糖尿病微血管病变

糖尿病微血管病变诊疗及研究进展,河南省人民医院内分泌科阚全娥,内分泌科基层骨干医师培训讲座,主要内容,微血管病变发病机制及研究进展糖尿病眼底病变诊治糖尿病肾病诊治糖尿病神经病变诊治,微血管病变的发病机制,具体机制有以下几种学说：多元醇通路激活蛋白激酶C激活自由基活性和抗氧化状态蛋白非酶糖基化学说，糖基化终产物（AGE）毛细血管基底膜增厚内皮细胞及凝血功能异常，血流动力学异常,多元醇通路激活,高血糖可刺激醛糖还原酶活性升高，多元醇通路激活，细胞内产生大量山梨醇与果糖，使细胞内渗透压上升，导致水潴留、细胞水肿多元醇通路活性升高，细胞膜的肌醇转运系统受抑制，使细胞内肌醇缺乏，胞膜的磷酸肌醇合成减少，使细胞代谢及形态受损多元醇通路包括两个酶反应：1、醛糖还原酶，不可逆的将葡萄糖转化为山梨醇，其中用到NADPH（烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸盐氧化酶）。2、多元醇脱氢酶或山梨醇脱氢酶将山梨醇转化为果糖，其中用到NAD+.,蛋白激酶C激活,高血糖时，中间代谢产物可以从头合成二酯酰甘油(DAG)，其是体内PKC的唯一激活剂细胞内PKC通路广泛参与血管（主要是微血管）一系列功能的调节（包括舒缩反应、通透性、基膜更新、内皮细胞生长、新生血管形成和血液流变学、血凝机制）PKC也可调节血小板功能，刺激V-W因子的分泌，增加PAI-1的含量和活性，促进了糖尿病病人高凝、低活性纤溶和高血粘度的发生和发展,自由基活性和抗氧化状态,高血糖时，蛋白质非酶促糖基化增强，机体内抗氧化系统酶蛋白的糖基化，使抗氧化酶系统活性降低非酶促糖基化作用增强和/或抗氧化酶系统活性降低，使自由基产生过多和/或清除功能降低，引起自由基的堆积致过氧化损害,蛋白非酶糖基化学说，糖基化终产物（AGE）,高血糖时，体内诸多蛋白质的非酶促糖化过程加剧，AGE附着于血管系统，特别是毛细血管基底膜，造成基底膜不断增厚及毛细血管的阻塞。血管胶原蛋白的糖化还可以使脂蛋白容易沉积在血管壁上，致毛细血管病变血液中凝固蛋白、红细胞、血小板糖化后可以导致组织内纤维蛋白沉积增加、红细胞的物理性状及生理学性质发生改变、血小板聚集功能亢进等，使血管管腔狭窄、闭塞、组织缺氧AGE通过三方面影响机体：1、由葡萄糖果糖迅速形成的的细胞内AGE以及高度活泼的中间产物可直接改变靶组织的蛋白质功能；2、改变细胞外基质的配体的信号传递；3、AGE通过与特异性受体相互作用影响细胞因子、激素及自由基的水平。,内皮细胞及凝血功能异常，血流动力学异常,内皮细胞受损可能是高凝状态及糖尿病血管并发症的基础改变，而高凝状态又可加重内皮细胞损伤，如此形成恶性循环血管内皮细胞不仅是血管内血液和血管平滑肌之间的重要屏障，具有内分泌机能，可释放多种生物活性物质，参与物质交换、血管舒缩、凝血与抗凝、白细胞粘附及血管重塑等活动,内皮细胞及凝血功能异常，血流动力学异常,长期高血糖致内皮细胞损伤，胶原组织暴露，激活内源性凝血系统，使纤维蛋白原（Fg）水平增高、纤溶降低，红细胞聚集性增高血小板粘附聚集性增高，使血栓素A2（TXA2）升高、前列环素I2（PGI2）降低，致使血液呈现高凝状态,微血管并发症发病机制研究进展-相关基因,与糖脂代谢相关基因：醛糖还原酶（AR）基因：AR 基因位于7 q31 35Petrovic 发现AR 基因的Z - 2 等位基因可能是DR 的易感基因, Z + 2 等位基因是保护性基因Gose 等认为Z - 2 等位基因可能是DN 的易感基因, Z + 6 等位基因是保护性基因,微血管并发症发病机制研究进展-相关基因,对氧磷酶( PON) 基因:PON 是一类芳香酯酶, PON 可降低低密度脂蛋白( LDL) 的过度氧化,从而保护组织免受氧化破坏有三种基因组成PON 基因家族, 分别是PON1、PON2、PON3。