辅料行业状况,辅料标准低，品种少，规格单一，仍在低端徘徊专业辅料生产企业少国内药用辅料生产规模小，价格低新型辅料的研发力量薄弱,国内药用辅料的管理状况,药用辅料生产质量管理相对滞后（相对于药品监管）药用辅料标准管理不够规范药用辅料的注册管理有待提高效率,QiluPharma,国内药用辅料现状行业状况,辅料标准低，品种少，规格单一，仍在低端徘徊标准低,QiluPharma,辅料标准低，品种少，规格单一，仍在低端徘徊无药用标准,国内药用辅料现状行业状况,QiluPharma,辅料标准低，品种少，规格单一，仍在低端徘徊品种少,国内药用辅料现状行业状况,QiluPharma,辅料标准低，品种少，规格单一，仍在低端徘徊规格单一,我国的药用辅料性能单一，难以满足药物制剂的开发和应用：如对于高分子聚合物，一般根据分子量、取代度、黏度、取代基含量等将高分子物质划分为不同的规格，体现出辅料不同的性能；而收载的规格则较少，体现不出辅料性能差异。,国内药用辅料现状行业状况,QiluPharma,专业辅料生产企业少,全球药用辅料开发生产的专业公司约300多家中国专业药用辅料生产的公司不足100家10%药品生产企业生产10%辅料生产企业生产化工企业、化学商贸公司占45%（用纯度挑战辅料企业）食品与其他企业占35%,国内药用辅料规模小、价格低,大多数5000万元10000万元左右中国产药用辅料价格低,药监部门无法对辅料生产企业进行行业准入控制，药用辅料生产控制情况良莠不一,国内药用辅料现状行业状况,QiluPharma,药用辅料研发力量相对薄弱,研发新型药用辅料是先进国家的重要领域最近7-8年先进国家开发300多种新型药物辅料重点是：成囊、载体、成膜、透皮吸收材料特点是：和剂型、主药相互作用及工艺相结合；复合多功能材料我国近年有专利申请，但基本上没有新辅料问世家从事药用辅料研发者寥寥无几研究主要集中于传统辅料（包衣、控释）新辅料的研发低水平重复比较严重(以仿制为主）新辅料审批审批行政管理、“分类管理”，令药企望而却步,研究速度和动力受各方面因素影响，国内外辅料科研情况相差甚大,国内药用辅料现状行业状况,QiluPharma,药用辅料生产管理相对滞后（较之药品）,药用辅料生产质量管理规范颁发于2006年对药用辅料生产企业没有强制执行资格认证制度药用原辅材料备案管理规定（征求意见稿）2010年9月/2011,国内药用辅料现状管理现状,药用辅料标准管理不够,2010版药典收载药用辅料标准132个其他药用辅料国家、地方标准55个药物制剂生产中实际使用辅料500多种,药用辅料注册管理有待提高效率,药用辅料注册申报资料要求颁布于2005年；新的药用辅料注册管理办法尚未出台（缺失药理毒理方面的研究资料申报要求）对新型药用辅料批准速度较慢,认证300400平辅料车间，需要投入600多万,QiluPharma,国内外药用辅料的差别,QiluPharma,国内外药用辅料的差别,QiluPharma,国内外药用辅料的差别,QiluPharma,国内外药用辅料的差别,QiluPharma,国内外药用辅料的差别,QiluPharma,国内外药用辅料的差别,QiluPharma,我公司对药用辅料监管,根据GMP对供应商管理的要求，对所有的供货商都需要进行质量方面的确认。按程序经过风险评估后，将药用辅料纳入关键物料进行管理。