北医三院肝衰竭与血液净化治疗

肝衰竭及血液净化治疗,北京大学医学部 重症医学学系北京地坛医院 重症医学中心郭利民,,肝衰竭诊治指南,肝衰竭与肝功能障碍,人工肝治疗适应症,主要并发症处理,肝衰竭的定义,多种因素肝细胞大块, 亚大块坏死或严重损害合成, 解毒, 生物转化及排泄等功能严重障碍或失代偿临床综合征黄疸凝血功能障碍肝性脑病腹水,肝衰竭的病因,中国病毒性肝炎, 以乙型肝炎为主药物及中毒性欧美药物 - 急性, 亚急性肝衰酒精性 - 慢性肝衰竭儿童遗传代谢性,肝衰竭的病因,肝衰竭的分类,急性肝衰竭 acute liver failure, ALF亚急性肝衰竭 subacute liver failure, SALF慢加急性肝衰竭 acute-on-chronic liver failure, ACLF 慢性肝衰竭 chronic liver failure, CLF,肝衰竭的分类,急性肝衰竭,凝血功能低下 PTA 40%暴发性以肝性脑病为特征无肝病史早期 TBil 可能达不到 171 mol/L 水平, 但每日上升幅度应 17.1 mol/LTrey 和 Bemaun 的 FHF 定义一种有潜在可逆性综合征由严重肝损害所致首发症状出现 8 周内出现 HE既往无肝脏病史,亚急性肝衰竭,亚急性肝衰可有肝病史“脑病型” 和 “非脑病型”非 HE 型以高重度黄疸, 腹水, HRS 为主要表现Bemaun, Tandon 和 OGrady SFLF 定义包括了有 HE 和无 HE 者多见腹水, HRS 发生率较高脑水肿发生率较少, 凝血酶原延长时间较轻无症状肝病史, 如 HBV 无症状携带,亚急性肝衰的肝病史,2005 年 AASLD 将 ALF 定义为既往无肝硬化者, 26 周内出现肝功能恶化凝血功能障碍 (INR1.5) 及程度不同的意识改变 代偿良好的慢性肝病慢性 HBV 携带, 非活动性 HBsAg 携带, 隐匿性慢性乙型肝炎诊断基于本次发病情况肝炎突发 (hepatitis flares), 再活化 (reactivation), 重叠感染 (superinfection)E 抗原血清转化期免疫清除 (immune clearance),亚急性肝衰的肝病史,2008 年 Sood GK SFHF 有肝病史的患者, 在发病 26 周内出现 HE某些隐匿性慢性肝病失代偿, 呈肝衰竭表现不属于 FHF, 但仅从发病时间上难以鉴别Wilson 病, 垂直获得性 HBV, 或自身免疫性肝炎等, 尽管有肝硬化的可能若发病不到 26 周, 可能被列入 SFHF,ACLF 的定义,2002年, Jalan & Williams既往代偿良好的慢性肝病恶化最常见诱因: 脓毒症或上消化道出血等24 周内以 ALF 起病 主要表现为黄疸, HE 或 肾功衰竭常发生 MODS SOFA 评分 910 分 APACHE II 评分 2022 分,ACLF 的肝病史,Wasmuth 等有肝硬化的组织学, 实验室或超声证据最近发生黄疸, 腹水, 凝血障碍和/或 II-III 级肝性脑病, 符合肝失代偿定义, 且须住 ICU 病房不存在可影响肝功能的肝细胞肝癌 (HCC) 或代谢性肝肿瘤等在近 3 月内未用免疫抑制治疗,各型肝衰的本质,ALF 和 SALF 以肝细胞坏死为主, 无/有慢性肝病史ACLF代偿期肝硬化基础上急性肝功能失代偿, TBil 171 mol/L CLF肝硬化基础上慢性肝功能失代偿, TBil 171 mol/L 或每天上升17 mol/L,危重症中的肝功能障碍,缺血性肝损害可逆性严重低血压和低氧血症缺血再灌注性损伤 肝窦和中央静脉内微血栓形成肝小叶中心坏死, 极少出现肝细胞大块坏死常见于低血容量性休克或心源性休克脓毒症性肝损害非特异性肝损害和中毒性肝损害Sepsis,休克与肝功能障碍,肝脏对缺血和缺氧的耐受性动物实验, 在常温下肝脏循环完全阻断 20 min动物仍能很好地耐受肝脏的代谢代偿功能20-30 的正常肝组织即可机体维持存活需要休克可致形态学及肝功改变, 但无肝衰竭休克时的肝功能障碍MODS 的一个组分患者多死于原发病而非肝损害肝损害往往随原发病的好转而恢复,缺血性肝损害,缺血性肝炎类似急性肝炎ALT, AST 显著性升高 (10ULM)LDH (LDH5) 