病理生理肝功能衰竭

肝功能衰竭,Hepatic Failure,肝脏功能,症状表现,肝功能不全（hepatic insufficiency) 各种病因肝细胞严重损害使肝脏代谢、分泌、合成、解毒、免疫等功能严重障碍机体出现黄疸、出血、感染、肾功能障碍及肝性脑病等临床综合征。肝功能衰竭（hepatic failure) 肝功能不全的晚期阶段常伴有肝性脑病和肝性肾衰,注意： 多数致肝损伤因素一般不易引起肝功能障 碍，因为肝细胞具有强大再生能力。这种 能力与其重要功能相适应。,感染（病毒）,肝毒性物质,肿瘤,脂肪肝,常见病因,实质细胞,枯否细胞,代谢,合成,解毒,免疫,功能损伤,症状表现,黄疸,出血,肾衰昏迷,感染,肝衰、死亡,急性肝功能衰竭慢性肝功能衰竭,功能不全,衰竭,第一节 病因及分类,胆汁分泌和排泄,肝性脑病,Hepatic encepholopathy,定义: 在排除其他已知脑病前提下， 继发于严重肝病的神经精神综合征。,本章重点内容,临床上也称肝昏迷（hepatic coma）,一、肝性脑病的分类与分期,临床表现由轻到重分为四期：,性格行为轻微改变,肝昏迷=肝性脑病？,精神错乱行为异常,昏睡,昏迷,肝性脑病,一、肝性脑病的分类与分期,中枢,？,星形胶质细胞增多脑水肿,肝性脑病的发病机制,氨中毒学说假性神经递质学说氨基酸失衡学说GABA学说,肝性脑病,假说一 氨中毒学说,肝性脑病发病机制,提出依据,肝硬化患者口服含氨药物或进食大量蛋白质后 血氨升高，并出现肝性脑病症状及脑电图改变。,80%的肝昏迷患者血氨升高,中心论点,肝功能严重受损,血氨水平升高,进入脑组织中氨增多,脑功能障碍,氨中毒学说,（2）氨的生成过多,1.血氨升高的原因,（1）氨的清除不足,主要来源：肠道次要来源：肾脏和肌肉（禁食时）,氨中毒学说,鸟氨酸循环障碍，氨清除不足,1.血氨升高的原因-清除不足,肝衰竭,protein,NH3,NH3,urea,Blood NH3,氨清除不足,ATP合成鸟氨酸循环的酶系统受损或底物缺失,protein,NH3,NH3,urea,血 NH3,门- 体分流,氨清除不足,NH3,肝衰竭,ATP合成鸟氨酸循环的酶系统受损或底物缺失,NH3,NH3,NH3,鸟氨酸循环,尿素,尿素,尿素,尿素,尿素,尿素,75,25,肝肠循环,正常肠道每日产氨约4克（75%在结肠）,其中约3.5克来自尿素。,(细菌）,1.血氨升高的原因-产生增加,肠道是血氨产生增多的主要途径,肝功能不全时：,肝硬化门脉回流受阻肠粘膜淤血水肿消化吸收 残留蛋白 NH3 肠蠕动细菌丛生 上消化道出血血液蛋白质NH3 合并肾功能障碍氮质血症弥散入肠道的尿素 NH3 ,氨产生增加,肠内pH高低直接影响肠氨的吸收，影响血氨的水平： NH3 + H+ NH4+ 随粪排出 肠内pH5.0，血液向肠腔内排泌NH3， 称酸透析。,H+,NH3,谷氨酰胺,肾小管上 皮细胞,管腔,血液,NH4+,NH3,肾脏（碱性环境下）,NH 3刺激呼吸中枢通气过度 呼吸性碱中毒,氨产生增加,肌肉（活动）,氨产生增加,（1）干扰脑能量代谢,ATP,2）NADH消耗,3）ATP消耗,1）-酮戊二酸消耗,氨的脑毒性,2、氨对脑的毒性作用,（2）使脑内神经递质发生改变,氨的脑毒性,干扰神经细胞膜上Na+、K +-ATP酶的活性,（3）氨对神经细胞膜的抑制作用：,与K+竞争钠 泵，影响K+在神经细胞膜内外的正常分布,氨的脑毒性,氨中毒学说,氨,上消化道出血-细菌分解蛋白-氨肠黏膜水肿-肠功能-细菌生长-氨肾功能-氮质血症-氨,产生,清除能力（ATP-合成尿素-氨堆积）,氨,氨,肠道氨吸收,NH3,NH3,NH3,对脑组织毒性作用,干扰能量代谢（糖的生物氧化作用）,兴奋性递质 