从FDA关于他汀类药物安全性声明看调脂新动态2

他汀类药物调脂治疗新进展,首都医科大学宣武医院 华 琦,中国人群胆固醇水平呈上升趋势,1. Circulation published online April 9, 2012.,a中国2002年居民营养与健康状况调查，n=49252b2007-2008年中国国家糖尿病和代谢紊乱研究，n=46239,(年龄20岁),a,b,胆固醇水平增高是北京冠心病死亡率变化的主要原因（19841999）,危险因素的增加胆固醇 77糖尿病 19BMI 4吸烟 1,Circulation 2004 110:1236-1244,1984,1999,大量研究证实他汀类药物可以明显降低心血管事件，无论是一级或二级预防，也无论是男性或女性2010年PREVENTIVE CARDIOLOGY杂志发表关于他汀在女性一级预防中心血管的死亡率荟萃分析，该研究对1985至2009年发表的6项随机、对照研究中女性受试者进行了分析。共纳入女性21963，平均年龄62.48岁，LDL-C 144mg/dL，治疗4.25年。结果提示在无心血管病史、伴有中度高脂血症的女性患者，他汀治疗有益于预防第一次心血管事件的发生，但在预防全因死亡或心血管死亡方面未显示益处。认为他汀对高脂血症女性冠心病一级预防有效，但对死亡率无影响,2012年JACC发表了Kostis等人荟萃分析，共纳入18项研究，总人数141235，其中女性40275，事件发生21468例。随机入他汀组较对照组心血管事件发生率低，女性和男性相似，女性OR值为0.81, 男性的OR为0.77。提示他汀减少男女不同性别的心血管事件发生率和全因死亡率。在一级和二级预防的临床研究中都可见对心血管的事件的作用。因此他汀应用于合适的病人而无论其性别,WOSCOPS 分析,他汀治疗对糖尿病的发生有弱保护作用。2009年Diabetes Care杂志发表了SWAPNIL N. RAJPATHAK等文章,他们对WOSCOPS、HPS、LIPID、ASCOT、CORONA和JUPITER等6项研究进行荟萃分析,共纳入57593例病人，平均随访3.9年，新发糖尿病2082例。结果分析发现糖尿病的风险有轻微的增加，风险比为1.13(95% CI 1.03-1.25)。作者认为应当对此进行关注，深入研究,2012年Arch Intern Med.杂志发表美国“妇女健康行动” 研究，探讨绝经期妇女应用他汀药物和糖尿病的关系。该研究包括了16万美国绝经妇女，数据来自40家医疗中心，数据收集始于1993-1998年，并进行随访。分析资料至2005年。共有153840位无糖尿病、资料完整的绝经妇女纳入研究, 平均年龄63.17+7.25岁，糖尿病确认根据半年至一年的随访，开始服用降糖药或有确切的实验室检查数据。服用他汀时间分别为1年内，1-3年和3年以上。他汀种类不限,在基线水平，10834例（总人数的7.04%）服用他汀，143006例（总人数的92.96%）未服用他汀。随访显示，糖尿病发生率在服药者为1076（9.93%），未服药者9166（6.41%），差异有显著性意义。相关分析包括年龄、种族、BMI、有否冠心病和服用他汀类药物时间等，结果显示服他汀药物者糖尿病发生率明显高于未服药者。该研究证实绝经后女性服用他汀类药物伴随着糖尿病风险。提示使用他汀类药物在一级预防中的获益/风险比应进行评估,2012年2月FDA 对他汀类药物的美国说明书做了统一更新，并发布新闻,他汀类药物在美国更新的说明书于2012年2月28日正式生效本次说明书的更新针对所有他汀类药物，并非专门某一特定他汀药物本次说明书的更新是在FDA对他汀类药物系统性回顾分析后要求作出的，这些回顾包括临床试验数据，不良事件的系统性报告，发表的文献，包含有他汀类药物应用信息的其他批准药物的说明书,/Drugs/DrugSafety/ucm293101.htm,2012年2月28日FDA发布声明要求他汀类药物更改安全性标签,该声明主要包括3部分,肝酶监测,2. 血糖和认知功能,3. 药物相互作用,/Drugs/DrugSafety/ucm293101.htm,FDA对他汀药物说明书更新的主要内容,撤销 他汀药物说明书中定期监测肝酶的要求,更新 洛伐他汀说明书中药物间相互作用等内容,新增 糖化血红蛋白和空腹血糖的信息,新增 有关他汀认知方面的信息,没有对任何他汀的肿瘤安全性作出调整,/Drugs/DrugSafety/ucm293101.htm,FDA声明：放宽他汀类药物对肝酶监测的要求,已修正的标签删除了对服用他汀类药物的患者常规定期监测肝酶的必要性。新标签推荐应在开始他汀类药物治疗前进行肝酶检查，此后有临床指征再行监测。 FDA认为，他汀类药物所致严重肝损伤罕见，且在个体病人中无法预测。