王曙2011医师培训妊娠与甲状腺

妊娠与甲状腺疾病,上海瑞金医院内分泌科 王曙 主任医师,肾脏对碘化物的清除率增加可以导致甲状腺肿（取决于饮食中的碘含量）甲状腺激素结合球蛋白增加总T4和总T3增加，以维持游离T4的“正常水平”妊娠头三个月 hCG水平增加游离T4增加，TSH浓度下降胎盘的 3型脱碘酶 (D3) 5-脱碘酶对T4、T3的降解增加,妊娠期甲状腺的生理学改变,TBG对妊娠期TH水平的影响,TBG在排卵后第20天开始升高，20-24周达高峰， 维持到产后数周 TBG水平是非妊娠时的1.5-2倍 血清TT4和TT3增加 血清TT4水平是非妊娠时的1.5-2倍,Mandel SJ, Thyroid.2005,15:44-53.,HCG对妊娠期TH水平的影响,Harada A, J Clin Endocrirol Metab,1979,血清TSH水平的正常范围根据妊娠各期特别是妊娠早期确定,Mandel SJ, Thyroid.2005,15:44-53.,HCG对妊娠期TH水平的影响,Burrow et al N Engl J Med 331:1072, 1994,孕妇及其胎儿的甲状腺功能改变,胎儿与胎盘,胎儿甲状腺开始形成孕10周 胎儿下丘脑出现功能孕12周 可通过胎盘屏障 少量甲状腺激素（FT4） 碘元素 甲状腺刺激性抗体 抗甲状腺药物（MMI，10%PTU）,T4,T3,rT3,D2,D3,D1,肝脏肾脏甲状腺,胎盘皮肤脑子宫肝脏,脑垂体心脏棕色脂肪组织 (BAT)骨骼肌甲状腺,5-脱碘酶 1 (D1)、2 (D2) 和 5-脱碘酶3 (D3)在组织中的分布,T4浓度降低的反应-D1下降, D2 增加,Brent and Koenig in Goodman and Gilman, 2011,妊娠与甲状腺功能减退症,诊 断,妊娠伴甲减 妊娠前确诊甲减 妊娠期初诊甲减妊娠期甲减的诊断 临床甲减： TSH升高，TT4/FT4降低 亚临床甲减：TSH升高，TT4/FT4正常 低T4血症： TSH正常，TT4/FT4降低,血清TSH在诊断中的应用,目前尚没有孕期特异性的TSH参考范围妊娠早期TSH参考范围应该低于非妊娠人群30-50%正常人TSH参考范围0.5-5.0mIU/L部分学者提出2.5mIU/L作为妊娠早期TSH正常范围 的上限,Mandel SJ, Thyroid.2005,15:44-53. Hollowell JG, Thyroid, 2005,15:72-76.J Clin Endocrin Metab. 2007,血清TT4/FT4在诊断中的应用,目前尚没有孕期特异性的TT4/FT4参考范围FT4波动较大，受检测方法影响，不推荐使用TT4浓度增加稳定，约为非妊娠时的1.5倍国际上推荐应用TT4评估妊娠期甲状腺功能低T4血症的诊断：TSH正常（0.3-2.5mIU/L） TT4低于100nmol/L（7.8g/dL）,Demers LM, Clin Endocrinol (Oxf), 2003,58:138-140. Mandel SJ, Thyroid.2005,15:44-53.,母体甲减对妊娠和胎儿的影响,临床甲减比亚临床甲减发生上述的并发症危险更大亚临床甲减妊娠并发症的危险性是否升高结论不一,Stephen H. Thyroid 2005, 15(1):60-71.,甲减对妊娠女性的危害,怀孕的女性中，大约有5%患有甲状腺功能减退（甲减），但是疾病的表现如体重增加、感到疲乏无力和浮肿等，很容易被误认为是正常妊娠的身体和情绪反应。怀孕期间的甲减如果没有得到很好治疗的话，可能是非常危险的。这是因为甲减会增加早产的危险性，甲减还能引起胎盘在分娩胎儿之前就从子宫内壁脱离（胎盘早剥），这是一种非常严重的并发症，会威胁母亲和胎儿的生命。,甲减对胎儿的危害,怀孕期间的甲减最令人担忧的是会引起后代智力和生长发育受损。由于甲状腺激素负责胎儿的大脑和神经系统的发育，而胎儿在20周前大脑发育的甲状腺激素完全来自于母体。如果此时妊娠者自身甲状腺功能减退，则会造成胎儿的发育损害。有研究表示，甲减妇女和甲状腺功能正常的妇女的后代在智力、注意力、语言能力、阅读能力等方面均存在差距。