慢性心力衰竭的药物治疗VIP

1 1 慢性心力衰竭规范化治疗推广项目2008慢性心力衰竭规范化治疗推广项目2008 慢性心力衰竭的药物治疗慢性心力衰竭的药物治疗 2 2 慢性心力衰竭规范化治疗推广项目2008慢性心力衰竭规范化治疗推广项目2008 推荐类别和证据水平分级推荐类别和证据水平分级推荐类别和证据水平分级推荐类别和证据水平分级 推荐类别：推荐类别： 类：已证实和(或)一致认为某诊疗措施有益、有用和有效。 类：关于某诊疗措施有用性和有效性的证据尚不一致或存在不同观点 。 a类指有关证据和(或)观点倾向于有用和(或)有效； b类指有关证据和(或)观点尚不能充分说明有用和有效。 类：已证实或一致认为某诊疗措施无用和无效，在有些病例中可能有 害，不推荐使用。 证据水平的分级：证据水平的分级： A级为证据来自多项随机对照临床试验或多项荟萃分析； B级为证据来自单项随机对照临床试验或非随机研究； C级为专家共识和(或)证据来自小型研究。 3 3 慢性心力衰竭规范化治疗推广项目2008慢性心力衰竭规范化治疗推广项目2008 药物治疗药物治疗 心衰的常规治疗包括联合使用3大类药物，即利尿剂、 ACEI（或ARB) 和受体阻滞剂。为进一步改善症状、控制 心率等，地高辛应是第4个联用的药物。醛固酮受体拮抗剂 则可应用于重度心衰患者。 4 4 慢性心力衰竭规范化治疗推广项目2008慢性心力衰竭规范化治疗推广项目2008 治疗药物种类治疗药物种类治疗药物种类治疗药物种类 1利尿剂(I类，A级) 2血管紧张素转换酶抑制剂 (I类，A级) 3受体阻滞剂(I类，A级) 4地高辛(a类， A级) 5醛固酮受体拮抗剂 (类,B级) 6血管紧张素受体拮抗剂 7其他药物 5 5 慢性心力衰竭规范化治疗推广项目2008慢性心力衰竭规范化治疗推广项目2008 1 1利尿剂利尿剂利尿剂利尿剂 抑制肾小管特定部位钠、氯重吸收，遏制心衰时钠潴留， 减少静脉回流和降低前负荷，从而减轻肺淤血，提高运动 耐量。 对有液体潴留的心衰患者，利尿剂是唯一能充分控制液体 潴留的药物，是标准治疗中必不可少的组成部分。 6 6 慢性心力衰竭规范化治疗推广项目2008慢性心力衰竭规范化治疗推广项目2008 利尿剂制剂的选择利尿剂制剂的选择利尿剂制剂的选择利尿剂制剂的选择 襻利尿剂(呋噻米)是多数心衰患者首选药物，适用于有明显液体潴留或 伴肾功能受损患者。 呋噻米剂量-效应呈线性关系，剂量不受限制。 噻嗪类用于有轻度液体潴留、伴高血压且肾功能正常的心衰患者。在 肾功能中度损害(肌酐清除率30ml/min)时失效。 氢氯噻嗪100mg/d已达最大效应，再增量亦无效。 7 7 慢性心力衰竭规范化治疗推广项目2008慢性心力衰竭规范化治疗推广项目2008 利尿剂临床应用利尿剂临床应用利尿剂临床应用利尿剂临床应用 起始和维持： ?小剂量开始，如呋噻米每日20mg，氢氯噻嗪每日25mg，或托拉塞米每日10 mg，并逐渐增量直至尿量增加，体重每日减轻0.5-1.0Kg。 ?一旦病情控制(如肺部罗音消失，水肿消退，体重稳定)，以最小有效剂量长期 维持。 ?维持期间，据液体潴留情况随时调整剂量。 ?每日体重的变化是最可靠的检测利尿剂效果和调整利尿剂剂量的指标。 ?在利尿剂治疗的同时适当限制钠盐的摄入量。 8 8 慢性心力衰竭规范化治疗推广项目2008慢性心力衰竭规范化治疗推广项目2008 利尿剂抵抗利尿剂抵抗利尿剂抵抗利尿剂抵抗 心衰进展和恶化时常需加大利尿剂剂量，最终再大剂量亦 无反应时，即出现利尿剂抵抗。 