按照ICHQ9风险评估概念，辅料可能对患者造成危害的来源在于引入危害对药品可获得性或效用造成不利影响,我公司对药用辅料破供应商管理的全过程,选择新供应商（检验-标准选择、生产评价、现场审计）药用辅料日常监督使用（异常投诉处理）药用辅料年度供货质量进行年度回顾每年对合格及停购供应商的确认研发阶段介入：关注并规范没有注册证或质量标准的药用辅料使用（2003年国家关于辅料管理相关规定、2012年核准的标准检验相关规定）,QiluPharma,药用辅料质量审计关键元素-现场审计,审计的定义审计人员职业素养现场审计目的,制定审计计划审计前准备工作审计的通知,实施现场审计审计流程,现场审计发现的主要问题案例现场审计的感悟,我公司对药用辅料监管-供应商的审计,QiluPharma,系统的、独立的对获得的证据进行文件记录的过程，并通过客观评价确定与采用审计标准的差异程度源自美国质量协会,1.审计的定义,工作经验（自查、内审等）广泛的知识背景,2.审计人员职业素养,3.审计目的全面评价辅料供应商质量体系及供货能力,领导力和影响力一定的商业常识较强的文字组织能力,敏锐观察能力良好的沟通能力,履行质量否决权力的具体体现：由质保部按既定程序组织有关部门对关键物料供应商质量体系进行现场评估确保供应商理解我公司质量需求：通过现场审计，使供应商更加了解我公司对药用辅料的质量要求。确保供应商提供的药用辅料质量满足我公司产品质量需求,我公司对药用辅料监管-供应商的审计,QiluPharma,流程图,制定人及时间：由质保部汇同供销部、生产技术处一起，每年度于上年度底或本年度初制定,4.制定审计计划,需进行现场审计的供应商（确定需要现场审计的供应商遵循以下原则）,新开关键物料的供货厂商关键物料供货厂商按审计周期的复审计关键物料的供货厂商的质量保证体系发生较大的变更关键物料的供货产品出现严重质量问题，整改措施需要到现场核实的采购部/质量部/生产部门认为需要进行现场审计的供货厂商,我公司对药用辅料监管-供应商的审计,QiluPharma,5.审计前准备工作,组织成立审计小组（资质、人员组成）：要符合一定资质和能力，由质量部门、生产部门、供销部等人员组成（必要是可以由研发等相关部门人员组成）,分工进行材料的收集,新供户情况调查表新材料试验情况表上次审计情况汇总表审计周期内供货质量情况回顾（供货次数、使用情况）、质量问题及整改情况、售后服务情况,制定现场审计检查日程和审计内容：审计涉及现场、审计目的、需要陪同的人员、需要准备的文件等集,我公司对药用辅料监管-供应商的审计,QiluPharma,6.审计的通知,审计计划确定后内部下达：明确审计时间及审计内容（提前安排所辖工作）,审计计划确定后外部联系：明确供应商需要提前准备的工作（包括适合审计的住宿地址、方便就近审计等）,我公司对药用辅料监管-供应商的审计,QiluPharma,7.实施现场审计,按分工落实审计计划：参照国家药政部门官方审计的方式，依据国家下发的药用辅料生产质量管理规范中现场检查办法进行现场审计,通过检查项目达到获取相关信息的目的：管理体系、生产质量管理体系、变更控制、物料及供应商管理、工艺控制、实验室、纠正与预防性措施、对不合格品的处理以及返工或重新加工、供货能力、市场反馈及投诉处理,现场审计的流程,我公司对药用辅料监管-供应商的审计,QiluPharma,首次会议,首次会议内容介绍双方人员;明确审计目的、日程、审计清单供应商介绍企业概况，提供生产许可证、企业认证等情况审计员就介绍情况提出补充问题;根据供应商的生产规模对审计员进行分工上次审计中提出问题落实整改情况协商安排实施审计工作,参会人员,我公司对药用辅料监管-供应商的审计,QiluPharma,审计人员的注意事项,审计员必须在陪审人员陪同下进行资料和现场的审计及时作好审计记录对现场检查中发现的不符合项一定要经陪审人员确认,必须如实介绍情况，提供必须的文件,允许审计人员到生产区域、库房、检验室等相关的部门现场工作,陪同审计人员的要求,有较强的协调能力：协助审计人员顺利开展工作,我公司对药用辅料监管-供应商的审计,QiluPharma,厂房的洁净级别是否符合产品生产要求.