,Morreale de Escobar et al 2000,Thyroid Hormone and Fetal Brain Development,神经克汀病,先天性甲状腺功能减退症,粘液型克汀病,妊娠中期明显的母体低甲状腺素,新生儿甲状腺发育不全或不发育,母亲缺碘,妊娠期母亲甲减对后代智商的影响,Haddow JE, et al. N Engl J Med 1999;341:549555,7-9岁时的测试结果,治 疗,L-T4为首选替代治疗药物L-T4治疗目标和剂量调整妊娠前确诊甲减，调整L-T4剂量，TSH正常再怀孕妊娠期间，L-T4剂量较非妊娠时增加30%-50%妊娠期间诊断甲减，即刻治疗，L-T4 2.0g/kg/d依据妊娠妊娠特异的TSH正常范围，调整L-T4剂量 有学者建议TSH 2.5 mIU/L作为补充L-T4的目标值,Mandel SJ, Thyroid.2005,15:44-53. J Clin Endocrin Metab. 2007,如果调整L-T4剂量，每2-4周测定TSH达标的时间越早越好（最好在妊娠8周之内）TSH达标以后，每6-8周监测TSH、FT4和TT4亚临床甲减妊娠妇女是否治疗目前尚无一致意见L-T4应当避免与离子补充剂、含离子多种维生素、 钙剂和黄豆食品等同时摄入，应间隔4小时以上,Mandel SJ, Thyroid.2005,15:44-53.,治 疗,筛 查,对妊娠妇女做TSH常规筛查意见不一主张者： AACE 鉴于甲减和轻度甲减对后代的危害 反对者：ATA 鉴于目前缺乏大规模前瞻性研究结果,Consensus Statement #2 ATA Statement Thyroid,2005,15: 77-79. Ladenson, PW. ATA guidelines Arch Intern Med, 2000,160:1573-1575.,预 防,一致的观点：对甲减的高危人群做妊娠前的筛查 甲减的高危人群包括 有甲状腺疾病个人史和家族史者 有甲状腺肿和甲状腺手术切除和131I治疗史者 既往发现血清TSH增高或甲状腺自身抗体阳性者 有其他自身免疫性疾病个人史和家族史者,Consensus Statement #2 ATA Statement Thyroid,2005,15: 77-79. Ladenson, PW. ATA guidelines Arch Intern Med, 2000,160:1573-1575.J Clin Endocrin Metab. 2007,胎盘,母体,胎儿,FT3,FT4,FT4,FT3,孕妇要求:s-TSH2.5uIU/mL,(FT4,0.02%T4),妊娠亚临床甲减用什么治疗？,只能使用T4进行治疗,妊娠与甲状腺功能亢进症,病 因,主要包括两种类型 妊娠一过性甲状腺毒症（gestational transient thyrotoxicosis, GTT），与hCG浓度增高有关 妊娠Graves病，与甲状腺自身免疫异常有关GTT是妊娠早期甲亢最常见的原因,妊娠一过性甲状腺毒症临床特点,常在妊娠前三个月发生是一种hCG相关性甲亢, hCG增高的水平与病情的 程度相关 无自身免疫性甲状腺疾病史TRAb及TPOAb阴性甲状腺功能的改变多为暂时性妊娠剧吐一过性甲亢（THHG）：伴剧烈恶心、呕 吐，体重下降5%以上、严重时出现脱水和酮症,Kimura M,et al. Clin Endocrinol.1993,妊娠期甲亢：诊断,将参考范围调至非妊娠期的1.5倍后，TT4和TT3可以用来诊断妊娠期甲亢，或者使用妊娠期特异的血清TSH、 FT3及FT4的正常参考值来诊断,妊娠期不同阶段，甲功的参考值不同是诊断的关键 在正常妊娠的前半期，血清TSH低于非妊娠期参考范围， 此种变化与血清中高hCG水平对甲状腺的刺激有关 在妊娠早期血清TSH值降低伴正常FT4水平并不提示 甲状腺功能异常 在妊娠的后半期，非妊娠人群的TSH下限可以参考,妊娠期甲亢：诊断,在妊娠10周左右，FT3和FT4水平轻度高于非妊娠 水平(5% -10 %)；随着妊娠进展，FT3和FT4水平 逐渐下降，在妊娠后期，参考值低于非妊娠参考值 10% -30 %。 