解决方案： ? 静脉应用利尿剂如呋噻米静脉注射40mg，继以持续静脉滴注(10 40mg/h)； ? 2种或2种以上利尿剂联合使用； ? 应用增加肾血流的药物，如短期应用小剂量多巴胺100250g/min。 9 9 慢性心力衰竭规范化治疗推广项目2008慢性心力衰竭规范化治疗推广项目2008 利尿剂应用要点利尿剂应用要点利尿剂应用要点利尿剂应用要点 所有心衰患者有液体潴留证据或原先有液体潴留者，均应给予利 尿剂(类，A级)。阶段B患者不需用利尿剂。 利尿剂缓解症状最为迅速, 需早期应用。 利尿剂应与ACEI和受体阻滞剂联合应用(类，C级)。 应用过程中，如患者出现低血压和氮质血症而无液体潴留，可能 是利尿剂过量、血容量减少所致，应减少利尿剂剂量。如患者持 续液体潴留，则低血压和液体潴留可能是心衰恶化、终末器官灌 注不足表现，应继续利尿，并短期使用能增加肾灌注的药物如多 巴胺 (类，C级)。 1010 慢性心力衰竭规范化治疗推广项目2008慢性心力衰竭规范化治疗推广项目2008 利尿剂应用要点利尿剂应用要点利尿剂应用要点利尿剂应用要点 每日体重的变化是最可靠的监测利尿剂效果和调整利尿剂剂量 的指标(类,C级)。 长期服用利尿剂应严密观察不良反应的出现如电解质紊乱、症 状性低血压，以及肾功能不全，特别在服用剂量大和联合用药 时(类，B级)。 出现利尿剂抵抗时(常伴有心衰症状恶化)，处理对策见前述内 容(类，A级)。 非甾体类抗炎剂吲哚美辛能抑制多数利尿剂的利钠作用，特别 是襻利尿剂，促进利尿剂的致氮质血症倾向，应避免使用。 1111 慢性心力衰竭规范化治疗推广项目2008慢性心力衰竭规范化治疗推广项目2008 利尿剂不良反应利尿剂不良反应利尿剂不良反应利尿剂不良反应 (1)电解质丢失：低钾、低镁、低钠血症。 (2)神经内分泌激素的激活：激活内源性神经内分泌系 统，特别是RAAS。因而，利尿剂应与ACEI以及 受体阻滞剂联合应用。 (3)低血压和氮质血症：过量应用利尿剂可降低血压， 损伤肾功能。 1212 慢性心力衰竭规范化治疗推广项目2008慢性心力衰竭规范化治疗推广项目2008 2 2血管紧张素转换酶抑制剂血管紧张素转换酶抑制剂血管紧张素转换酶抑制剂血管紧张素转换酶抑制剂( (ACEI)ACEI) ACEI证实能降低心衰患者死亡率的第一类药物，也是循 证医学证据最多的药物，是治疗心衰的基石和首选药物。 显著降低死亡率、因心衰住院和再梗死率，此作用独立于 年龄、性别、左室功能及基线状态药物应用状况。 越严重的心衰患者受益越大。 1313 慢性心力衰竭规范化治疗推广项目2008慢性心力衰竭规范化治疗推广项目2008 ACEIACEI作用机制作用机制作用机制作用机制 ACEI有益于心衰患者主要通过2个机制: 抑制RAAS，竞争性阻断Ang转化为Ang，降低循环和组织的 Ang水平；阻断Ang1-7的降解，使其水平增加进一步起到扩血管 及抗增生作用。 作用于激肽酶，抑制缓激肽的降解，提高缓激肽水平，缓激肽降 解减少可产生扩血管的前列腺素生成增多和抗增生的效果。 1414 慢性心力衰竭规范化治疗推广项目2008慢性心力衰竭规范化治疗推广项目2008 ACEIACEI应用方法应用方法应用方法应用方法 ? 采用临床试验中所规定的目标剂量；如不能耐受，可应用中等剂量 ，或患者能够耐受的最大剂量。 ? 极小剂量开始，能耐受每隔周剂量加倍。