丁健分子靶向抗肿瘤药物十年中文终稿

,分子靶向抗肿瘤药物十年,丁 健,中国科学院上海药物研究所,细胞毒 分子靶向肿瘤药物,2011,2011,Gleevec,Iressa,Avastin,分子靶向药物销售额2010年325亿美元2013年预计达485亿美元未来十年将会增至600亿美元,细胞信号转导 肿瘤新生血管生成 胞外基质 细胞周期,分子靶向抗肿瘤药物主要分类,细胞凋亡 DNA损伤修复系统 泛素化-蛋白酶体系统 表观遗传修饰系统 肿瘤代谢 肿瘤疫苗,蛋白酪氨酸激酶抑制剂丝/苏氨酸蛋白激酶抑制剂PI3K-AKT-mTOR信号通路MAPK信号通路,分子靶向抗肿瘤药物十年,成功与失败相伴,癌基因依赖型肿瘤罕见肿瘤治疗广谱型与特异型 耐药性,分子靶向抗肿瘤药物十年启示,联合用药策略细胞毒类药物毒副作用个性化治疗,癌基因依赖型肿瘤(Oncogene Addiction),分子靶向药物十年启示,一种肿瘤、一个基因、一个药物乳腺癌HER2慢性粒细胞性白血病BCR-ABL恶性黑色素瘤B-RAF,癌基因依赖型肿瘤,癌基因依赖(Oncogene Addiction)：肿瘤的发生和发展依赖于某一特定癌基因的现象Weinstein于2002年提出,癌基因依赖型肿瘤：,Osteogenic sarcoma,Osteocytes,-Myc,-Myc,乳腺癌与HER2,受体酪氨酸激酶家族最重要的成员之一调控肿瘤细胞的增殖、存活、粘附、迁移及分化在20-30%的早期乳腺癌患者中高表达,靶向HER2的单克隆抗体Herceptin,靶向HER2的单克隆抗体首个用于临床的分子靶向药物 首次于1998年被FDA批准用于HER2阳性的转移性乳腺癌的治疗单药或与细胞毒类药物Taxol联合用于转移性乳腺癌的一线治疗,慢性粒细胞性白血病(CML)与BCR-ABL,第9号染色体上的Abl原癌基因与第22号染色体上的Bcr基因相互易位形成融合基因，引起蛋白激酶持续性激活90%以上慢性粒细胞性白血病患者骨髓细胞中存在特征性的费城染色体,靶向BCR-ABL的小分子抑制剂Gleevec,口服用药专一性强毒副作用小对正常细胞影响很小,2001年5月FDA批准Gleevec上市，用于治疗慢性粒细胞白血病,丝-苏氨酸激酶, 是RAS通路下游MEK 的主要激活因子60的恶性黑色素瘤中存在B-RAF突变90%B-RAF突变为持续活化的V600E突变,恶性黑色素瘤与B-RAF,Nature Reviews Molecular Cell Biology, 2004,缬氨酸,谷氨酸,Flaherty et al. N Eng J Med, 2010,Plexxikon公司研发的靶向B-RAFV600E 突变体的抑制剂口服有效，目前处于临床III期研究对80%B-RAF V600E突变的恶性黑色素瘤患者有效,B-RAF抑制剂PLX4032治疗恶性黑色素瘤,PLX4032,Johannessen et al, Nature, 2010Nazarian et al, Nature, 2010Solit and Sawyers, Nature, 2010,潜在问题耐药性产生,40%患者使用8-12个月后产生显著耐药耐药机制一：通过COT 激活MEK耐药机制二：通过RTKs例如PDGFR 代偿MEK下游信号通路,罕见肿瘤治疗,分子靶向药物的十年启示,Hedgehog抑制剂（基底细胞瘤）PARP抑制剂（BRCA突变的乳腺癌）,(Orphan tumor),罕见肿瘤(Orphan tumor),罕见肿瘤(Orphan tumor)：发病极低( 3 M,2002年7月，Iressa在日本被批准用于治疗不可手术的或者是复发的非小细胞性肺癌2003年5月，Iressa又被美国FDA批准用于治疗经过标准含铂类方案和紫杉萜化疗后仍继续恶化晚期非小细胞肺癌患者,Lynch等科学家发现，在IRESSA治疗效果比较好的肿瘤患者中，大约有89以上的患者其肿瘤中EGFR激酶区是突变的进一步发现在非小细胞肺癌患者的肿瘤样品中发现了30种以上的EGFR激酶区(exons 18-24)的突变非小细胞肺癌患者的肿瘤样品中EGFR激酶区突变的发生率和与IRESSA有效性，如性别、种族等是一致的,Lynch et al 2004; Paez et al 2004,EGFR酪氨酸激酶突变对IRESSA的反应,Iressa成功启示,Iressa的优势人群：EGFR突变型的非小细胞肺癌患者 亚洲人 不抽烟的人群 女性 首次证实了分子靶点药物特别是酪氨酸激酶抑制剂治 疗恶性实体肿瘤的有效性 分子靶向药物具有局限性，不同类型的肿瘤甚至同一 肿瘤的不同亚型都需要有不同的针对性药物,EML4-ALK融合蛋白,EML4-ALK融合蛋白:,棘皮动物微管相关蛋白4（EML4）与间变淋巴瘤激酶（ALK）的融合基因EML4-ALK染色体2短臂重排突变突变体活性能被ALK抑制剂抑制,Chr2,Nature Reviews Drug Discovery, 2009,EML4-ALK为非小细胞肺癌亚型的分子标志物,J Clin Oncol, 2009,无EGFR和KRAS基因突变 腺癌病人 非或极轻度吸烟者 年轻 无性别、无年龄差异,EGFR抑制剂单药,铂类细胞毒药物联合用药,NSCLC肺癌中ALK阳性率约为3%-7%每年有40,000例NSCLC肺癌病人ALK阳性,NSCLC亚型分子标志物,预测生物标志物,疗效监