常规定期肝酶监测在发现或预防严重肝损伤方面似乎无效,/Drugs/DrugSafety/ucm293101.htm,Cohen DE, et al. Am J Cardiol 2006; 97(8A):77C-81C.,本次更改FDA引用文献,本次FDA撤销肝酶监测的要求，是基于国家脂质协会专家小组表示无需定期监测肝酶,他汀总体肝脏安全性良好,剂量依赖性引起严重肝酶升高发生率低，多数3xULN一过性增高：多发生开始治疗或增加剂量的头3个月绝大多数为孤立性无症状转氨酶增高与肝功能衰竭无明确关系,他汀引起肝酶增高特点,GRACE肝功能亚组结果：他汀显著降低非酒精性脂肪肝患者的心血管终点事件,Lancet 2010, 6376:1916,心血管终点事件数/100病人年,肝功能受损组,肝功能正常组,未接受他汀,接受他汀,39%（p0.001）,68%（p0.001）,心血管终点事件包括：全因死亡、冠心病死亡或事件(非致死性MI、血运重建、UA和充血性心衰）、或卒中,P=0.0074,GRACE肝功能亚组分析：他汀显著改善轻中度肝损伤患者的肝功能,Lancet 2010; 6376:1916.,月,0 6 12 18 24 30 36,月,-谷氨酰转移谷丙转氨酶谷草转氨酶,肝酶水平降低,与基线相比，三组P0.0001,他汀治疗组(n=227),他汀未治疗 (n=210),月,P=0.003,P=0.01,P=0.001,但中国作为肝病大国，肝脏安全性仍需关注,1992年，中国肝炎血清流行病学调查发现：1-59岁人群的乙型肝炎表面抗原(HBsAg)率为9.8%，则约有1亿2千万的中国人携带HBsAg，2千万人患有慢性乙肝,非本次更改FDA引用文献,CDC. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2012; 61(1):6-9.,考虑到肝脏安全性，应尽量避免使用超大剂量的他汀,Chalasani N. Hepatology 2005; 41(4):690-695.,非本次更改FDA引用文献,FDA对他汀药物说明书更新的主要内容,撤销 他汀药物说明书中定期监测肝酶的要求,更新 洛伐他汀说明书中药物间相互作用等内容,新增 糖化血红蛋白和空腹血糖的信息,新增 有关他汀认知方面的信息,没有 对任何他汀的肿瘤安全性 作出调整,/Drugs/DrugSafety/ucm293101.htm,FDA声明：洛伐他汀的标签需更新与特定药物合并用药时的禁忌及剂量限制,洛伐他汀的标签需更新：因洛伐他汀会增加肌肉损伤风险，不能与特定药物合并用药，或需减少剂量， (详见洛伐他汀剂量限制),/Drugs/DrugSafety/ucm293101.htm,/Drugs/DrugSafety/ucm293101.htm,更新洛伐他汀说明书中药物间相互作用等内容,更改内容添加洛伐他汀与其他药物间的相互作用、禁忌及剂量限制的信息,涉及他汀洛伐他汀,本次更改FDA引用文献,1. Lees RS, etal. N Engl J Med 1995; 333:664-555. 2. /Drugs/DrugSafety/ucm293101.htm 3. Mevacor US PI 2012.,本次FDA更改洛伐他汀药物相互作用，是基于洛伐他汀联合伊曲康唑致横纹肌溶解症,病例报道：洛伐他汀、尼克酸和伊曲康唑联用致严重横纹肌溶解1患者资料：女性，63岁，家族性高胆固醇血症、心肌梗塞史，50岁接受冠状动脉旁路搭桥手术用药情况：洛伐他汀80mg、尼克酸3g/天，马来酸噻吗洛尔、阿司匹林、伊曲康唑100mg BID,洛伐他汀是对体细胞色素CYP450 3A4底物敏感的药物，强CYP3A4抑制剂(例如伊曲康唑)可显著升高洛伐他汀的浓度，导致肌病/横纹肌溶解2-3,本次更改FDA引用文献,使用经CYP450 3A4代谢的他汀会大大增加药物相互作用的可能性,一项入选了瑞士2742例接受他汀治疗的血脂异常门诊患者的横断面研究，评估潜在的严重药物相互作用，以及与他汀相关的药物相互作用的发生情况,Rtz Bravo AE, et al. Drug Saf 2005; 28(3):263-275.,非本次更改FDA引用文献,使用通过CYP450 3A4代谢的他汀时注意药物相互作用,CYP3A4底物与强CYP3A4抑制剂联合使用引起的药物间相互作用，可能导致肌病和横纹肌溶解症1,1. Bellosta S, et al. Circulation 2004; 109(23 Suppl 1):III50-7.2. Williams S, et al. Psychosomatics 2007; 48(6):537-547.3. Baetta R, et al. Drugs 2011; 71(11):1441-1467. 