抑制性递质,NH3于K+有竞争影响Na/K分布，抑制传导,问题：部分患者无血氨； 降低氨后并未使有些患者好转； 急性肝功能不全时血氨水平与症状不相关.,昏迷,氨中毒学说,假说二 假性神经递质学说,肝性脑病发病机制,提出依据,部分肝昏迷患者血氨水平与临床表现 无相关性,用左旋多巴治疗可使肝昏迷患者神志 迅速恢复,中心论点,肝功能严重障碍,假性神经递质在网状结构神经突触部位堆积,神经冲动传递障碍,中枢神经系统功能障碍,昏迷,假性神经递质学说,正常及假性神经递质,假性神经递质学说,二者结构相似，功能相差10倍左右,肠,肝,脑,Normal metabolism,酪胺苯乙胺,酪氨酸,苯丙氨酸,酪胺,苯乙胺,MAO,假性神经递质学说,1、假性神经递质如何产生,酪胺苯乙胺,脑中假性神经递质机制,假性神经递质学说,酪氨酸,苯丙氨酸,苯乙胺,酪胺,MAO活性,肝衰竭,门- 体分流,酪胺苯乙胺,脑中假性神经递质机制,酪氨酸,苯丙氨酸,苯乙胺,酪胺,门- 体分流,Octopaminephenylethanolamine,羟苯乙醇胺,苯乙醇胺,脑中假性神经递质机制,酪胺苯乙胺,酪氨酸,苯丙氨酸,苯乙胺,酪胺,MAO活性,肝衰竭,取代正常神经递质，影响中枢功能。 如：取代脑干网状结构上行激动系统神经原 神经递质，大脑皮层的兴奋性无法维持 昏迷 ； 取代锥体外系神经原神经递质 朴翼样震颤，共济失调,2、假性神经递质如何引起肝性脑病,假性神经递质学说,假性神经递质学说,脑干网状上行激活系统（激活大脑皮层）,多神经元交换、多突触,假性神经递质堆积,神经冲动传递（-）,真性递质被竞争性取代,CHOHCH2NH3,CHOHCH2NH3,HO,HO,去甲肾上腺素,苯乙醇胺（假）,皮层昏迷,背景1970年发现左旋多巴可以改善肝昏迷,提出该假说,结构相似,肠道细菌+蛋白质芳香族AA肝功能差中枢系统羟化,假性神经递质学说,假说三 血浆氨基酸失衡学说,肝性脑病发病机制,提出依据,肝性脑病患者BCAA/AAA较正常人显著 下降 (decrease from 33.5 to 0.6 1.2),纠正BCAA/AAA，患者中枢神经功能 得到改善。,(branched-chain amino acids,BCAA) (aromatic amino acids,AAA),中心论点,BCAA/AAA,AAA竞争入脑增多,抑制真性神经递质生成促进假性神经递质生成,BCAA,AAA,血浆氨基酸失衡学说,1、氨基酸失衡的原因,肝衰竭,胰高血糖素 ,蛋白质分解,胰岛素,利用BCAA,AAA糖异生,AAA,BCAA,血浆氨基酸失衡学说,2、氨基酸失衡引起脑病的机制,血浆氨基酸失衡学说,与假性神经递质学说相比，该学说强调假性神经递质不单纯来自肠道，也可由芳香族氨基酸在脑内代谢生成，并强调真性神经递质减少的作用。是假性神经递质学说的补充和发展。,血浆氨基酸失衡结果：,血浆氨基酸失衡学说,正常神经递质生成减少，假性神经递质生成增多。,氨基酸失衡学说,现象：发生肝性脑病者支链氨基酸/芳香氨基酸为0.6-1.2（正常3-3.5）。,为什么？骨骼肌和脂肪对支链AA摄取、分解-支链AA蛋白分解代谢-大量芳香族AA产生芳香AA肝功能差芳香族AA转化糖受阻-芳香AA,芳香AA,支链AA,与支链AA竞争入血-脑屏障,假性递质,网状系统,昏迷,问题：1.去除假性递质仍昏迷、加入假性递质不发生昏迷；2.