年NCCN小细胞肺癌治疗指南广州

小细胞肺癌NCCN指南热点解读,徐建明,2010年CSCO年会,主要内容,小细胞肺癌的分期及评估小细胞肺癌的手术治疗广泛期小细胞肺癌一线治疗小细胞肺癌二线治疗老年小细胞肺癌的治疗,美国退伍军人肺癌协会( Veterans Administration Lung Study Group, VALG ）分期,小细胞肺癌（SCLC）分期,AJCC/UICC TNM分期2009年国际肺癌研究组织更新了TNM分期,因SCLC生物学特性，诊断时多为、期，故TNM分期应用少，多应用VALG分期。,TNM分期在SCLC主要应用于能手术的小部分患者（5%）,(1) 局限期：病变局限于一侧胸腔，且能够被纳入一个放疗治疗野内；(2) 广泛期：超出一侧胸腔的病变，包括恶性胸腔积液或心包积液以及血行转移；,VALG分期中的争议,小细胞肺癌VALG分期定义中对侧纵隔、锁骨上淋巴结及同侧恶性胸腔积液分期有争议。NCCN指南中建议 将恶性胸腔积液、心包积液归为广泛期 对侧纵隔和同侧锁骨上淋巴结肿大通常被划分为为局限期，对侧肺门和锁骨上淋巴结肿大通常被归为为广泛期。,NCCN更新1：增加TNM分期,由于不同分期的病人预后和生存有明显差异，推荐SCLC同时也TNM分期。 TNM分期更适用于 手术治疗患者 放疗技术的改进，对LD患者需精准N分期来确定放射野。,局限期SCLC等同于：T any, N any, M0 除去多发肺结节 T3-4 。广泛期SCLC等同于：T any, N any, M1a/b, 包括多发肺结节T3-4。,SCLC的TNM分期的建议 ：进行临床试验建议TNM 分期。分期时建议胸腔积液、心包积液作细胞学检查。,NCCN更新2：对于胸部/肝脏/肾上腺CT只要条件允许建议静脉增强CT检查,准确的分期检查包括：病史、体格检查胸部、肝脏及肾上腺CT扫描、头部MRI（首选）或CT扫描、骨扫描 (如果已行PET检查可不做)。 只要条件允许即行静脉增强CT检查。,分期中胸腔积液的处理原则,若胸腔积液量足够大，建议进行胸腔穿刺术。若积液量少无法在影像学引导下抽样时，或者满足： 3次胸水细胞学检查癌细胞阴性； 胸水不呈血性且非渗出液； 临床判断胸水与肿瘤无直接相关； 分期时可忽略。 如胸腔穿刺检查未见恶性细胞，则可考虑行胸腔镜以进一步证实是否存在胸膜累及。,NCCN更新3:“纵隔镜/手术/外科/超声内镜纵隔分期”更改为“病理纵隔分期”,经过标准的分期评估确定为临床期(T1-2,N0)的SCLC患者可行外科切除术。 术前所有患者应该病理纵隔分期来排除隐蔽的淋巴结转移。 病理纵隔分期包括：纵隔镜、纵隔切开术、支气管内或是食管超声引导下活检和胸腔镜检查。,支气管细针穿刺(TBNA)和超声内镜引导下细针穿刺(EUS),术前纵隔淋巴结的评估推荐：创伤性较小支气管细针穿刺(TBNA)和超声内镜引导下细针穿刺(EUS) 。当纵隔淋巴结直径1 cm时,TBNA的特异度为99%,灵敏度为40%-80%,EUS的灵敏度高达96%。,SCLC的手术治疗,手术与SCLC治疗,60年代前：手术治疗为主，但疗效欠佳；60年代： 否定了手术的地位；70年代： 化疗+辅助放疗，手术仍持否定， 手术+化疗（后期）； 80年代：选择性手术、综合化疗、综合多学科治疗模式。近年来多项研究显示包括外科治疗的多学科治疗可改善患者生存期。,手术治疗局限期SCLC回顾性分析 一VA(Veterans administration)癌症注册中心,从1995年到2008年，对8791名被诊断为局限期小细胞肺癌患者进行回顾性分析。