滴定剂量及过程需 个体化，一旦达到最大耐受量即可长期维持应用。 ? 起始治疗后12周内应监测血压、血钾和肾功能，以后定期复查。 如果肌酐增高3 个月时)则改善心功能，LVEF；治疗4 12个月，能降低心室肌重 和容量、改善心室形状，提示心肌重构延缓或逆转。 长期治疗改善临床状况和左室功能，降低死亡率、住院率，显著降低 猝死率。黑人患者可能属例外。 ACEI 、受体阻滞剂两种药物同时应用抑制神经内分泌系统，可产生 相加的有益效应。 2020 慢性心力衰竭规范化治疗推广项目2008慢性心力衰竭规范化治疗推广项目2008 受体阻滞剂应用要点受体阻滞剂应用要点受体阻滞剂应用要点受体阻滞剂应用要点 慢性收缩性心衰，NYHA、级病情稳定患者，以及阶段B、无 症状性心衰或NYHA级的患者(LVEF40%)，除非有禁忌证或不 能耐受外均需无限期终身使用受体阻滞剂。 NYHA 级心衰患者，需待病情稳定(4天内未静脉用药，已无液体 潴留并体重恒定)后，在严密监护下由专科医师指导应用。 应在ACEI和利尿剂基础上加用受体阻滞剂 。 起始治疗前患者应无明显液体潴留，体重恒定，利尿剂维持在最适 剂量。 2121 慢性心力衰竭规范化治疗推广项目2008慢性心力衰竭规范化治疗推广项目2008 受体阻滞剂应用要点受体阻滞剂应用要点受体阻滞剂应用要点受体阻滞剂应用要点 清晨静息心率5560次/分，即为受体阻滞剂达到目标剂量或最大 耐受量之征。不宜低于55次/分，也不按照患者治疗反应来确定剂量 。 受体阻滞剂应用需监测低血压、液体潴留和心衰恶化、心动过缓、 房室阻滞及无力等不良反应，酌情采取相应措施。 推荐应用琥珀酸美托洛尔、比索洛尔和卡维地洛 。从极小剂量开始 ，每24周剂量加倍 。结合中国国情，也可应用酒石酸美托洛尔平 片。 症状改善常在治疗23个月后才出现，即使症状不改善，亦能防止 疾病的进展；不良反应常发生在治疗早期，一般不妨碍长期用药。 2222 慢性心力衰竭规范化治疗推广项目2008慢性心力衰竭规范化治疗推广项目2008 受体阻滞剂制剂受体阻滞剂制剂受体阻滞剂制剂受体阻滞剂制剂 、剂量、剂量、剂量、剂量 起始剂量目标剂量 酒石酸美托洛尔酒石酸美托洛尔 6.25 mg, tid50 mg, tid 琥珀酸美托洛尔琥珀酸美托洛尔 12.5-25 mg/d200 mg/d 比索洛尔比索洛尔 1.25 mg/d 10 mg/d 卡维地洛尔卡维地洛尔 3.125 mg, bid 25 mg, bid 2323 慢性心力衰竭规范化治疗推广项目2008慢性心力衰竭规范化治疗推广项目2008 受体阻滞剂与受体阻滞剂与受体阻滞剂与受体阻滞剂与ACEIACEI合用合用合用合用 ? 应用受体阻滞剂前，ACEI不需用至高剂量。应用低或中等剂量 ACEI加受体阻滞剂的患者较增加ACEI剂量者，对改善症状和降 低死亡的危险性更为有益。 ? 两种药物的合用孰先孰后并不重要，关键是二药合用才能发挥最大 益处。 因而在应用低或中等剂量ACEI的基础上，及早加用受体 阻滞剂，既易于使临床状况稳定，又能早期发挥受体阻滞剂降低 猝死的作用和两药的协同作用。 2424 慢性心力衰竭规范化治疗推广项目2008慢性心力衰竭规范化治疗推广项目2008 受体阻滞剂禁忌证受体阻滞剂禁忌证受体阻滞剂禁忌证受体阻滞剂禁忌证 1)支气管痉挛性疾病、心动过缓(心率60次/分)、度及 以上房室阻滞(除非已按装起搏器) 。 