厂房所处的环境是否易造成对物料或产品的污染厂房布局是否合理是否整洁、是否能有效的防止交叉污染工艺用水系统是否满足适应生产需要（尤其是微生物限度、内毒素要求的辅料）,生产现场及水系统检查,我公司对药用辅料监管-供应商的审计,QiluPharma,仓库现场检查,基本内容：仓储有足够空间，清洁卫生，通风良好；仓储条件及物料的管理是否有效控制,物料接受、请检、发放管理物料存放条件、物料贮存是否有序是否按不同性质分类、分区按批存放合格区、待验区、不合格区是否有明显标志需要关注药用辅料的来源：直接影响药物制剂的安全性和功能性的实现现场抽样：（作为不能够件件鉴别的一个评估方面欧盟要求）在库抽取两批和我公司使用的规格一样的辅料：因为药用辅料洁净度要求，如果对方仓库没有设置洁净室，可在指定待取样的胶塞箱做记号、安排审计人员随同供应商指定人员将待取样箱运往到生产现场，进行现场取样及封样,我公司对药用辅料监管-供应商的审计,QiluPharma,QC实验室的检查,起始物料、中间体/半成品的质量标准，取样流程是否合理检验原始记录、仪器设备使用记录和校验记录、标准溶液配制/标定记录等检验用仪器、仪表、设备等制度及执行是否符合规定成品是否按质量标准实施全项检验；是否有委托检验并得到有效控制留样及稳定性实验是否符合规定,检验能力及水平是否与其质量标准相匹配,我公司对药用辅料监管-供应商的审计,QiluPharma,文件管理系统检查,成品的质量标准：和此前提供给我公司的进行比对批档案（生产记录、检验记录、销售记录）：选取销售给我公司的一个批次，再加前后各一批人员健康及培训管理：重点工序的生产线操作人员、新员工及转岗人员,我公司对药用辅料监管-供应商的审计,QiluPharma,文件管理系统检查,所供辅料的年度回顾或质量指标分析台账：和我公司年度回顾数据比对，考察供应商产品整体质量水平，提供给我公司产品质量分布涉及到上次审计后预防整改措施中修订的相关sop：和此前提供给我公司的整改措施中描述进行核对，考评供应商的CAPA体系针对现场检查中需要核对的文件,我公司对药用辅料监管-供应商的审计,QiluPharma,文件管理系统检查,重点文件及记录检查,偏差管理及记录供应商管理及记录:提供关键物料的清单及变更历史不合格品管理及记录:返工及重新加工OOS处理及记录投诉管理及记录:重点检查涉及到我公司曾提出投诉相关记录CAPA或类似的纠偏制度,关键生产设备的验证（提供关键生产设备及检验仪器一览表）、OOS处理及记录计量管理及记录（在现场抄录的关键计量设备的计量编号查阅台账）提供内包材的标签样稿工艺流程（和此前提供给我公司的进行比对）,我公司对药用辅料监管-供应商的审计,QiluPharma,供货能力的考察,主要由供销部人员：对其销售方向、服务对象、供货方式、原材料采购等方面进行沟通了解，综合评估其供货能力,国家行业法规的执行情况,主要以交流方式：相关人员交流及证件情况检查，获知公司对EHS体系、行业政策、制药企业相关政策法规的执行以及了解程度,我公司对药用辅料监管-供应商的审计,QiluPharma,末次会议,末次会议内容审计小组汇报审计情况、审计结论、不符合项及整改建议;双方对汇报内容讨论交流;确认前次审计缺陷整改是否进行的彻底。