贝伐珠单抗及培美相关临床研究汇总

PARAMOUNTPOINTBREAKPRONOUNCEAVERPERL,贝伐珠单抗及培美曲塞在NSCLC治疗相关临床研究,NP-AVS-2015.04-017ValidUntil2017.04,声明,本幻灯片仅供内部学习，不得应用于产品的推广及商业交流.详细处方信息，请参考国家食品药品监督管理总局批准的药品说明书.罗氏集团员工有义务保证内部材料不被随意扩大应用.如遇外部专业人员索取未经批准处方信息，请联系:医学信息官(MIO):China.mi择7,LuisPaz-Ares,etc.,PARAMOUNT一项一线培美曲塞联合顺铂治疗非鳞晚期NSCLC患者后培美曲塞对比安慰剂维持治的III期临床试验最终OS结果,57%患者一线治疗后nonPD进入随机分组随机开始维持治疗，两组的平均治疗周期都是4周期培美曲塞的维持治疗中，37%的患者完成了6周期维持治疗从维持治疗开始的mPFS(pem)3.9mvs(pl)2.6m(独立评估)HR=0.6495%CI(0.51-0.81)P值=0.0002,分层因素:PS(0vs1)IIIBvsIVCR/PRvsSD,PARAMOUNT:研究设计,Luis,et,al,2012,ASCO,oralabstractsession,7507#,主要终点:PFS次要终点:ORRAEOS,PARAMOUNT:基线状况,Luis,et,al,2012,ASCO,oralabstractsession,7507#,PARAMOUNT:治疗终止概况,Luis,et,al,2012,ASCO,oralabstractsession,7507#,PARAMOUNT:随机时起的PFS(观察者),1.Paz-AresLG,etal.JClinOncol2011;29(Suppl.18PtII):788s(Abs.CRA7510)2.Paz-AresLG,etal.JClinOncol2012;30(Suppl.18PtII):(Abs.LBA7507),PARAMOUNT:随机开始的OS,Paz-AresLG,etal.JClinOncol2012;30(Suppl.18PtII):(Abs.LBA7507),PARAMOUNT:从一线诱导化疗开始的OS,Luis,et,al,2012,ASCO,oralabstractsession,7507#,PARAMOUNT:OS亚组分析,Luis,et,al,2012,ASCO,oralabstractsession,7507#,PARAMOUNT:一线治疗后CR/PRvsSD亚组OS,Luis,et,al,2012,ASCO,oralabstractsession,7507#,PARAMOUNT:安全性,Luis,et,al,2012,ASCO,oralabstractsession,7507#,PARAMOUNT:结论,该研究结果显示非鳞晚期NSCLC患者一线接受培美曲塞治疗后继续使用培美曲塞维持治疗对比安慰剂能显著改善患者的生存期该生存获益在亚组分析中亦有相同的结果(一线治疗后CR/PR组和SD组)PARAMOUNT是第一个原药维持治疗的研究，支持其作为一种治疗模式在晚期NSCLC患者的治疗进程中,Luis,et,al,2012,ASCO,oralabstractsession,7507#,Q因此，相对于标准治疗安慰剂组患者可能被认为“治疗不足”.维持治疗研究中设置安慰剂对照要求在开始二线治疗前进行等待，直至满足疾病进展的RECIST标准;例如，肿瘤生长但不足20%的患者可能无法开始二线治疗.,Q计算相应的%.AJCCTNM肺癌分期系统第六版.ITT=意向治疗,POINTBREAK:基线特征*(ITT),PatelJD,etal.2012IASLC.,POINTBREAK:药物暴露,PatelJD,etal.2012IASLC.,POINTBREAK:OS(ITT),PatelJD,etal.2012IASLC.,POINTBREAK:PFS(ITT),PatelJD,etal.2012IASLC.,探索性非随机亚组分析,PatelJD,etal.2013ASCOAbstract8012.,POINTBREAK:OS(维持治疗人群),POINTBREAK:PFS(维持治疗人群),PatelJD,etal.2013ASCOAbstract8012.,POINTBREAK:后续治疗(ITT),*显示了任意组3%患者接受的全身治疗方案，多西他赛与培美曲赛的使用组间有显著性差异,POINTBREAK:可能与一个研究药物相关的CTCAEs*(安全性人群),*CTCAEversion3.