升高, TBIL, ALP 亦可升高发病 1-3 日内上升, 1 周后可迅速降至正常急性心衰性肝病缺血性损害 + 淤血性损害肝细胞及毛细胆管淤胆, 汇管区胆栓形成黄疸迅速出现或进行性加深, 肝脏肿大TBIL (DBIL) 增高, ALP 等胆管酶增高,临床病例,男性, 22 岁主动脉瓣关闭不全并感染性心内膜炎内科治疗期间, 胸痛, BP 为 0, 无尿紧急主动脉瓣置换术, 术后第 2 天呼吸机支持, 停镇静剂后神志未恢复BUN 31.6 mmol/L, Cr 567.8 mol/L, CRRT 治疗ALT 4360 u/L, AST 8074 u/L, 无黄疸, PTA 40%,休克与肝衰竭,慢加急性肝衰竭在慢性肝病基础上发生急性衰竭肝脏储备能力下降休克导致肝细胞急性坏死或肝功急性失代偿慢性肝病史Sherlock - 慢性酒精性肝病OGrady - 症状性肝病史,肝衰竭的治疗原则,.,肝移植.,.,人工肝 (暂时支持, 等待肝细胞再生),.,并发症的控制和处理.,.,对症支持治疗 (多不能代偿肝功能),.,病因治疗.,病因及特异性治疗,药物肝炎, 立即停用一切相关药物对乙酰氨基酚N-乙酰半胱氨酸 (NAC)口服首剂 140 mg/kg, 70 mg/kg17, q4h5%GS 液静脉点滴, 最初 15 min 150 mg/kg , 以后 4 h 40 mg/kg, 最后 16 h 内 100 mg/kg毒蕈中毒青霉素 G 30-100 万U/kg 静脉点滴水飞蓟素 30-40 mg/kg, 3-4 d 口服或静点,病因及特异性治疗,肝豆状核变性青霉胺不用于 ALF急性期血液净化降铜自身免疫性肝炎一部分激素治疗有效泼尼松 40-60 mg/d急性妊娠脂肪肝一经确诊立即终止妊娠,病因及特异性治疗,病因未定肝活检特异性病因诊断制定有效治疗策略病毒性HAV, HBV, HEV 相关性 ALF没有证据证明特异性抗病毒治疗有效单纯疱疹和带状疱疹病毒 - 更昔洛韦,综合治疗,支持治疗静脉补给替代肝脏合成功能障碍保护肝细胞膜还原型谷胱甘肽, 腺苷蛋氨酸抗炎治疗甘草甜素类免疫调节治疗胸腺素类,综合治疗与其他疗法,综合疗法重肝患者病死率 67.5%促肝细胞生长素 (HGF)重肝患者病死率 38.75 %前列腺素 E1 (PGE1)重肝患者病死率 37.5%,周霞秋, 斯崇文, 王兆痊等. 重型肝炎多中心药物治疗(附166例临床分析), 中华传染病杂志, 1998, 16(1),Hepatic encephalopathy,Hepatorenal sydrome,Spontaneous peritonitis,Hemorrhage,Fluid, electrolyte, acid-base unbalance,Hemodynamic disorder,Acute lungs injury,Cerebral edema,Sepsis,DIC,Complications of Liver Failure,Liver Failure,患者应收入具有 LT 准入资质医疗机构的 ICU,ICU 收治标准,Kings Liver Failure Unit出现 III/IV 级 HE 的 FHF 合并有脑水肿, 肾衰, 血流动力学和其他终末器官并发症肝移植 (LT) 准入资质医疗机构的 ICUIHE 在内科病房, 观察意识状态IIHE 时转入 ICU液体管理, 营养补给, 血流动力学监测代谢指标和感染的监控迅速识别和处理并发症,分离弃掉含毒素血浆, 补充正常血浆,废弃液,细胞成分,血浆区,血细胞,置换液,血浆置换plasma exchange,血浆成分,PE 治疗模式图,肝衰竭的生理紊乱,迅速进展的肝性脑病氨中毒与假性神经递质学说黄疸TBil171 mol/L或上升 17.1 mol/Ld直观背后的其他蛋白结合毒素？