研究发现PON2 基因的C311S 多态性与早期DN 有关，DR 的发生可能与PON2 基因A14 8G 的多态性有关,微血管并发症发病机制研究进展-相关基因,3 - 肾上腺素受体( 3 - AR) 基因:3 - AR可调节微循环血量, 激活后可增加皮肤和胰岛血流。还可介导脂肪分解, 调节能量代谢3 - AR 基因64 位点的色氨酸突变为精氨酸可能影响肾脏微循环血流, 与DN 有关,微血管并发症发病机制研究进展-相关基因,葡萄糖转运蛋白1 ( GLUT1 ) 基因:GLUT1 是一类镶嵌在细胞膜上转运葡萄糖的载体蛋白质, 可通过多种机制导致糖尿病肾病的发生目前研究发现GLUT1 基因的多态性与2 型糖尿病的易感性和进展相关, GLUT1 基因的第2 个Xbal 酶切位点的点突变与DN 发生有关,微血管并发症发病机制研究进展-相关基因,载脂蛋白( ApoE) 基因多态性:ApoE 是血浆脂蛋白的重要组成部分, 在脂代谢中起重要作用该基因位于19p, ApoE 基因的2 等位基因多态性可能是DN 的危险因素；ApoE 基因突变引起的脂谢紊乱可能与DN 有关Nisi 等对日本2 型糖尿病患者研究发现, 具有4 基因型患者发生DR 的比例明显高于其他基因型患者, 是DR 的危险因素,微血管并发症发病机制研究进展-相关基因,肾素- 血管紧张素系统( RAS) 的基因：肾素( REN)基因：REN 基因位于染色体1 q32, 目前对其研究较少。有研究发现1 型糖尿病肾病的肾素及肾素原的水平均升高, REN 基因第一基因区的多态性与DN 有关血管紧张素原( AGT) 基因：AGT 基因位于染色体1q42 43 。有两个多态位点: AGT - M235T 和AGT - T174M。对上海汉族人的基因分析可见AGT- M235T 与DN 的相关性,微血管并发症发病机制研究进展-相关基因,肾素- 血管紧张素系统( RAS) 的基因：血管紧张素转换酶( ACE) 基因：ACE 升高肾小球内压, 造成早期肾脏损害ACE 基因位于染色体17 q23, ACE 基因的DD 型和等位基因D 是DN的易感因素, 也是加速DN 进展的高度危险因素有研究发现DR 与ACE 基因多态性显著相关,微血管并发症发病机制研究进展-相关基因,肾素- 血管紧张素系统( RAS) 的基因血管紧张素受体( AGTR) 基因：AGTR 基因位于染色体3 q21 25, 目前尚未见到国外AGTR 基因多态性与DN 相关性的报道。我国学者发现DN 患者AGTR 基因的AC 型及C 等位基因的频率高于无肾病的糖尿病患者,微血管并发症发病机制研究进展-相关基因,与血流动力学相关的基因：内皮素- 1( ET - 1 ) 基因一氧化氮合酶( NOS) 基因纤溶酶原激活物抑制物- 1( PAI - 1 ) 基因心房利钠多肽( ANF) 基因：心 房利钠多肽是内源性血管活性肽, 具有强大的利钠、利尿、扩张血管、降低血压的作用, 可影响肾脏的血流动力学,微血管并发症发病机制研究进展-相关基因,与蛋白质代谢有关的基因：现有研究集中于亚甲基四氢叶酸还原酶( MTHFR) 基因。MTHFR 基因位于染色体1p36. 