血清TT4和TT3在妊娠早期上升。从妊娠早期的后段 开始，TT3、TT4保持稳定，在妊娠中期及晚期，其 参考范围接近非妊娠参考值的1.5倍。这是妊娠期雌 激素升高刺激TBG增加所致。,妊娠期血清TSH、TT4和 FT4 的正常参考范围不同，应该确定妊娠期特异性的，特别是妊娠早期的正常参考范围,妊娠期甲状腺功能评价指标的变化,Mandel SJ, Thyroid.2005,15:44-53.,诊断与鉴别诊断,疑诊甲亢：体重不随妊娠月数而相应增加， 或四肢近端肌肉消瘦， 或休息时心率在100次/分确诊甲亢：血TSH0.3mIU/L，T3或T4升高鉴别甲亢原因： GTT：一过性，不需治疗 妊娠Graves病：临床表现妊娠前5个月 症状加重，后5个月症状减轻,妊娠期甲亢的危害,母体：妊高症、先兆子痫、心力衰竭 甲状腺危象、流产、胎盘早剥胎儿：宫内生长停滞、早产儿、死胎 先天畸形、新生儿死亡 足月小样儿：是正常妊娠妇女的9倍 新生儿甲亢：GD孕妇中患病率1-2,Millar LK. Obstet Gynecol,1994, 84:946 949.Momotani N. J Clin Endocrinol Metab, 1997,82:3633-3636.,342例甲亢患者妊娠结果,未治疗组的死胎、早产和甲状腺危象的发病率较治疗组增加。经治疗控制甲亢上述疾病的发生率降低,Davis LE. Am J Obstet Gynecol,1989,160:63-70.,妊娠期甲亢的治疗,抗甲状腺药物治疗 首选 手术治疗 合适时机 放射性131碘治疗 禁忌,手术适应证及时机,手术适应证 对抗甲药过敏 抗甲药治疗效果不佳，不能规律服药 甲状腺肿显著，需要大剂量ATD 心理负担重，过度担心药物副作用 手术时机：妊娠4-6个月较合适,妊娠期ATD的比较,妊娠期ATD的应用,最大剂量PTU 50-100mg，q8h或MMI 20mg/天 治疗初期每2周查甲功，以后延长至2-4周一次 临床症状和甲状腺功能改善，ATD的剂量应当减半 多数患者在3-8周甲功恢复正常 当患者依赖最小剂量的ATD（PTU 50mg/天或MMI 5mg/天）维持甲功正常持续数周后，可以停药 目前主张维持治疗至妊娠32周，避免复发 如果复发可以再次用ATD治疗,治疗目标,尽小ATD剂量 尽快控制症状 尽早甲功正常，血清FT4 在正常值的上1/3范围 TSH水平不能作为甲亢治疗时的监测指标 保证母亲和胎儿无并发症发生,妊娠期甲亢：ATD治疗,妊娠期Graves病，应使用ATD治疗甲亢。在妊娠早期推荐使用PTU，MMI在妊娠早期后开始使用,PTU通常被作为妊娠早期甲亢治疗的首选，因为MMI可能造成的皮肤发育不全、鼻后孔或食管闭锁，PTU的致畸率较低 最近的研究表明PTU可能造成罕见的致死性肝脏衰竭。 美国FDA最近建议对于妊娠早期，或者对MMI过敏或不耐受的患者保留使用PTU,妊娠期甲亢：ATD治疗,接受MMI治疗的患者应在怀孕最早的征象出现时接受妊娠测试。确定怀孕之后尽快在妊娠早期改为PTU进行治疗，再在妊娠中期开始时换回MMI治疗,MMI和PTU反复变换可能导致甲功的控制不良两种药物的药代动力学和剂量换算并不确定。 通常MMI和PTU的效价比至少为2030:1，例如300mgPTU粗略相等于1015mg MMI甲功控制不良还与孕期TRAb水平的改变有关,妊娠期甲亢：ATD治疗,妊娠期Graves病患者应使用最低剂量的ATD将母亲的血清TT3和TT4保持在稍高于正常值的水平，并使TSH受到抑制。血清FT4应该保持在稍高于非妊娠期参考值的上限。甲功应该每月监测一次，调整ATD的剂量,即使经过ATD治疗后母亲的甲功正常，当妊娠中后期 胎儿的甲状腺开始发育时，还有造成胎儿甲减的危险 性。因此，ATD的剂量尽可能保持最低 阻断-替代治疗（ATD+L-T4），在孕期不应使用 FT4与胎儿发育最相关。TSH恢复正常可以用于妊娠 期指导ATD减量，但是血清TSH妊娠期可能被抑制， TSH不能被用为指导治疗的唯一指标,胎盘,母体,胎儿,90%PTU,甲巯咪唑,甲巯咪唑,妊娠甲亢用什么治疗？