低凝血症PTA40%, 或 INR1.5凝血因子合成严重障碍,PE 的适应症,UL-Vwf: 血管性血友病因子超大多聚体; ADAMST13 (vWFcp): 血浆 vWF 多聚体裂解蛋白酶,中空纤维膜血浆分离,70 年代末中空纤维膜血浆分离器问世80 年代日本即开始将 PE 用于肝衰竭的 EBP90 年代初PE 治疗肝衰竭已列入日本医保支付范围欧美 PE 仅有为数不多的报道,Japan PE 开展情况,主要适应证仅限于 ALF 和手术后肝衰竭的治疗II肝昏迷, PTA40%, 及 TBil5 mg/dl 且进行性增高临床有效率90s 前后, ALF 或 FHF 的存活率在 21%-60% 之间, 有效者常集中于药物性 FHF1993 年日本血液净化学会统计FHF 为 46.0%, 术后肝衰竭为 56.4%,欧美 PE 报道荟萃,*32 例 LT 存活,我国重型肝炎 PE 的治愈好转率,早, 中, 晚分期实际反映病情轻, 中, 重程度,PE 疗效分析,2001 年 PE 治疗分层研究15 例急重或亚重肝半年存活率为 86.7%220 例慢重肝, 出院存活率为 43.2%江苏省 PE 治疗对照资料重肝晚期患者存活率与对照组无显著性差异中期患者存活率随并发症增多急剧下降HRS 对病死率的影响较大,血浆置换的缺陷,清除的局限性分布容积广, 生成速率快, 弥散性强 NH4, Cr 的清除; 水电解质平衡调节枸橼酸血症高钠血症, 低钙血症及代谢性碱中毒严重抑制 AKBR, 影响肝细胞再生透析失衡综合征诱发/加剧间质水肿, 脑水肿, 肺水肿,血浆区,细胞外液,细胞内液,置换失衡综合症,短时间内溶质大量清除 脑血流灌注减低 FFP 加入 20% 保存液, 胶体渗透压低 (20-25 mmHg : 30 mmHg),不同模式治疗对 MAP 的影响,北京地坛医院数据,清除血管扩张因子 NO,P0.05,北京地坛医院数据,大分子物质蛋白结合毒素分布容积小中, 小分子物质水溶性生成快, 弥散强分布容积广,清除水溶性毒素需要更多的交换时间和交换量,血浆置换清除中小分子水溶性毒素能力弱,肝性脑病,肝性脑病分类,病因内源性-肝细胞广泛坏死, 肝功严重障碍外源性-门-体性脑病, 肠源性毒性物质血氨浓度氮性非氮性混合性内源性-非氮性或混合性外源性-氮性,肝性脑病分型,A (Acute)型急性肝细胞坏死 - 肝功严重障碍B (Bypass)型门腔静脉分流术后 - 门体性脑病C (Cirrhosis)型肝硬化失代偿期,欧洲工作小组, 2002,Relaxation with eyes closed,Light anesthesia,Deepeningof anesthesia,CorticalSilence, waves predominance,Increase in powerDecrease in waves,Increase in slow wave activity ( and waves)Decrease in and waves,Burst suppression, waves (7.5-12.5 Hz), waves (12.5-30 Hz), waves (1.5-3.5 Hz), waves (3.5-7.5 Hz),Isoelectricity,West Haven grades versus the Bispectral index (BIS) values,Controls Grade 1 Grade 2 Grade 3 Grade 4,肝性脑病发病机制,50年代, 氨中毒学说70年代初, Fischer, 假性神经递质学说70年代中期, 氨基酸代谢失衡学说74年 Zieve 循环毒素学说84年, Schafer & Jones, GABA/BZ 学说-氨基丁酸/benzodiazepine 复合体,肝性脑病相关毒素,水溶性毒素(小分子物质)NH3 , GABA, Octopamine白蛋白结合毒素 (大分子物质)硫醇, 酚类, 吲哚类假性神经传导介质(苯乙醇胺)芳香族氨基酸, 中链饱和脂肪酸内源性 benzodiazepines 类物质,肝性脑病的治疗,C型 - 肠源性毒素BCAA/乳果糖 (pH6, NH3 - NH4+)精氨酸, L-鸟氨酸-L-门冬氨酸不主张用谷氨酸类A型 - 假性传导递质拮抗剂？