2)心衰患者有明显液体潴留，需大量利尿者，暂时不能应 用，应先利尿，达到干体重后再开始应用。 2525 慢性心力衰竭规范化治疗推广项目2008慢性心力衰竭规范化治疗推广项目2008 受体阻滞剂不良反应监测受体阻滞剂不良反应监测受体阻滞剂不良反应监测受体阻滞剂不良反应监测 1)低血压：低血压：含受体阻滞作用的受体阻滞剂易发生，一般于首剂或加量的24- 48小时内发生，常无症状 ，重复用药后可自动消失。 2)液体潴留和心衰恶化液体潴留和心衰恶化：?起始治疗前，应确认患者已达到干重状态 。?如 用药期间心衰有轻或中度加重，首先应加大利尿剂和ACEI用量，以达到临 床稳定 。?如病情恶化，受体阻滞剂宜暂时减量或停用 。避免突然撤药 ，减量过程应缓慢，病情稳定后再加量或继用受体阻滞剂。?必要时可 短期静脉应用正性肌力药。 3)心动过缓和房室阻滞心动过缓和房室阻滞：与受体阻滞剂剂量大小相关，在增量过程中危险性 逐渐增加。若心率55次/分，或伴眩晕等症状，或出现、度AVB应减 量。注意药物相互作用的可能性，停用其他可引起心动过缓药物 。 4)无力：无力：多在数周内缓解，某些可很严重需减量 。如无力伴外周低灌注，则 需停用，稍后再重新应用或换用其它型受体阻滞剂 。 2626 慢性心力衰竭规范化治疗推广项目2008慢性心力衰竭规范化治疗推广项目2008 4 4地高辛地高辛地高辛地高辛 改善症状和心功能，提高生活质量和运动耐量；停用地高辛可导致血 流动力学和临床症状恶化。 对总死亡率的影响为中性正性肌力药中唯一长期治疗不增加死亡 率的药物，且可降低死亡和因心衰恶化住院的复合危险。 主要益处与指征是减轻症状与改善临床状况，在不影响生存率的情况 下降低因心衰住院的危险。 安全，耐受性良好。不良反应主要见于大剂量时，但治疗心衰并不需 要大剂量。 2727 慢性心力衰竭规范化治疗推广项目2008慢性心力衰竭规范化治疗推广项目2008 地高辛作用机制地高辛作用机制地高辛作用机制地高辛作用机制 心肌细胞膜Na+K+-ATP酶抑制，促进Na+-Ca2+交换，胞 内Ca2+水平提高正性肌力作用。 非心肌组织Na+K+-ATP酶抑制： ?副交感传入神经的Na+K+-ATP 酶受抑制，左室、左房与右房入口处、主 动脉弓和颈动脉窦的压力感受器的敏感性提高，抑制性传入冲动的数量增 加，进而使中枢神经系统下达的交感兴奋性减弱。 ?肾脏Na+K+-ATP酶受抑，减少肾小管对钠的重吸收，增加钠向远曲小管 的转移，致肾脏分泌肾素减少。 假说：洋地黄并非只是正性肌力药物，且可通过降低神经 内分泌系统的活性起到一定的治疗心衰作用。 2828 慢性心力衰竭规范化治疗推广项目2008慢性心力衰竭规范化治疗推广项目2008 地高辛应用要点地高辛应用要点地高辛应用要点地高辛应用要点 主要目的：改善慢性收缩性心衰患者的临床状况，适用于已应用ACEI/ARB、受体阻滞剂 和利尿剂治疗,而仍持续有症状的心衰患者。重症患者上述药物可同时应用。 适用于伴快速心室率的房颤患者，合用受体阻滞剂对运动时心室率增快的控制更为有效 无明显降低心衰患者死亡率的作用，不主张早期应用，亦不推荐应用于NYHA级患者。 急性心衰非地高辛应用指征，除非并有快速室率的房颤。 维持量疗法，0.25mg/d。70岁以上，肾功能减退者宜用0.125mg每日或隔日一次。 地高辛血清浓度与疗效无关，不需用于监测剂量。 