=组间3/4级毒性有显著性差异.血栓事件.最大级别为2级,PatelJD,etal.2012IASLC.,*这些数值从ITT人群计算而得,POINTBREAK:支持治疗,PatelJD,etal.2012IASLC.,POINTBREAK:结论,培美代替紫杉醇+贝伐诱导治疗后，接着用培美+贝伐维持治疗晚期非鳞NSCLC患者，与E4599研究设计的A+方案相比，OS未见获益E4599研究设计的A+方案(Avastin15mg/kgq3w+卡铂+紫杉醇)仍然是一线治疗非鳞NSCLC的标准方案贝伐作为一线标准治疗NSCLC的地位没有改变，接受贝伐维持治疗的晚期肺腺癌患者的OS可超过18个月贝伐被证实可联合紫杉醇+卡铂或其他任何含双药化疗方案用于治疗NSCLC患者没有发现新的安全性问题，不良事件与Avastin以前的临床研究中观察到的是一致的.,PatelJD,etal.2012IASLC.,Q贝伐被证实可联合紫杉醇+卡铂或其他任何含双药化疗方案用于治疗NSCLC患者.,QOS=12.3vs.10.3months,p=0.003,E4599).Q9贝伐已经获准与培美联用了吗?在美国，贝伐与卡铂紫杉类方案一线治疗非鳞NSCLC后单药贝伐维持治疗至疾病进展.在欧州贝伐被批准一线与任何含铂双药化疗联合六个周期，六周期后贝伐单药维持至疾病进展.,LBA8003Randomized,open-label,phaseIIIstudyofpemetrexedpluscarboplatin(PemC)followedbymaintenancepemetrexedversuspaclitaxel/carboplatin/bevacizumab(PCB)followedbymaintenancebevacizumabinpatientswithadvancednonsquamous(NS)non-smallcelllungcancer(NSCLC),PRONOUNCE比较培美曲塞/卡铂后培美曲塞维持治疗与紫杉醇/卡铂联合贝伐珠单抗后贝伐珠单抗维持治疗晚期非鳞癌NSCLC的随机开放III期研究,PRONOUNCE研究设计,主要终点:无4级不良事件的PFS定义为先发生的以下事件之一:4级不良事件,疾病进展或死亡(PFS)研究期望得到培美曲塞组优于贝伐珠单抗组的结果(HR=0.75)次要终点:PFS、OS、RR、DCR、安全性与耐受性,ZinnerR,etal.2013ASCOAbstractLBA8003.,入组患者未经化疗PS0/1IV期非鳞癌治疗后稳定的CNS转移患者排除患者未控制的积液,培美曲塞(叶酸&维生素B12)+卡铂,紫杉醇+卡铂+贝伐珠单抗,诱导阶段q3w,4,培美曲塞(叶酸&维生素B12),贝伐珠单抗,维持阶段Q3w直至进展,R,分多层因素:PS(0/1),性别(男/女),疾病分期(M1a/1b),1:1,PRONOUNCE:基线特征,ZinnerR,etal.2013ASCOAbstractLBA8003.,PRONOUNCE:G4PFS(主要终点),ZinnerR,etal.2013ASCOAbstractLBA8003.,PRONOUNCE:PFS(ITT),ZinnerR,etal.2013ASCOAbstractLBA8003.,PRONOUNCE:OS(ITT),ZinnerR,etal.2013ASCOAbstractLBA8003.,PRONOUNCE:可能与药物相关的3/4级不良事件,ZinnerR,etal.2013ASCOAbstractLBA8003.,PRONOUNCE:可能与药物相关的不良事件,ZinnerR,etal.2013ASCOAbstractLBA8003.,患者最在意的不良事件,PRONOUNCE:后续治疗,ZinnerR,etal.2013ASCOAbstractLBA8003.,PRONOUNCE:结论,研究未达到主要终点,培美曲塞/卡铂的无4级PFS不优于紫杉醇/卡铂/贝伐珠单抗两组PFS与OS结果相似没有出现预期以外的毒性,两组的毒性特征都代表了各自方案的特点,两组耐受性良好,ZinnerR,etal.2013ASCOAbstractLBA8003.,Q&A,Q1:G4PFS的定义研究的主要目的是无4级不良事件的PFS定义为先发生的以下事件之一:4级不良事件,疾病进展或死亡Q2:本研究为什么对照组的PFS,OS没有既往研究中那么高?