给肝昏迷者输注BCAA，不好转,胰岛素/胰高素-分解代谢,血浆氨基酸失衡学说,假说四 GABA学说,肝性脑病发病机制,提出依据,实验性肝性脑病家兔外周血GABA水平增高,肝性脑病患者脑内GABA受体增加,-aminobutyric acid,GABA,脑内GABA作用示意图,中枢抑制,谷氨酸,NH3可增强GABA能神经活动： NH3可促使GABA-A受体与配体结合能力增加； 虽然全脑GABA水平不变，但突触间隙GABA水平增高； 脑内NH3增高通过一系列调节使神经类固醇物质（如：四氢孕烯醇酮和四氢脱氧皮质酮） GABA-A受体活性,主要论点,GABA学说,目前，此学说尚建立在动物实验基础上,背景：1980年在家兔肝性脑病发现血GABA高。后发现动物和人患者GABA受体增多。,致病机制：,肠细菌合成GABA,GABA,肝清除能力,血脑屏障,*突触后膜GABA受体并结合GABA*细胞外Cl-离子内流神经原超极化中枢N系统抑制,昏迷,GABA学说,-氨基丁酸学说,综合学说,血氨增高,胰高血糖素胰岛素,谷氨酰胺,GABA转氨酶活性,促进AAA进入脑内,氨基酸失衡,FNT、5-HT正常递质,脑内GABA,+谷氨酸,肝性脑病发病机制,其它因素的作用,1、低血糖 2、脑水肿3、碱中毒 NH 3 刺激呼吸中枢通气过度呼吸性碱中毒 腹泻、呕吐、利尿低钾性碱中毒 pH NH 3 + H+ NH4+ pH 另碱中毒时，肾产氨，血氨。 严重碱中毒和低钾血症本身中枢功能障碍昏迷,肝性脑病发病机制,1、消化道出血 常见、重要的诱因,（一）氮的负荷增加,a、肠中血液蛋白在细菌作用下，产氨,b、导致低血压、低血容量、缺氧，加重脑、肝、肾等器官功能障碍，增强脑对毒性物质的敏感性。,2、摄入过量蛋白质饮食,3、输血或服用含氨药物,肝性脑病的诱因,肝性脑病影响因素,5、利尿剂使用不当：引起肾前性氮质血症 低钾性碱中毒。,肝性脑病的诱因,（一）氮的负荷增加,4、氮质血症：直接向脑提供过多氨。 尿素弥散入肠，产NH 3,6、感染 a、内源性氮负荷 b、增强脑对氨等毒性物质的敏感性,肝性脑病影响因素,肝硬化腹水病人腹腔放液不当、外科手术、 酒精中毒、肝炎病毒感染、饮酒、便秘、腹 泻等。,止痛、镇静、麻醉药使用不当 a、药物蓄积 b、GABA受体结合位点,（二）血脑屏障通透性增加,（三）脑敏感性增高,肝性脑病影响因素,肝性脑病的诱因,肝性脑病防治的病理生理基础,谨防诱因纠正高血氨：口服新霉素，乳果糖纠正氨基酸失衡人工肝肝移植,肝性脑病防治,肝肾综合征,Hepatorenal syndrome,定义: 是指肝硬化失代偿期或急性重症肝炎时， 继发于肝功能衰竭基础上的功能性肾功能 衰竭。急性重症肝炎有时也可引起急性肾 小管坏死，亦属肝肾综合征。,假性肝肾综合征：是指同一病因使肝和肾同时受到损害的情况。,肝肾综合征的病因和类型：,肝肾综合征,肝肾综合征的发病机制 有效循环血量 肾血管收缩：交感神经R-A-A系统激肽释放酶激肽异常 、LTs内皮素-1 内毒素血症,典型病例,患者，男，52岁。3天前进食牛肉0.25Kg,尔后出现恶心、呕吐、神志恍惚、烦躁而急诊入院。 患者患慢性肝炎十余年，4年前症状加重，4个月来，进行性消瘦，无力，憔悴，黄疸，鼻和齿龈易出血。 体检：神志恍惚，步履失衡，烦躁不安，皮肤、巩膜深度黄染，肝肋下恰可触及、质硬、边钝，脾左肋下3横指，质硬，有腹水征。吞钡X线提示食道下静脉曲张。实验室检查：胆红素34.2mol/L，SGPT120u，血氨88mol/L。 入院后经静脉输注葡萄糖、谷氨酸钠、酸性溶液灌肠等，病情好转。第5天大便时患者突觉头晕、虚汗、心跳乏力，昏厥于厕所内。脸色