3 上, C667T 位碱基突变后可造成高同型半胱氨酸血症, 造成血管内皮损伤基质金属蛋白酶- 9( MMP - 9) 基因：与DN、DR相关维生素D 受体( VDR) 基因：VDR 基因与DR 相关。维生素D 可通过抗炎、抗氧化、抑制增生等途径保护视网膜,微血管并发症发病机制研究进展-相关基因,血管内皮生长因子( VEGF ) 基因：VEGF 是一种重要的血管因子, VEGF 转录的增加可以诱发内皮细胞增殖, 血管通透性增加，与DR密切相关与凋亡相关基因bcl - 2 、bax、IL -18、STAT - 5 等基因均与DR 发生有不同程度相关。在DN 发生时表达上调的新基因有TGF - 促分泌蛋白基因、硫酸乙酰肝素基因、连接组织生长因子基因等,微血管病变的病理改变,微血管障碍、微血管瘤形成和微血管基底膜增厚是糖尿病微血管病变的典型改变微血管基底膜增厚是糖尿病微血管病变的特征性病理改变毛细血管基底膜增厚可达原来的23倍，糖尿病微血管病变常伴有微循环异常，可导致多脏器病变，病变分布非常广泛，尤以肾小球、眼底、神经、心肌、肌肉等微血管为主,糖尿病慢性并发症,糖尿病视网膜病变,在适合工作年龄人群中导致失明的首要原因1,糖尿病肾病,终末期肾病的首要原因2,心血管疾病,中风,心血管死亡率和中风危险性增加2到4倍3,糖尿病神经病变,导致非创伤性下肢截肢手术的首要原因5,糖尿病患者中每10人有8人死于心血管事件4,糖尿病慢性并发症患病率高,患病率（）,中华医学会糖尿病学分会慢性并发症调查组. 19912000年全国住院糖尿病患者慢性并发症及相关大血管病变回顾性分析. 中国医学科学院学报2002; 24: 447-51.,微血管病变,糖尿病眼底病变（DR）糖尿病肾脏病变（DN）糖尿病神经病变：,周围神经病变（DPN）,自主神经病变（DAN）,糖尿病中枢神经病变,糖尿病视网膜病变（Diabetic retinopathy, DR）,糖尿病视网膜病变的概述,是导致成年人群失明的主要原因眼底正常的糖尿病患者每年有5-10%的人会出现DR2型糖尿病患者中大约有20-40%有视网膜病变8%有严重视力丧失,糖尿病并发其他眼部病变,白内障青光眼、屈光改变视网膜血管阻塞缺血性视神经病变虹膜睫状体病、黄斑病,糖尿病视网膜病变的发病机制,毛细血管内皮细胞增生、通透性增高以及基底膜的增厚血液流变学的变化，血液高粘滞性，血小板高聚集性，毛细血管闭塞视网膜组织缺血缺氧，新生血管因子刺激视网膜生长新生血管新生血管容易破裂出血纤维血管组织的收缩可产生牵拉性网脱,糖尿病视网膜病变的危险因素,糖尿病病程2-8年，30%并发DR11-25年，80%并发DR 30年以上，95%并发DRDR患病率每年按8%的速度递增血糖控制不良高血压血脂紊乱其它：妊娠、糖尿病肾病,糖尿病视网膜病变的分期标准背景期（NPDR） 期：有微血管瘤或并有小出血点微血管瘤：是因高血糖时，毛细血管阻塞，视网膜毛细血管壁的局部变薄弱引起，在薄弱处血管壁向外膨出而成瘤状突起 期：有黄色硬性渗出物或并有出血斑 期：有白色软性渗出或有出血斑增殖期（PDR） 期：眼底有新生血管或并有玻璃体积血 期：眼底有新生血管和纤维增殖 期：有视网膜脱离,硬性渗出与软性渗出的区别,软性渗出为棉絮状白斑，呈灰白色或乳脂色，一般约为1/41/3乳头直径，边界不清，多数渗出斑沿上下大血管分布，其发生可能是由于视网膜神经纤维层的局限性、缺血性坏死，神经纤维肿胀，断裂成无结构的细胞小体，逐渐被胶质组织所代替，形成棉絮状白斑硬性渗出斑，边界清楚，多位于视网膜外丛状层，呈蜡样点状或斑状，也可大片状，其发生是由于水肿后神经组织分解产生的脂质堆积,DR的临床表现,DR的主要表现：视力下降眼底出血黄斑水肿严重者网脱,DR的国际临床分级标准（2002年）,糖尿病性黄斑水肿分级（2002年）,糖尿病性黄斑水肿（diabetic