贝伐珠单抗之 乳腺癌篇

贝伐珠单抗之乳腺癌篇,传统抗肿瘤药物的治疗理念,烷化剂、铂类：结合各个阶段的DNA使之失活,抗癌抗生素：来自微生物，结合DNA、自由基、金属离子结合、膜结合等,传统抗肿瘤药物的治疗理念抗细胞增殖作用,植物类：干扰微管系统导致细胞分裂增殖受阻,抗代谢药：干扰核酸/蛋白质的合成/代谢,抗增殖药物的局限性,抗增殖药物仅作用于肿瘤细胞，部分细胞可产生耐药,肿瘤血管异常，血浆渗漏组织压，药物递送,残存的肿瘤细胞继续得到血供，恢复生长,除抗细胞增殖药物治疗外，肿瘤治疗的另一重要环节是针对肿瘤微环境，抑制肿瘤血管生成,肿瘤微环境中的血管生成是肿瘤生长转移中最基本的因素,肿瘤无血供，仅靠弥散获取营养时，体积不超过2mm3，处于静息期,肿瘤细胞分泌大量VEGF，促使供应肿瘤的血管生成,拥有血供的肿瘤迅速生长并可发生侵袭、转移,微环境（血管生成）对肿瘤生长、转移起到十分重要的作用,Tumourvasculatureisabnormal,JainR.NatMed2003;9:68593CarmelietP.NatMed2003;9:65360,什么是VEGF？,VEGF也称为VEGF-A，与VEGF受体-2结合，刺激内皮细胞的生长，是血管形成的关键因子,*Predominantmolecularspecies,VEGF在许多肿瘤中过度表达VEGF刺激肿瘤血管形成VEGF诱导形成的肿瘤血管是异常的易漏和扭曲不成熟,VEGF在肿瘤血管形成和生长中的关键作用,肿瘤新生血管的特点,结构紊乱、内皮不完整、血管扭曲、盲端和动静脉吻合。通透性高，缺乏引流多余液体的淋巴网络，造成间质高压，该高压是抗癌药物通过的障碍，但有利于肿瘤细胞的扩散和转移。,微动脉毛细血管,微静脉正常微血管系统,肿瘤血管肿瘤血管系统,肿瘤血管存在多重异常,肿瘤血管,血管管腔内皮表面,正常血管,1m,内皮缺陷导致肿瘤血管的通透性增高,肿瘤血管周细胞肿瘤血管内皮细胞,5m,红细胞外溢,在未经治疗的RIP-Tag2小鼠肿瘤中，存在异常的周细胞,肿瘤血管存在多种异常,重组、人源化单克隆抗VEGF抗体,1PrestaLG,etal.CancerRes1997;57:45939,安维汀首个抗血管生成药物,安维汀：精确抑制VEGF，从而抑制血管生成,安维汀：靶向精确抑制VEGF,安维汀：抑制VEGF产生的3个效应,安维汀作用于微环境,抗增殖药物仅作用于肿瘤细胞，部分细胞可产生耐药,肿瘤血管异常，血浆渗漏组织压，药物递送,残存的肿瘤细胞继续得到血供，恢复生长,肿瘤血管的退化切断肿瘤细胞营养供给,安维汀,存活血管的正常化血浆渗漏组织间压药物递送,抑制新生和再生血管的生长持续抑制残存和新生肿瘤细胞,化疗联合安维汀112肿瘤治疗的新理念,Anti-angiogenesis联合抗细胞增殖的策略（简称A+策略）,Bevacizumabtreatmentnormalisesthesurvivingtumourvasculature,Inpreclinicalmodels,bevacizumabhasbeenshownto1,2pruneimmaturevasculaturereducevesselpermeabilityreduceintratumoralpressureTheseeffectsofbevacizumabcouldrendertumourcellsmoresensitivetocytotoxicchemotherapy35,1.Sturk,Dumont.In:BasicScienceofOncology2005;2.Gerber,Ferrara.CancerRes20053.Jain.NatMed2001;4.Jain.Science2005;5.Kerbel.Science2006FigurereprintedbypermissionfromMacmillanPublishersLtd:Jain.NatureMed;7(9):9879,copyright2001,恶性肿瘤治疗不断进展，血管依赖性理论的发展，形成了抗血管生成和抗细胞增殖治疗并重的策略,A+策略,总结,规格&包装：100mg（4ml）/瓶1瓶/盒,用法&用量：联合m-IFL化疗方案时，5mg/kg体重，静脉输注，每两周给药一次,商品名：安维汀Avastin,剂型：注射液,有效期：24个月（28冷藏）,药品名：贝伐珠单抗注射液BevacizumabInjection,安维汀基本信息,病例讨论：患者xxx，女，34岁，主因“右乳癌术后1年半，纵隔淋巴结及肝转移8月”入院。患者2008年8月行右乳癌改良根治术，术前曾化疗4个周期，术后病理：右乳浸润性导管癌，腋窝淋巴结转移（8/18），ER（+）、PR（+）、Herb-2（-）。术后给予TE方案化疗4个周期，胸壁适行放疗。2010年3月患者出现肝转移，行TX方案化疗5个周期。2010年10月出现恶性胸腔积液，再次给予白蛋白结合型紫杉醇周化疗2次。,2007年的E2100，期研究证实：紫杉醇联合贝伐珠单抗可使MBC患者PFS期延长一倍（11.4月对5.8月），ORR提高一倍（50%对22%）。2008年的AVADO，期研究进一步证实贝伐珠单抗联合紫杉类药物的疗效，多西他赛中加入小剂量（7.5mg/kg）和大剂量（15mg/kg）贝伐珠单抗后的PFS显著延长（分别为9.0、10.0月对8.0月）。欧盟EMEA和美国FDA相继批准贝伐珠单抗与紫杉醇联合一线治疗转移性乳腺癌。,2009年的RIBBON-1,期研究证实：贝伐珠单抗联合卡培他滨或紫杉类/蒽环类药物一线治疗MBC，均可显著延长PFS（8.6月对5.7月；9.2月对8.0月）。2009年的RIBBON-2，期研究证实：贝伐珠单抗联合紫杉类，吉西他滨，卡培他滨或长春瑞滨，与单纯化疗相比，PFS显著延长（7.2月对5.1月），ORR提高约10%（39.5%对29.6%）。RIBBON系列研究再次证实了贝伐珠单抗对初治和经治MBC患者的稳定获益；贝伐珠单抗与标准化疗方案联合，均能延长PFS期，且各亚组一致获益，并可提高缓解率。,2010年美国临床肿瘤学会（ASCO）年