2929 慢性心力衰竭规范化治疗推广项目2008慢性心力衰竭规范化治疗推广项目2008 地高辛不良反应地高辛不良反应地高辛不良反应地高辛不良反应 主要见于大剂量时，包括： 心律失常(早搏、折返性心律失常和传导阻滞)； 胃肠道症状(厌食、恶心和呕吐)； 神经精神症状(视觉异常、定向力障碍、昏睡及精神错乱)。 常出现于血清地高辛药物浓度2.0ng/ml时，也可见于地高辛水平 较低时。无中毒者和中毒者血清地高辛浓度间有明显重叠现象，特 别在低血钾、低血镁、甲状腺功能低下时。 3030 慢性心力衰竭规范化治疗推广项目2008慢性心力衰竭规范化治疗推广项目2008 地高辛禁忌证和慎用的情况地高辛禁忌证和慎用的情况地高辛禁忌证和慎用的情况地高辛禁忌证和慎用的情况 伴窦房传导阻滞、二度或高度AVB患者，禁忌使用地高辛，除非 已安置永久性心脏起搏器。 AMI后患者，特别是有进行性心肌缺血者应慎用或不用。 与能抑制窦房结或房室结功能的药物(如胺碘酮、受体阻滞剂)合 用时须谨慎。 奎尼丁、维拉帕米、胺碘酮、克拉霉素、红霉素等与地高辛合用时 可使地高辛血药浓度增加，增加地高辛中毒的发生率，需慬慎， 地高辛宜减量。 3131 慢性心力衰竭规范化治疗推广项目2008慢性心力衰竭规范化治疗推广项目2008 5 5醛固酮受体拮抗剂醛固酮受体拮抗剂醛固酮受体拮抗剂醛固酮受体拮抗剂 独立于Ang和相加于Ang的对心肌重构的不良作用, 特别是对心 肌细胞外基质。 衰竭心脏中心室醛固酮生成及活化增加，且与心衰严重程度成正比 。短期使用ACEI或ARB均可降低醛固酮水平，但长期应用时醛固酮 水平却不能保持稳定、持续的降低，即“醛固酮逃逸” 。 在ACEI基础上加用醛固酮受体拮抗剂，进一步抑制醛固酮的有害作 用，可望有更大的益处。 降低全因死亡率、心源性猝死、心血管死亡和因心衰住院率。 3232 慢性心力衰竭规范化治疗推广项目2008慢性心力衰竭规范化治疗推广项目2008 醛固酮受体拮抗剂应用要点醛固酮受体拮抗剂应用要点醛固酮受体拮抗剂应用要点醛固酮受体拮抗剂应用要点 适用于中、重度心衰，NYHA -级患者；AMI后并发心衰且 LVEF40%患者亦可应用。 螺内酯起始量10mg/d,最大剂量为20mg/d, 可隔日给予。 一旦应用醛固酮受体拮抗剂，应立即加用襻利尿剂，停用钾盐， ACEI减量。 3333 慢性心力衰竭规范化治疗推广项目2008慢性心力衰竭规范化治疗推广项目2008 醛固酮受体拮抗剂应用要点醛固酮受体拮抗剂应用要点醛固酮受体拮抗剂应用要点醛固酮受体拮抗剂应用要点 开始治疗后停止使用补钾制剂，避免高钾食物。曾有过低钾性室律失常需大量 补钾者，可继续补钾，但应减低剂量。 同时使用大剂量的ACEI，可增加高钾血症的危险。 避免使用非甾体类抗炎药物和COX-2抑制剂，尤其是老年人，可以引起肾功能 恶化和高血钾。 监测血钾和肾功能，血钾5.5 mmol/L 即应停用或减量。 及时处理腹泻及其他可引起脱水的原因。 螺内酯可出现男性乳房增生症，可逆性，停药后消失。 3434 慢性心力衰竭规范化治疗推广项目2008慢性心力衰竭规范化治疗推广项目2008 醛固酮受体拮抗剂禁忌证、慎用情况醛固酮受体拮抗剂禁忌证、慎用情况醛固酮受体拮抗剂禁忌证、慎用情况醛固酮受体拮抗剂禁忌证、慎用情况 高钾血症和肾功能异常，此两种状况列为禁忌，有发生此两种状况潜 在危险的慎用。 继发性高钾血症发生率高达24%，其中50%患者的血钾6mmol/L。另 外，由于具有较弱的利尿作用，可致血容量降低，进一步增加肾功能 异常和高钾血症的发生率。 