佩梅病ppt课件

.,佩梅病（Pelizaeus-Merzbacherdisease，PMD）,.,佩梅病（Pelizaeus-Merzbacherdisease，PMD）是一种罕见的弥漫性脑白质髓鞘形成障碍的X连锁隐性遗传疾病，属蛋白脂蛋白1（proteolipidproteinl，PLP1）相关的遗传性髓鞘形成障碍疾病谱中的一种。PMD特征性病理改变为神经髓鞘不能正常形成，而非其他遗传性白质脑病那样脱髓鞘改变。,.,病因与发病机制,PMD的致病基因为位于Xq22.2的蛋白脂蛋白1（proteolipidprotein1，PLP1）基因，PLP1基因全长约17kb，含有7个外显子，编码含有276个氨基酸的PLP1蛋白和其剪切异构体DM20。PLP1是中枢神经系统髓鞘的主要成分，约占整个髓鞘蛋白的50%。其主要功能是组成并稳定髓鞘同时对少突胶质细胞前体细胞的发育起重要作用。PLP1主要在少突胶质细胞（oligodendrocyte,OL）表达，少突胶质细胞是神经胶质细胞的主要类型，遍布于中枢神经系统的灰质与白质内，尤以白质为多，少突胶质细胞是髓鞘形成细胞，少突胶质细胞正常发育为中枢神经系统髓鞘的完整性提供了保障。髓鞘是包裹于神经细胞轴突外面的管状外膜，髓鞘上有朗飞氏结，可使神经冲动跳跃传递，髓鞘由髓磷脂构成具有绝缘作用，能够提高神经冲动的传导速度，并具有轴突保护作用，,.,轴突传导速度由突触直径、髓鞘厚度、朗飞氏结的数目与空间分布及结间区域离子通道的分子组成进行调控，髓鞘在神经信息精确、高效传递以及中枢信息整合的发挥中起着极其重要的作用。少突胶质细胞/髓鞘异常能够改变轴突束的稳定，从而影响神经细胞的基本电传导模式，最终影响正常突触传递。研究表明Plp过表达转基因小鼠可以造成认知行为损害，可能与少突胶质细胞/髓鞘功能障碍通过改变谷氨酸能与多巴胺能信号传导导致的神经环路异常有关，在少突胶质细胞/髓鞘异常的神经元中进行电生理的相关研究将有助于理解这些信号通路中分子在轴突-髓鞘的相互作用机制。PLP1基因缺陷可使PLP1蛋白表达过度（PLP1基因重复突变）、表达下降或细胞内分布异常（PLP1基因点突变）以及PLP1缺失，这些均可以导致少突胶质细胞/髓鞘功能异常，从而导致髓鞘形成异常和（或）少突胶质细胞死亡，使得广泛白质区域髓鞘缺乏或减少。PLP1基因不同突变类型通过不同的细胞与分子机制导致了临床表型的差异。,.,临床表现,PMD的典型临床表现为眼球震颤、肌张力低下、共济失调及进行性运动功能障碍。在疾病发展过程中，多数患儿初始能逐渐进步，然后出现智力运动发育逐渐倒退，且运动功能障碍比智力障碍更显著。PMD属于PLP1相关性疾病中的一种，PLP1相关性疾病是一个由重到轻的连续性疾病谱，按临床表现从重到轻和起病年龄的不同分为6型(表1)：先天型PMD（connatalPMD），经典型PMD（classicPMD），中间型（atransitionalform），无PLP1综合征（PLP1nullsyndrome），复杂型痉挛性截瘫（complicatedspasticparaplegia）和单纯型痉挛性截瘫（uncomplicatedspasticparaplegia）。,.,先天型PMD先天型PMD出生时起病，临床症状重。表现为钟摆状眼震、肌张力低下、吞咽困难、喘鸣，部分患儿可有癫痫发作。认知功能严重受损，语言表达严重受累，但可有非语言交流，部分患儿有理解语言的可能。整个发育过程中不能独自行走。随病程进展肢体逐渐痉挛。多数于儿童期死亡，少数存活时间较长，但一般不超过30岁。经典型PMD经典型PMD为Pelizaeus和Merzbacher所描述的PMD，也是最常见的一种。多于生后数月内发病，最迟不超过5岁。早期表现有眼球震颤、肌张力低下。10岁前运动功能可缓慢进步，可获得上肢随意运动和行走能力，之后逐渐倒退，随病程进展眼球震颤可消失，继而出现运动发育障碍，如步态蹒跚、共济失调、四肢瘫痪等，还可伴认知功能损害和锥体外系异常表现。患者多在3070岁死亡。中间型PMD中间型的临床表现介于先天型和经典型之间。,.,无PLP1综合征此种类型比较特殊，没有眼球震颤表现。1岁内发育多正常，于15岁起病。主要表现为轻度四肢痉挛性瘫痪，共济失调，轻至中度认知功能受损，可获得一定语言功能，多于青春期后出现倒退，部分患儿可伴有轻微周围神经症状。寿命多在5070岁。复杂型痉挛性截瘫患儿1岁内多发育正常，多于15岁起病。主要表现为眼球震颤，共济失调，下肢进行性无力和痉挛，自主功能紊乱（如膀胱痉挛），无或轻微认知功能受损，语言功能多存在。寿命多在4070岁。单纯型痉挛性截瘫本型为最轻的一种类型，患儿1岁内通常发育正常，15岁起病，也可以3040岁才出现症状。主要表现为逐渐出现的下肢进行性无力和痉挛，自主功能紊乱（如膀胱痉挛）。但患者无眼球震颤和认知功能受损。寿命多正常。,.,.,辅助检查,头颅核磁共振图像核磁共振波谱分析分子遗传学检测对于临床疑似PMD患儿需行PLP1基因检查以确诊。,.,.,分子遗传学检测PLP1基因突变类型多样。截至目前已发现PLP1相关疾病的PLP1基因突变142种（humangenemutationdatabases），包括重复突变、点突变与缺失突变。以重复突变最为常见，占PMD患者总数的50%70%，点突变占PMD患者总数的10%25%。据此，在临床诊断为佩梅病患者基因检测策略首先进行PLP1基因重复突变检测，多重连接探针扩增技术（multiplexligation-dependentprobeamplification,MLPA），是近几年发展起来的一种针对待检DNA序列进行定性和半定量分析的新技术。该技术高效、特异，在一次反应中可以检测30-48个核苷酸序列拷贝数的改变，目前已经应用于多个领域、多种疾病的研究。在佩梅病诊断中用于检测PLP1基因重复/缺失突变。结果正常者应用DNA直接测序方法进行点突变的检测。,.,诊断,PMD临床诊断主要依据典型临床表现和头颅影像学检查，确诊依靠分子遗传学研究。临床上遇到男性患儿，以眼球震颤起病，主要表现为眼球震颤，肌张力低下、共济失调及进行性运动功能障