血液灌流/血浆滤过吸附,Bloodor Plasma,SMW-S,MMW-S,PB-S,Y,Sorbent,活性炭血液灌流,活性炭无条件吸附中分子物质 吸附毒素谱广泛,早期活性炭血液灌流,裸炭全血灌流受到限制严重血液学反应炭粒脱落造成肺栓塞72 年, 华裔学者 TMS Chang包膜活性炭灌流成功治疗肝昏迷去除分子量 5 000 Dalton 物质去除蛋白结合物质,活性炭吸附柱,活性炭灌流的缺陷及对策,吸附性能双向减弱血细胞成份/毒素成分生物相容性差, 不良反应多血小板吸附破坏, 胺类血管活性物质释放白细胞计数下降不良反应对策PGI2 抗凝生物相容性好的吸附剂,离子树脂灌流历史,生物相容性差l h 灌流即引起严重血小板及白细胞减少多数为实验室研究58 年, Schechter用 DX50-8X 治疗肝昏迷83 年, Bihari应用白蛋白包裹的 Amberlite XAD-7 灌流治疗 19 例 FHF 肝昏迷病人, 8 例存活 (42%),血浆灌流Plasma Perfusion, PP,血浆分离后避免血细胞成分与吸附剂接触 活性炭/中性树脂吸附祛除炎症反应病因物质肝衰竭致昏迷物质阴离子树脂吸附胆汁淤积性肝病,Plasma Adsorption,Resin,中性大孔树脂灌流,珠海健帆 HA 330 灌流器苯乙烯/二乙烯苯聚合物 (Amberlite),比表面积 500-1000 m2/g平均孔径 13.0-15.0 nm火胶棉包裹吸附分子量 300-500 Dalt胆红素吸附作用 HA 330-II,HA 330 血液灌流器,三维网状结构的分子筛作用,分子基团与被吸附物质之间亲和力,HA 树脂吸附示意图,内毒素及炎性介质体外吸附试验,*P0.05, *P 171 mol/L与血清转氨酶增高不成比例ALT, AST 峰值下降时, TBIL 持续上升黄疸程度与症状分离无肝性脑病, 无高活动性病变黄疸达高峰时, 消化道症状缓解黄疸程度与 PT 分离PTA 40%, 重度黄疸, 非重度肝炎,与重型肝炎的鉴别,Vit K 依赖性凝血因子生成减少严重消化道症状, 导致 Vit K 摄入不足长期瘀胆, 胆汁向肠内排泌障碍引起脂溶性Vit K 吸收不良Vit K 纠正试验予以确认注射单剂维生素 K1 10 mg, 24 h 后, PTA 上升 30% 以上连续注射 3 d 后 PTA 恢复正常,凝血因子 II VII IX 和 X 等在肝细胞内合成, 需由维生素K参与, 通过细胞膜释放至细胞外故当 Vit K缺乏时, 将影响依赖维生素K凝血因子的生成,淤胆型肝炎的治疗,病因治疗抗炎保肝退黄治疗腺苷蛋氨酸, UCDA皮质激素 ？中药制剂 ？血浆灌流吸附适应症TBiL 15 mg/dlPTA30%,缓慢血浆灌流,传统治疗吸附器 3 h 吸附饱和缓慢灌流延长灌流时间至 6 h 以上6 h 后监测灌流器吸附效能同一时间点, 罐前/罐后滤液 TBIL 差值不同时间点, 同一滤液采样点 TBIL 差值,滤液采样不能作为治疗效果评价, 治疗前后评价须采外周静脉全血,阴离子吸附器缓慢血浆灌流,49.0%,44.3%,37.0%,灌流时间从 3 h 延长至 6 h 以上,中性树脂吸附器缓慢血浆灌流,Albumin,中性树脂吸附器缓慢血浆灌流,TBil,DBil,37.0%,20.6%,33.2%,20.7%,基线 4th h POST,中性树脂吸附器缓慢血浆灌流,22.9%,In Graz medical University Hospital we use 2 types of Liver Dialysis (ELS),Bis,BIS monitoring of ELS. Patient 1,HE 的气道保护,HE 与气道保护,一般处理头颅 CT 检查以除外其他原因意识障碍头部抬高30卧位不能控制的躁动用低剂量, 短时效安定类药 III昏迷的患者鼻胃管进行胃减压进行气管插管异丙酚 (5 mcg/kg/min) 插管前/插管后连续输注, 尚可降低脑血流量和降低 ICP吸痰前用利多卡因气管内滴注,防止气道阻塞及坠积性肺炎,HE 脑水肿,脑水肿,Kings Liver Failure Unit观察脑水肿的证据, 必要时 ICP 监测ICP30 mmHg, 甘露醇 (0.2-0.35 g/kg), 可重复治疗合并肾衰尿少时超滤 (CAVH)Modern ICU肠内予乳果糖降血氨有助于防治脑水肿ICP 监测有助于早期识别脑水肿脑 CT 不能可靠地识别早期脑水肿,ICP 监测,ICP 低于 20 mm HgCPP 高于 70 mmHg脑灌注压 (CPP)= MAP - ICP,HE 颅内高压 脑水肿,甘露醇可降低 