对审计报告相关内容进行签名确认，审计小组可以当场做出通过审计结论（基本符合公司的质量标准和法规，缺陷对产品质量没有影响，可进一步提高的）对审计中发现严重缺陷的，经过供应商确认可采取停购或阶段性停购（审计缺陷系不符合公司的质量标准或法规，缺陷可能会影响产品质量，需要进行立即整改）,参会人员,我公司对药用辅料监管-供应商的审计,QiluPharma,现场质量审计报告现场抽取样品的评估其他事宜,我公司对药用辅料监管-供应商的审计,QiluPharma,现场质量审计报告,审计报告的关键要素-审计缺陷撰写原则有一定的标准结构描述清楚简练语言组织逻辑性强内容真实：以客观事实为依据提出问题要准确：不能用推测性语言描）明确缺陷和是否需要立即整改缺陷：提出整改措施,我公司对药用辅料监管-供应商的审计,QiluPharma,现场质量审计报告,审计报告的结论-审计总结原则,实施总结得出结论整体情况的回顾现场审计完成情况存在缺陷的风险评估,审计报告双方归档保存,我公司对药用辅料监管-供应商的审计,QiluPharma,缺陷整改通知单,审计缺陷的落实跟踪-审计目的是否能实现的关键所在,缺陷内容描述及分类整改建议整改方案完成时间以及整改责任人确认：整改是否得当、是否需要现场确认,整改缺陷双方归档保存,我公司对药用辅料监管-供应商的审计,QiluPharma,整改缺陷通知单样板,我公司对药用辅料监管-供应商的审计,QiluPharma,整改缺陷通知单样板（提供给供应商）,我公司对药用辅料监管-供应商的审计,QiluPharma,现场抽取样品的评估,检测结果与供应商历史批次对比（销售给我公司批次的对比）,特殊物料的评估：如我公司此前需要经过试验选定的辅料，和制剂配伍试验评价与此前确定的标准样、购进生产批次辅料同时进行比对其他需要评价的手段及方式评估结束后以书面形式通知供应商比对评估结果：包括提出的改进措施，建议采取的方式等,我公司对药用辅料监管-供应商的审计,QiluPharma,其他事宜,质保协议内容重新签订（每三年一次和现场审计周期相同）其他需要补充的相关事宜：针对本次现场审计发现的主要问题,质保协议双方归档保存,我公司对药用辅料监管-供应商的审计,QiluPharma,洁净室管理存在不规范高效检漏维护及环境监测不足洁净室人员操作不规范维修人员不更换洁净服进入洁净室传递窗对开操作洁净室地漏常年不处理或敞口直通外界不同级别的洁净服混洗混放、整衣操作不规范等,我公司对药用辅料监管-供应商的审计,QiluPharma,物料管理存在的问题物料在生产现场没有批号等标识，存在混批使用的可能性；物料存放间布局不合理（拥挤狭小、卡物分离等）仓库库房较狭窄导致部分物料露天堆放不同级别的洁净服混洗混放、整衣操作不规范等,我公司对药用辅料监管-供应商的审计,QiluPharma,生产及外围相关记录简单并且填写不及时。个别关键工序的记录简陋且填写不规范，工艺控制不规范没有可追溯性（不利于药品使用出现问题的调查）填写不及时、不规范,我公司对药用辅料监管-供应商的审计问题,QiluPharma,生产设备管理情况生产设备维护并不及时，现场检查中经常会发现设备有出现故障，排除后并没有记录洁净区生产设备有生锈的情况,我公司对药用辅料监管-供应商的审计问题,QiluPharma,QC实验室管理比较薄弱计量仪器具没有校验标签检验原始记录填写不规范及不受控检验操作不规范、检验试剂超过有效期,我公司对药用辅料监管-供应商的审计问题,QiluPharma,QC人员培训、文件和记录管理现场检查过程中操作人员回答问题部分关键岗位操作人员对岗位SOP培训不够文件发放、变更控制不完善及不受控,我公司对药用辅料监管-供应商的审计问题,QiluPharma,其他方面的管理防鼠设施、防蝇设施、批次划分、管道内容物标示与药品企业GMP要求有差距。,我公司对药用辅料监管-供应商的审计问题,QiluPharma,某备选供应商-11.更衣虽有控制，但是无要求，无更衣镜。洁净室压差安装不完整（应该安装区域没有安装）2.洁净级别无控制；十万级区外包装为纸箱的，未脱去外包装，直接进入十万级区3.仓库现场较乱，划分区域不全，没有看到使用的主要原材料，有国家行业内禁用物料。4.QC的检验一起，校验周期未按2010版药典执行；QC（检验记录，记录内容较为简单。未能全部覆盖所用试剂试液和检测仪器的全部信息。