,只能PTU进行治疗；剂量越小越好。,10%PTU,ATD与其他药物的联合使用,ATD与LT4联合使用 合并L-T4后，ATD控制甲亢的剂量需要增加， 所以妊娠期甲亢不建议合并使用L-T4 受体阻断剂的应用 普奈洛尔（心得安）与自发性流产有关， 患病率为24.4%, 正常人5.5%； 可能引起胎儿宫内生长迟缓、产程延长、新生 儿心动过缓、低血压、等并发症，故应慎重使用,ATD与哺乳,Kampmann JP. Lancet. 1980. 1: 736-38,哺乳期使用PTU 150mg/天或MMI 10mg/天对婴儿 脑发育没有明显影响，应当监测婴儿的甲状腺功能 哺乳完毕后服ATD，间隔3-4小时再行下一次哺乳,甲亢患者妊娠的时机,既往患甲亢的患者，如在ATD治疗中，血清TSH达到 正常范围，停用ATD后或减少ATD的剂量，使血清 FT4处于正常值的上限 部分学者主张怀孕前应当停用MMI，改用PTU， 避免MMI可能引起的畸形甲亢放射碘治疗后的6个月内应当避免怀孕。 目前尚无证据证实放射性碘对胎儿和后代的负作用,妊娠期甲亢：TRAb对胎儿的影响,对妊娠前因GD有过手术或131-碘治疗史的妇女，建议在怀孕2226周时测其TRAb 水平。或在怀孕开始三个月内测定，若有升高在2226周时复测,母体产生的TRAb能通过胎盘，可能在怀孕后期影响 胎儿的甲状腺功能 新生儿对母体转运来的IgG代谢速度缓慢，出生后甲 状腺功能障碍可能存在长达数月 若发现TRAb水平很高，须监测胎儿及出生后的甲功 对曾被诊断为GD，但未行手术或放射碘治疗，且目前 未服用ATD，甲功正常的妊娠妇女，不必测定TRAb,妊娠期甲亢：TRAb对胎儿的影响,用22-26周测得的TRAb水平指导新生儿的监测方案,对妊娠期仍在服用ATD的GD患者，TRAb(TBII或 TSI)的测定能帮助评估其病情 很多患者的GD在妊娠时缓解。若血中TRAb消失 则应停止应用ATD，否则有可能造成胎儿的甲减 对妊娠末三个月仍需服用MMI控制甲亢的妇女， TRAb水平有助与评估迟发性新生儿甲亢发生的风险 新生儿出生后对MMI的代谢迅速，但对TARb的代谢 缓慢(其半衰期约为3周)，故妊娠末高水平的TRAb是 新生儿出生后数日内需要监测甲功的指征,妊娠期GD处理总结,Thanks,举例：前3月未注意，还能要吗？,问：张女士，29岁，孕16周+ 。昨日于医院产检时发现甲减，TSH5.01uIU/mL。已经过了12周了，会对宝宝的智力造成不可逆的影响吗？答：怀孕期一定要补足甲状腺激素，尤其前三个月，因为在怀孕早期，胎儿的甲状腺还未发育，胎儿神经系统等重要器官发育所需要的甲状腺激素均来源于母体。 张女士这种情况不一定会影响胎儿，因为12周是全国的统计值，也可以14周补足。（可以有1-2周的误差）。即使以后补，也不是全和无的关系，智力不能100分，可能就是90多分，后天也能补上。同时可以结合超声了解胎儿生长发育情况。,举例：孕32周，发现TSH升高，怎么办？,问：杨女士，32岁，孕32周+。确诊桥本甲减两年。孕期一直服用优甲乐150ug/d，每月监测甲功正常。昨日化验提示FT3：4.27 pmol/l（3.86），FT4：10.4 pmol/l（7.918），TSH：12.31 uIU/ml （0.345.6）。为何结果会变化这么大？会对孩子智力有影响吗？答：怀孕后期，目前TSH升高，是正常现象。随着胎儿的长大，胎儿所需的FT4越来越多，超过母体的供应，母体就显示甲减。且怀孕末期影响的是胎儿的身体发育，因此只要补足就行，不影响胎儿的智力。目标TSH2.5左右。,举例：甲减孕妇分娩之后怎么办？可以哺乳？,问：李女士，35岁。确诊甲减近10年，怀孕后每月监测甲正常，一直服用优甲乐50ug/d。请问我生完孩子后是否需要马上查甲功？是否需要调整药物剂量？是否可以母乳喂养？答：在怀孕期间，随着胎儿生长，Ft4需要量逐步增加，分娩前达到最高峰。 一旦分娩，原先在体内分享Ft4的胎儿已离开，母体甲状腺激素就可能会增高，甚至过量。所以建议在分娩后48-72小时后（母体达到平衡