年龄、性别、种族、TNM分期、级别和接受治疗种类来进行分组。未知的信息包括并发症、PS评分、化疗方案、放疗剂量和死亡原因。,T. Tashi, I. T. Aldoss, W. Gonsalves, et al. ASCO 2011 Abs. 7021,患者一般情况,研究结果(1),I-III期SCLC的患者手术均有获益,研究结果(2),结论和疑问,分析结论：手术治疗局限期小细胞肺癌在各期OS均高于非手术治疗。疑问：病理学回顾的可靠性？是否存在选择的偏移？辅助化疗情况？年龄？并发症？PS评分？病理学上的SCLC，但临床为类癌？(有必要进行SCLC的病理学定义)SCLC的手术治疗的地位和作用仍缺乏前瞻性研究数据。,NCCN:SCLC手术治疗原则,经临床分期超出T1-2,N0 的病人不能从手术中获益。术前须经标准的分期评估后手术（包括胸部和上腹部CT，骨扫描，脑影像和PET）。手术前所有的病人进行病理纵隔分期，排除隐藏的淋巴结。完全切除术（推荐叶切除术、纵隔淋巴结清扫或取样）后的病人行术后化疗，没有淋巴结转移的病人可以仅仅行化疗，有淋巴结转移的病人行术后化疗及同步纵隔放疗。基于PCI对于化放疗后缓解的病人OS的获益，推荐术后病人在辅助化疗后行PCI.,NCCN更新4: 外周低级别神经内分泌 可采用楔形切除术,神经内分泌肿瘤的最主要类型是小细胞癌（SCLC）、高级别神经内分泌癌（大细胞神经内分泌癌，LCNEC）、低级别神经内分泌癌（典型类癌，TC）和中级别神经内分泌癌（不典型类癌，AC）。 低级别神经内分泌癌在临床上表现为良性肿瘤 ,临床症状不多见,预后好,5 年生存率达90 %以上。,广泛期SCLC的一线治疗,背 景,SCLC患者初诊2/3为广泛期。若不治疗，中位生存期2个月。联合化疗为ES-SCLC的标准治疗。放疗广泛应用于ES-SCLC的姑息治疗。初始化疗缓解率60%，中位生存期9-11个月，2年生存率5%。,广泛期SCLC化疗研究,EP在20世纪80年代成为广泛期SCLC的标准方案 多项荟萃分析均提示EP方案可明显降低广泛期SCLC患者死亡风险，延长生存期。为减少毒性，卡铂常代替顺铂-EC方案，多项研究显示两种方案疗效相似，毒性不同。与常规治疗比较 增加新的药物 增加剂量强度化疗方案 进行维持治疗 交替无交叉耐药性化疗方案 但目前的证据均未显示明显改善SCLC远期生存率。,铂类联合伊立替康成为广泛期小细胞肺癌一线治疗可选方案,NCCN：广泛期SCLC化放疗原则,4-6周期EP、EC、IP、IC。转移灶体积较小且经过系统治疗达到完全或部分缓解的患者可考虑行序贯胸部放疗。经治疗后CR或接近CR的患者行PCI。（PS评分差或精神心理功能受损的患者不推荐） 我个人认为对于骨转移、上腔静脉综合症、大叶性阻塞可在化疗时考虑同时或者序贯放疗。,SCLC的放疗,胸部放疗改善了LS-SCLC的预后,Pignon et al. N Engl J Med 1992; 327: 1618-24,胸部放疗的实施需要对多个因素进行评估 化疗和放疗的时序（同时、序贯或交替） 放疗开始的时机（早或晚）、 放射野的范围（初始肿瘤体积或肿瘤缩小 后的缩野）。 放疗的剂量与分割。,局限期SCLC胸部放疗研究热点,在化疗第1或第2周期开始胸部放疗,PS评分较好的患者，局限期SCLC推荐同步放化疗。,NCCN更新5 :局限期SCLC的放疗,增加了“如果放疗应用2次分割，至少两次分割要间隔6小时利于正常组织修复。”