macular edema，DME）指由于糖尿病引起的黄斑中心凹一个视盘直径范围内的细胞外液积聚所致的视网膜增厚或硬性渗出沉积,临床意义的黄斑水肿（CSME）,具有下列各项的任何一项：黄斑中心凹500m内视网膜增厚黄斑中心凹500m内出现硬性渗出，并且与邻近的视网膜增厚相关一处或多处1个视乳头直径的视网膜增厚，且距离黄斑中心凹1个视乳头直径,正常眼底,1期，黄斑区可见少量微血管瘤,2期，可见硬性渗出、微血管瘤、出血斑,3期，可见出血斑、微血管瘤、硬性渗出、棉絮斑；视网膜缺氧的表现,4期，新生血管形成,5期，新生血管引起玻璃体出血,6期，玻璃体增殖膜引起视网膜牵引性脱离,激光治疗后，病变处于稳定,糖尿病视网膜病变的诊断,糖尿病病史临床表现眼底镜检查眼底照片或眼底造影,DR的治疗,治疗目标：最大限度地降低糖尿病视网膜病变导致的失明和视力损伤制定随诊计划：按视网膜病变程度制定随诊计划 光凝固治疗主要用于治疗重度非增殖期接近增殖期及增殖性糖尿病视网膜病变，应立即行全视网膜光凝临床有意义的黄斑水肿有黄斑水肿的应先行局部光凝，然后再进行全视网膜光凝,DR的治疗,玻璃体手术治疗适应症：不吸收的玻璃体积血牵引性视网膜脱离影响黄斑混合性视网膜脱离进行性纤维血管增殖眼前段玻璃体纤维血管增殖虹膜红变诱导的青光眼导致眼压升高。视网膜缺血产生的新生血管因子可随眼内液体的流动到达前部的虹膜，刺激虹膜生长新生血管称虹膜红变。黄斑前致密的出血,DR的药物治疗,乙酰唑胺对有些黄斑水肿有效，对毛细血管通透性无改善新近研究发现：复方丹参滴丸可通过纠正血液流变性及其成分异常、增强纤溶活性而改善视网膜微循环、减轻视网膜组织缺血缺氧状态，对糖网有良好的防治,DR的随诊,正常或仅有几个微血管瘤的患者应每年复查一次有硬性渗出和出血斑应6月-12月内复查重度非增殖期患者会在一年内发展为增殖期，应2月-4月进行复查FFA,糖尿病肾病（Diabetic nephropathy,DN）,尿白蛋白排泄量正常,微量白蛋白尿,大量白蛋白尿,终末期肾病,死亡,糖尿病肾病引起肾功能衰竭的最常见原因,糖尿病50%,高血压27%,肾小球肾炎13%,其他10%,United States Renal Data System (USRDS) 2000 Annual Data Report.,糖尿病肾病的危害,亚太地区2型糖尿病并肾病的患病率为34.7%,糖尿病肾病是导致肾功能衰竭的常见原因,糖尿病肾病发病机制,肾组织糖代谢紊乱非酶糖基化多元醇通路的激活DAG-PKC途径激活脂代谢紊乱和高血压血管活性物质（缩血管物质：AngII、ET-1、TXA-2、PGF2a、；扩血管物质：NO、PGE-2）激肽释放酶激肽系统及前列腺素系统化学因子及趋化因子遗传因素,微血管并发症发病机制研究进展,NO对肾脏的保护作用：增加和肾小球血流量并拮抗AngII作用抑制血小板积聚抑制系膜细胞增生抑制内皮细胞对白蛋白通透性降低内皮细胞氧化力抑制中性粒细胞NADPH氧化酶活性，进而抑制氧化力抑制PDGF（血小板衍化生长因子）mPNA表达抑制培养的系膜细胞TGF（转化生长因子）和胶原表达,糖尿病肾病临床表现及分期,糖尿病肾病的诊断,根据糖尿病肾病临床分期来诊