4. Horn JR, et al. Pharmacy Times 2004:57-58.,非本次更改FDA引用文献,Kawai Y, et al. Drug Des Devel Ther. 2011, 5:283-97.,不同他汀类通过不同的CYP450同工酶代谢,FDA对他汀药物说明书更新的主要内容,撤销 他汀药物说明书中定期监测肝酶的要求,更新 洛伐他汀说明书中药物间相互作用等内容,新增 糖化血红蛋白和空腹血糖的信息,新增 有关他汀认知方面的信息,没有 对任何他汀的肿瘤安全性 作出调整,/Drugs/DrugSafety/ucm293101.htm,FDA声明：他汀类药物需增加可能引起可逆性认知方面的副作用和血糖升高等警示信息,在他汀类说明书中需增加有关他汀类药物潜在的非严重性和可逆性认知方面的副作用，如记忆力减退、意识模糊等，以及血糖和糖化血红蛋白(HbA1c)水平升高。FDA仍然认为，他汀类药物对心血管的益处大于这些小的风险增加,/Drugs/DrugSafety/ucm293101.htm,本次FDA新增糖化血红蛋白和空腹血糖的信息，是基于以下多篇文献数据,1. Sattar N, et al. Lancet 2010; 375(9716):735-742. 2. Rajpathak SN, et al. Diabetes Care 2009; 32(10):1924-1929. 3. Mills EJ, et al. QJM 2011; 104:109-124. 4. Culver AL, et al. Arch Intern Med 2012; 172(2):144-152. 5. Ridker PM, et al. N Engl J Med 2008; 359(21):2195-2207. 6. Sukhija R, et al. J Investig Med. 2009;57:495-499. 7. Sabatine MS, et al. Circulation 2004; 110(Suppl I):S834. 8. Koh KK, et al. J Am Coll Cardiol 2010; 55:1209-1216. 9. Thongtang N, et al. Am J Cardiol 2011; 107:387-392.,本次更改FDA引用文献,2010年荟萃分析结果显示：他汀9%增加新发糖尿病风险,Lancet.2010;375(9716):735-42,平均随访4年中，新发糖尿病发生率,225例患者使用他汀4年(1000患者/年）：,Lancet.2010;375(9716):735-42;,预防5.4例死亡或心梗,发生1例新发糖尿病,如果考虑入他汀对预防卒中和冠脉血运重建的作用，他汀预防心血管事件的获益 vs. 他汀增加新发糖尿病的风险 = 9 : 1,Lancet 2010; (Comments),他汀对心血管事件的获益远大于其新增糖尿病风险,非本次更改FDA引用文献,Preiss D, et al. JAMA 2011; 305(24):2556-2564.,2011年荟萃分析：强化他汀治疗引起新发糖尿病风险升高(5项大型临床试验，n=32752),大剂量他汀每治疗1000例，增加2例新发糖尿病,Lancet 2010; 376(9753): 16701681,5项强化 vs. 常规他汀随机试验 (PROVE IT, A-to-Z, TNT, IDEAL, SEARCH),强化 vs. 常规他汀治疗 (1年时LDL-C差值0.51mmol/L)： 冠脉死亡和非致死性心梗 13% (P0.0001) 冠脉血运重建 19% (P0.0001) 缺血性卒中 16% (P=0.005),2010年最新荟萃分析显示：强化降低LDL-C带来更多的临床获益,针对他汀治疗增加新发糖尿病风险的思考：他汀治疗人群及注意事项,心血管病高危患者：相比于心血管获益，他汀增加新发糖尿病的风险很小，因而无需改变现行的他汀类药物治疗推荐意见心血管风险较低的患者：采用他汀类药物治疗，则需警惕上述风险，对策是定期监测患者血糖，尤其是老年患者。不宜采用大剂量他汀治疗,FDA对他汀药物说明书更新的主要内容,撤销 他汀药物说明书中定期监测肝酶的要求,更新 洛伐他汀说明书中药物间相互作用等内容,新增 糖化血红蛋白和空腹血糖的信息,新增 有关他汀认知方面的信息,没有 对任何他汀的肿瘤安全性 作出调整,/Drugs/DrugSafety/ucm293101.htm,FDA声明：他汀类药物需增加可能引起可逆性认知方面的副作用和血糖升高等警示信息,在他汀类说明书中需增加有关他汀类药物潜在的非严重性和可逆性认知方面的副作用，如记忆力减退、意识模糊等，以及血糖和糖化血红蛋白(HbA1c)水平升高。