ICP 水平并改善生存率0.5-1 g/kg, 每 6 小时静脉注射血浆渗透压不应高于 310 mosmol/LARF 和少尿时, 为了能够重复使用甘露醇, 可采用血滤脱水 (最多 500 ml), 血滤本身降低 ICP亚低温32-34 , 减轻脑水肿或降低 ICP 动物模型和数个小规模临床试验证实不可受控制的颅内高压可能非常有效,HE 颅内高压 脑水肿,镇静抑制人-机对抗及咳嗽, 防止胸内压力增高而减少头部的静脉回流使用麻醉镇静深度监护仪异丙酚-ALF 的首选镇静剂通过代谢抑制减少脑血流量, 剂量为 6 mg/kgh过度换气通过脑血管收缩而诱导 ICP 降低可急速降低 ICP, 降低持续时间不恒定不能长时间应用,HE+HRS 脑水肿病例,未检测内源性致昏迷物质临床观察球结膜水肿明显消退肝昏迷程度减低 从 I- 完全清醒典型病例1 例 IV HE, 无尿, 脑水肿, 脑疝渗透性脱水剂 + CRRT, MARS36 h 后完全清醒,肝肾综合征,肾功能损害,Kings Liver Failure Unit24 h 尿量 300 ml, Cr 300 mol/LInternational Ascites ClubGFR 降低血 Cr 132.6 mol/L I 型 Cr 2.5 mg/dl 24 h 肌酐清除率40 ml/min尿量 500-800 ml/24 h,肝肾综合症诊断标准解读,基础疾病急、慢性肝病晚期肝衰竭和门脉高压肾小球滤过功能血肌酐/肌酐清除率除外因素肾前性, 肾毒性, 医源性, 梗阻性, 肾实质 扩容试验,肝肾综合症鉴别诊断,尿Na排泄分数(FENa) = (尿/血Na : 尿/血肌酐) 100%,国际腹水学会肝肾综合症分型,型 - 急进型血 Cr 升高 2 倍, 且 2.5mg肌酐清除率 20 ml/min2 周内发生, 存活多不超过 1 个月型 - 缓进型血 Cr 1.5 mg/dL肌酐清除率40 ml/min预后较好,肝硬化腹水- HRS 发病机理,未满学说(underfilling)1960年, 经典的灌注不足假说泛溢学说(overflow)70年代周围动脉扩张学说1988年, Schrier等选择性肝肾假说1997年, Won GF等, 直接肝肾相互作用假说,肝肾综合征的治疗,肾剂量的多巴胺或 PGE1无效血管收缩剂 + 白蛋白血管加压素类似物Ornipressin (奥壬加压素)Terlipressin (特力加压素)去甲肾上腺素NE 0.5-3 mg/h, 平均 0.2 ug/kgmin白蛋白, 呋塞米,HD 治疗肝肾综合征,1997 年, Wikinson25 例肝硬化并肾衰无存活50 例 FHF 6 例 (12%) 完全恢复2000 年, Arroyo型HRS: 非对照性研究证明无效大多数在治疗期间死亡, 有严重不良反应1997 年, Kaplan肝肾衰竭病人肝移植后有助于维持水, 电解质和酸碱平衡,HRS 肾脏支持治疗进展,Kings Liver Failure UnitCr 达 400 mol/L动脉血气 pH7.20 或液体容量负荷过度使用 AN69 膜, 积极进行 HD, 每天治疗 4 h2005 AASLDHRS 需要透析支持时, 推荐使用连续的而不是间歇的方式ALF 颅内压增高者不能使用 IHD有脑水肿风险者应使用 CRRTIHD 使 MAP 显着降低而影响 CPP,Bellomo R, Ronco C. World J Surg, 2001, 25(5): 677-83,HRS 的 RIFL 处理,危重肾脏病学,FHF 并 ARF 病例,FHF, IVHE, ARF, 脑水肿男性, 15岁急性重型乙型病毒性肝炎PTA 0%, TBil 252 mol/L, ALT 2332 U/LCr 1067 mol/L山寨版 MARS (1) + CRRT48 小时清醒4 周后痊愈出院,肝移植术后无功能并急性肾衰的 CRRT,肝移植病例,男性, 50岁,乙肝后肝硬化, 原发性肝癌肝移植术, 无肝期 4 h, 出血 11200 ml术后急性肾衰原发性肝脏无功能无胆汁分泌 3 天肝性脑病 5 天连续 CRRT 治疗 15 天进入多尿期后转入外科 IHD 治疗,CRRT 期间肝肾功能动态曲线,出血并发症,出血并发症,