断考虑非糖尿病肾病：糖尿病病程短，单纯肾源性血尿或蛋白尿伴血尿者在短期内肾功能迅速恶化者不伴视网膜病变突然出现水肿和大量蛋白尿而肾功能正常显著肾小管功能减退者鉴别困难时可进行肾穿刺活检病理检查,糖尿病肾病的治疗,生活方式改变：合理控制体重糖尿病饮食戒烟适当运动,糖尿病肾病的治疗,低蛋白饮食肾功能正常患者，蛋白摄入0.8g/kg/d在GFR下降后，蛋白摄入0.6-0.8g/kg/d蛋白来源应以优质动物蛋白为主每日蛋白摄入0.6g/kg/d者，应适当补充复方a-酮酸制剂（开同）,糖尿病肾病的治疗,控制血糖肾功能不全的患者优先选择从肾脏排泄较少的降糖药严重肾功能不全患者应用胰岛素治疗，宜选短效胰岛素，避免低血糖发生纠正血脂紊乱,肾功能不全时糖尿病的治疗,胰岛素治疗：肾功能不全病人需调整胰岛素用量口服降糖药：必须调节剂量或停用磺脲类药：应禁用。格列喹酮例外，但终末肾衰竭病人需适当减量格列奈类药：在轻、中度肾功能不全时仍可应用双胍类药：应禁用格列酮类药：在轻、中度肾功能不全时仍可应用-糖苷酶抑制剂： 肾功能不全时仍可服用,糖尿病肾病的治疗,控制血压大于18岁非妊娠患者血压应控制在130/80mmHg以下降压要首选ACEI或ARB，控制不佳时可加用其它降压药临床期肾病血压应125/75mmHg以下,糖尿病肾病的治疗,高血压是加速糖尿病肾病进展的一个非常重要的因素1型：SBP140mmHg肾功能以每年6%的速度下降 SBP140mmHg肾功能下降速度为每年13.5% SBP90次/分深呼吸时心率变化：平均每分钟做深呼吸6次，同时描记心电图，计算深呼吸时最大与最小心率之差，正常应15次/分，心脏自主神经病变时10次/分瓦氏试验：深吸气后尽量屏气然后以15秒内吹气达40mmHg压力的速度吹气同时描记心电图，正常人最大与最小心率之比应1.21，心脏自主神经病变者1.1,神经病变检查,自主神经功能检查：握拳试验：持续用力握拳5分钟后立即测血压，正常人收缩压升高16mmHg，如收缩压升高10mmHg，可诊断有心血管自主神经病变体位性低血压：先测量安静时卧位血压，然后嘱患者立即站立，于1分钟内快速测量血压，如收缩压下降30mmHg（正常人10mmHg）可以确诊有体位性低血压，下降11-29mmHg为早期病变24小时动态血压监测：有助于发现夜间高血压,神经病变检查,自主神经功能检查：B超测量膀胱内残余尿量，如排尿后残余尿量100 ml可诊断有尿潴留经皮血流量测定：皮肤加温至45，再降低至35或用力握拳时皮肤血流量变化很小经皮氧分压测定（TcPO2），皮肤自主神经病变时氧分压升高神经活检,经皮氧分压测量仪,神经病变的诊断,糖尿病病史、病程、类型有神经病变的临床表现辅助检查排除颈腰椎退变、椎管狭窄、脑血管病变等,糖尿病周围神经病变的诊断标准,明确的糖尿病病史；在诊断糖尿病时或之后出现的神经病变；临床症状和体征与DPN的表现相符；以下5项检查中如果有2项或2项以上异常则诊断为DPN： 温度觉异常；尼龙丝检查，足部感觉减退或消失； 振动觉异常； 踝反射消失； 神经传导速度(NCV)有2项或2项以上减慢排除其它病变（如颈腰椎病变、脑梗、格林巴利综合征等）,神经病变的治疗,糖尿病神经病变治疗的目标缓解症状预防神经病变的进展与恶化,周围神经病变的治疗,病因治疗纠正高血糖及其他代谢紊乱严重神经病变的糖尿病人，应采用胰岛素治疗，胰岛素能降低血糖纠正代谢紊乱，还是神经营养因子，对糖尿病神经病变有良好治疗作用改善神经血液供应，活血化瘀改善微循环药物应用,周围神经病变的治疗,病