,药用辅料的供应商审计案例,筛选供应商因现场审计因有严重质量隐患，未通过审计,QiluPharma,历年现场审计做的较好的辅料供应商,某通过审计外资辅料供应商-11.物料系统管理较好：物料从进入公司开始，即使用ERP系统进行管理，统一使用公司自己的条形码进行核对、并且严格控制物料变更；物资仓库布局较好，成品储存在立体仓库；从称量、物料名称、状态标识均从条形码中输入即可以完成，当不能达到要求时，ERP系统将不允许通过该批物料（产品）。2.生产现场控制依据药品GMP的标准去执行：生产管理较为严格(工艺参数控制、不同配方物料上下工序间传递识别“批号身份证”、管理流程规范；缓冲间采用警铃而不采用互锁装置，防止万一断电，工作员工被锁在缓冲间。质量管理部门能履行他们的职责以保证生产工艺的有效实施：人员培训、生产设备的支撑系统；采用有效内控分析方法控制防止产品混批、污染等；具备能够进行样品检验的人员、环境、场所、仪器设备；辅料型号齐全对辅料功能研究资料齐全,药用辅料的供应商审计案例,QiluPharma,某通过审计国内供应商-2QC实验室检查情况1.具备能够进行样品检验的环境、场所、仪器设备2.人员的培训很好，随便抽调一名化验员，能够将所有的SOP进行背诵出来对辅料的配方研究数据详细：对辅料配方的管理非常严格（不同型号辅料明确了解制剂使用要求）-能够指导制剂企业选择辅料其他方面管理（工艺控制、变更管理、洁净室管理等）,药用辅料的供应商审计案例,历年现场审计做的较好的辅料供应商,QiluPharma,药用辅料的供应商审计-感悟,供应商审计的性质因为供应商审计非官方审计，加之愈演愈烈的辅料行业竞争，部分药用辅料企业出于自我保护原因（基于生产成本等问题），会婉拒提供检查中涉及工艺、物料使用情况的记录。对此我们表示理解但同时也会造成对源头物料合法性情况无法获知的局面，加之辅料供应商会疲于应对很多家制药企业的现场审计，希望能够对辅料供应商进行“第三方审计”由国家批准的专业性行业协会（如：国际药辅协会）,QiluPharma,国内药用辅料发展建议,尽快制订和完善药用辅料相关管理办法尽快制订和完善药用辅料管理体系迅速仿制一批新型辅料品种药用辅料生产企业的专业化鼓励新型药用辅料的开发引导药用辅料企业由生产型向服务型转变,QiluPharma,国内药用辅料发展建议,1.尽快制订和完善药用辅料相关管理办法,尽快制订出台新的药用辅料注册管理办法规范药用辅料注册监管，明确药用辅料的注册要求，加快药用辅料的审批速度，特别是新型辅料和复合型辅料的审批速度。,尽快制订和出台符合中国国情的药用辅料生产质量管理规范规范药用辅料的生产过程管理，保证产品质量,QiluPharma,国内药用辅料发展建议,2.完善药用辅料管理体系,尽快完善推行药用辅料实施DMF备案制度、标准管理和注册管理的分类管理,参照国外药用辅料的管理方法和国内药品注册注册管理办法，理清药用辅料的注册管理方法，并严格执行，从源头保证辅料质量和安全性。,完善药用辅料标准的管理体系,参照国外发达国家对药用辅料标准的管理，完善药用辅料标准管理体系，形成药典标准、国家辅料标准、地方标准管理体系并定期对标准进行修订，保证其科学性、先进性和可行性。,国家食品药品监督管理局注册司关于征求实行许可管理药用辅料品种名单（第一批）意见的函食药监注函20138号(28种：注射、吸入、来源复杂或动物来源的、部分功能性辅料、安全性隐患）-未列入的将实行备案管理,创新模式,QiluPharma,国内药用辅料发展建议,2.完善药用辅料管理体系,完善细化辅料的分类参照美国药典及国际辅料协会的药用辅料手册，日本的医药品添加规格等，以供制剂生产企业设计产品时参考。,制定符合中国国情的辅料管理机制。辅料生产企业多样化，按