两个研究的人群基线不同本研究中OS仅为次要研究终点,样本量也不足Q3:G4PFS能否替代PFS具有临床指导意义？不能，大部分的专家并不认同这个定义。市场意义大于临床意义。,AVAPERL顺铂/培美曲赛联合贝伐珠单抗一线诱导治疗后比较贝伐珠单抗单药维持与贝伐珠单抗联合培美曲赛维持治疗晚期非鳞NSCLC的随机III期研究,F.Barlesi,etal.AnnalsofOncology25:10441052,2014.F.Barlesi,etal.JClinOncol31:3004-3011.2013.,分层因素:性别吸烟状态随机时的疗效,既往未治疗的IIIB-IV期非鳞癌NSCLCN=376,A组:贝伐珠单抗,B组:贝伐珠单抗+培美曲塞,贝伐珠单抗b+培美曲塞b+顺铂b,根据RECISTc标准的CR/PR/SD,一线诱导4个周期q3w,R,PD,持续维持治疗q3w直至PD,随访,主要终点:无进展生存期(PFS)次要终点:总生存期(OS)客观缓解率(ORR)(RECIST1.0)疾病控制率(DCR)缓解持续时间疾病控制持续时间安全性(NCICTC3.0)生活质量(QLQ-C30与QLQ-LC13,N=253,AVAPERL:研究设计,F.Barlesi,etal.AnnalsofOncology25:10441052,2014.F.Barlesi,etal.JClinOncol31:3004-3011.2013.,AVAPERL:维持治疗患者基线特征,AVAPERL:自随机阶段的PFS,F.Barlesi,etal.AnnalsofOncology25:10441052,2014.F.Barlesi,etal.JClinOncol31:3004-3011.2013.,F.Barlesi,etal.AnnalsofOncology25:10441052,2014.F.Barlesi,etal.JClinOncol31:3004-3011.2013.,AVAPERL:自诱导阶段的PFS,AVAPERL:自随机阶段的OS,F.Barlesi,etal.AnnalsofOncology25:10441052,2014.F.Barlesi,etal.JClinOncol31:3004-3011.2013.,AVAPERL:自诱导阶段的OS,*OS分析时可获得58%的事件数,F.Barlesi,etal.AnnalsofOncology25:10441052,2014.F.Barlesi,etal.JClinOncol31:3004-3011.2013.,AVAPERL:进展后治疗,AVAPERL:自随机化的PFS和OS的单变量分析,F.Barlesi,etal.AnnalsofOncology25:10441052,2014.F.Barlesi,etal.JClinOncol31:3004-3011.2013.,AVAPERL:常见不良反应3级,*至少接受一次任何研究药物治疗的患者被纳入安全性人群,Ahn,etal.EMCC2011,AVAPERL:结论,一线未选择非鳞NSCLC患者采用贝伐珠单抗+培美曲塞+顺铂诱导治疗后，未进展患者采用贝伐珠单抗+培美曲塞双药维持治疗患者对比贝伐珠单抗单药维持治疗患者，PFS显著延长，达到了主要终点OS在贝伐珠单抗+培美曲塞组有延长趋势,F.Barlesi,etal.AnnalsofOncology25:10441052,2014.F.Barlesi,etal.JClinOncol31:3004-3011.2013.,Q&A,Q1:研究设计中从诱导期开始的FPS和OSvs从随机后的PFS和OS之间有什么不同，意义是什么?计算时间起点不一样，自诱导期:指从患者入组、诱导治疗开始前的时候算起.自随机期:指从完成诱导后、随机分组的时间算起.一个时间点在诱导治疗开始前，一个时间点在诱导治疗后.诱导期指一线贝伐+化疗的这4个周期.前者可以得到贝伐联合化疗一线+原药维持治疗的整体生存时间，而随机期是本研究中关注的在维持阶段，贝伐+培美vs贝伐的生存差异.Q2:诱导的OS是否可以理解为17.1月4周期的时间?不合适.17.1月是一线诱导期未进展，至少进入随机分组的人群的OS.诱导期OS是包括了所有入组的人群.计算对象不一样，不能直接相加.,Q&A,Q3:解释一下是否把4个周