“放疗的靶区根据制定放疗计划时的CT扫描确定,根据国际辐射单位与测量委员会（ICRU）的定义,放疗剂量应根据不均一性进行校正。”“三维适形放疗技术和IMRT首选，若应用IMRT，需行四维成像以确保肿瘤移动少于1厘米。”,预防性脑照射（PCI）,60%的小细胞肺癌患者2-3年内发生脑转移； 预防性脑照射可使脑转移风险下降50%； PCI可使3年生存率从15%升高到21%； PCI不同时合并全身化疗。,局限期SCLC的PCI治疗荟萃分析,2010年CSCO年会,Patients 987 3 year survival 20 vs 15%脑转移发生率 33 vs 59%,Auperin et al. NEJM 1999,广泛期SCLC的PCI研究,PCI提高广泛期SCLC生存期，减少脑转移发生率,DFS,总生存期,脑转移发生率,NCCN:PCI研究共识,无论是局限期还是广泛期且治疗后达到完全或部分缓解的患者，都建议给予PCI治疗（1类建议）。PS评分差（3-4）或精神心理功能受损的患者不推荐PCI治疗。PCI的推荐剂量为25Gy分10次或者30Gy分10-15次。PCI不能与化疗同时进行，因为神经毒性会增加。疲乏、头痛及恶心呕吐为PCI常见的急性毒性反应.,PCI 潜在的神经毒性,局限期患者由于生存时间较长，PCI潜在的慢性神经毒性和生活质量受到关注。长期毒性包括：记忆力丧失、智力缺陷、痴呆、共济失调（基于回顾性研究）。可能增加神经毒性的因素：副肿瘤综合症，衰老，免疫功能障碍，放疗每次分割大于3Gy，化疗同时给予PCI。,SCLC二线治疗,预测二线治疗有效性的因素,敏感：,难治,初始治疗疗效PR缓解时间3个月,初始治疗无效缓解时间3个月,对大部分药物和方案不敏感（10%）,有效率大约为25%,二线治疗原则,化疗临床试验姑息对症治疗，包括对有症状部位的放疗。 对局部病灶伴有症状（如骨痛、阻塞性肺不张或脑转移）的患者，放疗能够起到很好的缓解作用 。若全身化疗不急需，脊髓压迫的患者在化疗前可给予局部放疗。 单纯化疗或者联合放疗对上腔静脉压迫的患者都有疗效。,研究目的：在复发性SCLC患者中，比较拓扑替康和环磷酰胺、多柔比星和长春新碱（CAV）的疗效和安全性。,von Pawel J, et al. J Clin Oncol. 1999 Feb;17(2):658-67.,拓扑替康用于复发SCLC,拓扑替康相对CAV三药，可明显改善呼吸困难、疲劳、厌食、声音嘶哑和日常活动受限等疾病相关症状不良事件两方案相近FDA批准，NCCN推荐用于复发小细胞肺癌,更新6：广泛期一线方案删除 “环磷酰胺/多柔比星/长春新碱（CAV）”三联方案。复发小细胞肺癌治疗确定拓扑替康给药途径为“静脉或口服”。,SCLC二线化疗方案推荐（V2.2011NCCN指南）,复发时间 2-3 个月,PS评分0-2： 异环磷酰胺，紫杉醇，多西他赛，吉西他滨，伊立替康，拓扑替康。 复发时间 2-3个月到6个月: 拓扑替康口服或静注(1类)，伊立替康，吉西他滨，紫杉醇，多西他赛，口服依托泊苷,长春瑞滨，局限期也可CAV。 复发时间 6个月：原方案。,老年SCLC患者的治疗,美国SEER数据库资料显示：32%新发小细胞肺癌患者年龄超过70岁，其中10%超过80岁。老年人治疗过程中更容易出现骨髓抑制、疲乏以及器官储备下降。患者的功能状态比生理年龄在制定临床治疗策略上更为重要 。,如果一个老年人的体能具备完成日常生活的能力，则治疗时应给予标准联合方案化疗（如有指征行放疗）老年患者的预后与年轻者相似。选择卡铂的AUC（曲