FDA仍然认为，他汀类药物对心血管的益处大于这些小的风险增加,/Drugs/DrugSafety/ucm293101.htm,本次FDA新增他汀对认知功能影响的信息，是基于病例报道及观察性研究,1. Orsi A, et al. Pharmacotherapy 2001; 21:767-769. 2. Wagstaff LR, et al. Pharmacotherapy 2003; 23:871-880. 3. Evans MA, et al. Pharmacotherapy 2009; 29:800-811. 4. Parker BA, et al. Pharmacotherapy 2010; 30(6):236e-240e. 5. Zamrini E, et al. Neuroepidemiology 2004; 23:94-98. 6. Zandi PP, et al. Arch Gen Psychiatry 2005; 62:217-224. 7. Zhou B, et al. Dement Geriatr Cogn Disord 2007; 23:194-201. 8. Jick H, et al. Lancet 2000; 356(9242):1627-1631.9. Rea TD, et al. Arch Neurol 2005; 62(7):1047-1051. 10. Li G, et al. Neurology 2004; 63(9):1624-1628.11. Rodriguez EG, et al. J Am Geriatr Soc 2002; 50(11):1852-1856. 12. Rockwood K, et al. Arch Neurol 2002; 59(2):223-227.13. Beydoun MA, et al. J Epidemiol Community Health 2011; 65:949-957. 14. Benito-Leon J, et al. J Alzheimers Dis 2010; 21:95-102.,本次更改FDA引用文献,PROSPER在老年人（70-82岁）中的研究未发现他汀对认知功能的不良影响（n=5804）,Trompet S, et al. J Neurol 2010; 257:85-90,平均随访42个月,JUPITER研究中LDL-C50 mg/dL人群未出现认知功能障碍,Hsia J, et al. Am Coll Cardiol 2011; 57(16):1666-1675.,非本次更改FDA引用文献,JUPITER研究的亚组分析旨在评估JUPITER研究中接受瑞舒伐他汀20mg治疗后取得LDL-C300 mg/d)的有益作用，对24期CKD患者应考虑使用他汀 (a /B),中国成人血脂异常防治指南推荐糖尿病、糖尿病伴心血管病、急性冠脉综合征患者，他汀为降脂治疗首选,2011ESC/EAS血脂异常指南,European Association for Cardiovascular Prevention & Rehabilitation, et al. Eur Heart J. 2011, 32(14):1769-818.中国成人血脂异常防治指南制订联合委员会. 中华心血管病杂志. 2007, 35(5):390-419.,长期强化降脂给病人带来更大的获益,58项他汀临床试验（治疗者76359；安慰者71962）显示：LDL-C降低幅度越大，时间越长、心脏事件减少（%）越多,Law MR. BMJ, 2003;326:1423,2010年最新荟萃分析显示：积极降低LDL-C带来更多的临床获益,CTT荟萃分析：26项他汀随机试验，纳入170,000名患者,Lancet 2010; 376(9753): 16701681,LDL-C每降低1mmol/L,全因死亡,10%(P0.0001),冠心病死亡,20%(P0.0001),其他心源性死亡,11%(P=0.002),European Heart Journaldoi:10.1093/eurheartj/ehr169,阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、匹伐他汀属强效他汀,不同他汀降低LDL-c能力比较,强效降脂的同时，安全性需要完美平衡,老龄患者,CHD/ACS患者,糖尿病患者,在原有肾病基础上，更容易发生药物所致的肾损伤，故应尽量避免选择有潜在肾损害的药物,在需他汀药物长期治疗的人群中肾脏安全性尤需关注,K/DOQI Clinical Practice Guidelines for Managing Dyslipidemias in Chronic Kidney Disease . Am J Kidney Dis 2003; 41 (suppl 3): S1-S91,临床实践中尽量选用肾脏代谢少、安全性好的