总之，应用醛固酮受体拮抗剂应权衡其降低心衰死亡与住院的益处和 致命性高钾血症的危险之间的利弊。 3535 慢性心力衰竭规范化治疗推广项目2008慢性心力衰竭规范化治疗推广项目2008 6 6血管紧张素血管紧张素血管紧张素血管紧张素受体拮抗剂受体拮抗剂受体拮抗剂受体拮抗剂( (ARB) ARB) 理论上可阻断所有经ACE途径或非ACE途径生成的Ang与AT1受体 结合，从而阻断或改善因AT1受体过度兴奋导致的诸多不良作用。 可能通过加强Ang与AT2受体结合发挥有益效应。 对缓激肽代谢无影响，一般不引起咳嗽，但不能通过提高血清缓激 肽浓度水平发挥可能的有利作用。 ARB在心衰治疗中的地位逐渐提高。 3636 慢性心力衰竭规范化治疗推广项目2008慢性心力衰竭规范化治疗推广项目2008 ARBARB制剂、剂量制剂、剂量制剂、剂量制剂、剂量 药物*起始剂量推荐剂量 坎地沙坦48mg/d32mg/d 缬沙坦2040mg/d160mg bid 氯沙坦2550mg/d50100mg/d 厄贝沙坦150mg/d300mg/d 替米沙坦40mg/d80mg/d 奥美沙坦1020mg/d2040mg/d *所列药物中坎地沙坦和缬沙坦已有一些临床试验证实，对降低CHF患者死亡率、病残率有益 3737 慢性心力衰竭规范化治疗推广项目2008慢性心力衰竭规范化治疗推广项目2008 ARBARB应用要点应用要点应用要点应用要点 ARB可用于A阶段患者，以预防心衰的发生；亦可用于B、C和D阶段患 者，不能耐受ACEI者，可替代ACEI作为一线治疗，以降低死亡率和并 发症发生率；对于常规治疗(包括ACEI)后心衰症状持续存在，且LVEF 低下者，可加用ARB。 ARB各种剂型均可考虑使用，其中坎地沙坦和缬沙坦证实可降低死亡 率和病残率的有关证据较为明确。 ARB应用中需注意的事项同ACEI，如要监测低血压、肾功能不全和高 血钾等。 3838 慢性心力衰竭规范化治疗推广项目2008慢性心力衰竭规范化治疗推广项目2008 神经内分泌抑制剂的联合应用神经内分泌抑制剂的联合应用神经内分泌抑制剂的联合应用神经内分泌抑制剂的联合应用 1ACEI与受体阻滞剂：临床试验已证实两者有协同作用，可进一步降低 CHF患者的死亡率，已是心衰治疗的经典常规，应尽早合用。 2. ACEI 与醛固酮受体拮抗剂： 醛固酮受体拮抗剂的临床试验均是与以 ACEI为基础的标准治疗作对照，证实ACEI加醛固酮受体拮抗剂可进一 步降低CHF患者的死亡率(类、B 级) 。 3ACEI与ARB：有争论，临床试验结论并不一致。 4ACEI、ARB与醛固酮受体拮抗剂：有益效果缺乏证据，且进一步增加肾 功能异常和高钾血症的危险，不推荐 (类，C级) 。 ACEI与醛固酮拮抗剂合用，优于ACEI与ARB合用。 5ACEI、ARB与受体阻滞剂：无证据表明对心衰或MI患者预后不利。 3939 慢性心力衰竭规范化治疗推广项目2008慢性心力衰竭规范化治疗推广项目2008 7 7其他药物其他药物其他药物其他药物 1）血管扩张剂1）血管扩张剂 直接作用的血管扩张剂在CHF治疗中并无特殊作用(类，A级) 。无 证据支持应用受体阻滞剂治疗心衰患者(类，B级)。 硝酸酯类常被合用以缓解心绞痛或呼吸困难的症状(a类，C级)， 治疗心衰 则缺乏证据。此类药为减少耐药性，二次给药应至少间隔 10 h。 近期报告硝酸酯类和肼屈嗪二者合用的A-HeFT试验显示