胰岛素类似物在慢性肾功能不全患者中的应用

胰岛素类似物在慢性肾病中的应用,高洪伟北京大学第三医院内分泌科,在中国，发病率逐年上升亚洲高发。发达国家第三大非传染病,中国糖尿病的流行病学,IDF数据： 2011年，全世界糖尿病人口3.66亿。 2030年将达到5.52亿,全球糖尿病的流行病学,糖尿病肾病是导致肾功能衰竭的常见原因在亚太地区的患病率较高。2001年国内住院患者回顾分析显示2型糖尿病并发肾病的患病率为34.7%诊断：5期肾损害，UAER,糖 尿 病 肾 病,当存在以下情况时应考虑非糖尿病肾病糖尿病病程较短；不伴视网膜病变单纯肾源性血尿或蛋白尿伴血尿者在短期内肾功能迅速恶化者显著肾小管功能减退者合并明显的异常管型,糖尿病肾病的鉴别,慢性肾病患者与非肾病个体相比胰岛素的降解和清除发生变化胰岛素敏感性发生变化胰岛素的代谢效应降低透析后胰岛素敏感性的改变短效和长效胰岛素的选择问题胰岛素类似物的使用问题,糖尿病肾病患者胰岛素的使用,胰岛素的组织降解,其他组织：其他胰岛素敏感，如：骨骼肌细胞、脂肪细胞、成纤维细胞、淋巴细胞、胃肠道细胞等，其中骨骼肌细胞作用最强。细胞外液和细胞膜：已被证实,肝脏：内源INS 50%被首过效应降解。外源INS和C肽无首过效应。肾脏：外源性INS和首过效应后的内源性INS，至少50%在肾脏被清除。另外，50%胰岛素原和70%的C肽也在肾脏被清除。1%的胰岛素以原型从尿中排出。,Endocr Rev. 1998 Oct;19(5):608-24,胰岛素的组织降解,降解途径：受体介导途径为主，与受体结合后进入胞内，降解即开始，多种细胞器参与，如内涵体、溶酶体等胰岛素降解酶(IDE)：是主要机制之一降解产物：A链和二硫键保持完整，B链被剪切。部分降解产物有免疫活性,胰岛素种类及作用时间,生理胰岛素曲线,可溶人胰岛素,人胰岛素30R,超短效胰岛素类似物,可溶性人胰岛素,30R不能完全满足胰岛素的需要,中效胰岛素,NPH,长效胰岛素类似物,长效胰岛素类似物,超短效胰岛素,各种胰岛素制剂作用曲线,Thr,Asp,Pro,Arg,Arg,Gly,门冬胰岛素门冬氨酸取代人胰岛素B链28位脯氨酸,赖脯胰岛素B链28位的脯氨酸和29位的赖氨酸互换,甘精胰岛素A链21位用甘氨酸取代了天门冬氨酸，B链30 位增加了2个精氨酸,地特胰岛素14碳的脂肪酸(肉豆蔻酸)连接到B链29位的赖 氨酸残基上并去掉B链30位的苏氨酸,十四烷酸,人工合成的人胰岛素及其类似物,赖脯胰岛素(insulin lispro，优泌乐)：B链28位的脯氨酸和29位赖氨酸互换，减少了二聚体内单体间非极性接触，使胰岛素自我聚合及解聚特性发生改变，六聚体易于解离成单体。 门冬胰岛素(insulin aspart，诺和锐)：利用电荷的排斥作用来阻止胰岛素单体聚合为二聚体，也可使二聚体自我解聚。,超短效胰岛素类似物,甘精胰岛素（Glargine，来得时Lantus）在pH=4的环境下呈澄清溶液状态，注射到皮下（pH为7.4）后形成细小的胰岛素微沉淀，持续稳定地释放胰岛素单体注射以后没有明显峰值，是理想的基础胰岛素类似物,长效胰岛素类似物,地特胰岛素（Detemir，诺和平levemir）14碳脂肪酸侧链增加胰岛素六聚体的稳定性,减慢胰岛素扩散和吸收速度；在皮下形成独特的双六聚体,使地特胰岛素的作用延迟；14碳脂肪酸侧链还可与白蛋白可逆性结合,进一步减慢胰岛素吸收速度没有明显峰值，是理想的基础胰岛素类似物,长效胰岛素类似物,Impact of Diabetic Nephropathy on Pharmacodynamic and Pharmacokinetic Properties of Insulin in Type 1 Diabetic Patients,目的：研究肾病患者中Lispro的药代学和药效学研究方法：双盲、自身交叉研究技术：正常葡萄糖钳夹技术对象：12例1型糖尿病肾病个体尿蛋白 0.5g/24h,血Cr 1.5mg/dl年龄20-50岁，HbA1c 10%对照：12例无肾病的1型糖尿病个体,Impact of Diabetic Nephropathy on Pharmacodynamic and Pharmacokinetic Properties of Insulin in Type 1 Diabetic Patients,A: Plasma free insulin levels after subcutaneous injection of 0.2 U/kg regular insulin () and insulin lispro () in type 1 diabetic patients with overt diabetic nephropathy.,Rave K et al. Dia Care 2001;24:886-890,Copyright 2011 American Diabetes Association, Inc.,肾病,肾病,非肾病,非肾病,P=0.078,P0.003,肾功能不全时，人胰岛素和Lispro的清除率均降低30-40%人胰岛素或Lispro的水平升高人胰岛素的促代谢效应明显减弱，Lispro的促代谢效应降低不显著为胰岛素剂量的选择和调整提供参考,研究结论,Lispro在血透患者中的药动学和药效学,Nephrol Dial Transplant, 1999,14Suppl 4: 5-6,LP= lispro HI=human insulin,肝肾功能不全不影响Aspart的药代参数,肾功能不全不影响Aspart的药代参数,Br J Clin Phamacol 2005 Nov;60(5):469-76.,肾功能 normal () mild () moderate () severe (),肾功能不全不影响Aspart的药代参数,Br J Clin Phamacol 2005 Nov;60(5):469-76.,肝功能不全不影响Aspart的药代参数,肝功能 normal () mild () moderate () severe (),肝功能不全不影响Aspart的药代参数,Detemir 说明书：药代学（PK）和药效学（PD）在慢性肾功能不全时没有改变Glargine 说明书：PK和PD在慢性肾功能不全时是否有改变尚无研究,长效胰岛素类似物与肾病,A Randomized Trial of Two Weight-Based Doses of Insulin Glargine and Glulisine in Hospitalized Subjects With Type 2 Diabetes and Renal Insufficiency,多中心、前瞻性研究比较0.5 vs 0.25 U/kg甘精胰岛素glulisine的疗效107例2型糖尿病患者，GFR45 mL/min，住院但不需透析治疗空腹血糖180 mg/dl观察期：6天胰岛素剂量调整：根据血糖监测水平,A Randomized Trial of Two Weight-Based Doses of Insulin Glargine and Glulisine in Hospitalized Subjects With Type 2 Diabetes and Renal Insufficiency,A Randomized Trial of Two Weight-Based Doses of Insulin Glargine and Glulisine in Hospitalized Subjects With Type 2 Diabetes and Renal Insufficiency,A Randomized Trial of Two Weight-Based Doses of Insulin Glargine and Glulisine in Hospitalized Subjects With Type 2 Diabetes and Renal Insufficiency,低血糖的发生率,0.5U/Kg组：0.25U/Kg组低血糖发生率： 30% vs.15.8% (P = 0.08)严重低血糖 (50 mg/L)：6% vs.