糖尿病肾病北京大学

糖尿病肾病,北京大学第一医院张鸣和 2005年12月3日,糖尿病肾病概念（一,什么是糖尿病肾病? 全称；糖尿病性肾小球硬化症 初名；Kimmelstel-Willson Syndrome (1936) 金、威二氏综合征(糖尿病、蛋白尿与 “右心衰竭“) 病理：毛细血管间肾小球硬化症 (轻度系膜病变弥漫性硬化结节性硬化） “特异性”病变；金威结节、假血管瘤、 渗出性病变 (球曩滴，纤维蛋白帽,糖尿病肾病概念（二糖尿病肾脏病糖尿病肾病 直接相关的肾脏病； 糖尿病肾病 糖尿病性IV型肾小管酸中毒 糖尿病性神经膀胱致梗阻性肾病 肾乳头坏死(常由感染诱发) 间接相关的肾脏病 泌尿系感染（肾结核、非特异性感染） 缺血性肾脏病（高血压，动脉硬化） 并存无关的肾脏病（见后鉴别诊断）,糖尿病肾病概念（三）,严 重 性患病率高： DM：1（79年）2.02%(89年) 3.21（二型，96年） DN：一型DM的3340； 二型DM的2025危害性 糖尿病的主要死因： 一型居首位： 二型仅次以于心血管病 占透析病人的510国家和家庭的人力与财力损失大，医疗资源消耗多,糖尿病如何引起糖尿病肾病（图1）,缺乏胰岛素 细胞异常代谢 直接损害 肾小球 肾小管功能 刺激GF因子 提高 其他 肾 小球 蛋白糖化 球内压力 ？ 肾脏肥大 糖尿病肾病,糖尿病肾病的病因与发病机理（一）高血糖：引起DN的决定因素 (1)代谢化学效应：简单或单纯糖基化蛋白高度 糖基化终末产物 沉积在系膜区引起蛋白尿与细胞因子（炎症、增殖）激活系膜间质增多硬化 (2)血流动力作用：高血糖 高滤过高灌注 蛋白尿与肾小球肥大肾小球硬化症 高血压；促进DN进展的重要因素（1）高滤过高灌注 蛋白尿与肾小球肥大硬化症（2）直接损伤血管内皮细胞,糖尿病肾病的病因与发病机理（二）,遗传因素（内因)；同胞手足、种族差异（美国黑 人、西班牙人）、与家族性高血压相关（共同土壤学说)及一型DM的RBC的Na-Li交换与WBC的Na-H交换加强等、提示遗传决定DN易感性有重要作用 多基因：特异基因、诱发的等位基因如RAA、Glutl、ACE、醛糖还原酶、AGER、胰岛素受体、IV胶原等基因 单基因DM其他 （外因）： 家族聚集、经济、社会、环境 个人因素、抽烟、酗酒、偏食（糖、脂 ）、高龄,Glutl,细胞因子,PKC通路,AGEs机制,C蛋白激活,糖尿病肾病的临床表现,1）肾脏病的临床表现蛋白尿（肾小球蛋白尿、白蛋白尿）：微量白蛋白尿临床白蛋白尿肾病综合征 测定方法：常规纸片法（定性与半定量：4）、24小时尿（总）蛋白定量（克/24小时或g/d）肾功能；正常/不全代偿/氮质血症/尿毒症/终末期肾病测定方法；清除率与血氮质浓度高血压（40）；良性高血压、加速高血压、恶性高血压 （1）血压150/80微血管并发症发生率下降25%（2）高血压加速DN和CRF进展水肿：低白蛋白血症、球管不平衡、GFR5ml/min肾小管功能不全(高血钾伴高氯性代谢性酸中毒),/年,糖尿病肾病的临床表现,1）肾脏病的临床表现蛋白尿（肾小球蛋白尿、白蛋白尿）：微量白蛋白尿临床白蛋白尿肾病综合征 测定方法：常规纸片法（定性与半定量：4）、24小时尿（总）蛋白定量（克/24小时或g/d）肾功能；测定方法；清除率与血氮质浓度高血压（40）；良性高血压、加速高血压、恶性高血压 （1）血压150/80微血管并发症发生率下降25%（2）高血压加速DN和CRF进展,尿蛋白的检测方法,尿微白蛋白量(生化或放免法，随机一次尿或定时尿，定量或排泄率) 微白蛋白尿测定与糖尿病肾病筛查和早期诊断,测定方法：常规纸片法（定性与半定量：4）、24小时尿（总）蛋白定量（克/24小时或g/d）,症状前期 症状期,160 4 140 蛋 G 120 3 白 R 100 最初诊断糖尿病 排 F 80 2 出 60 试片阳性 率 40 蛋白尿 1 20 微白蛋白尿 透析或 0 移植 0 5 10 15 20,尿蛋白的检测方法 尿微白蛋白量(生化或放免法，随机一次尿或定时尿，定量或排泄率) 微白蛋白尿测定与糖尿病肾病筛查和早期诊断,肾功能的检测方法,测定方法；清除率与血氮质浓度 清除率： GFR=Cin (Ccr+Curea)/2、Ccr(24小时尿或4小时尿法) 急性尿少与费时限制了在临床应用经验公式推算GFR： Cockeroft方程: Ccr(ml/min)=(140-年龄)体重(0.85女性)/(72Scr) Jelliffe方程：Ccr(ml/min)=980.8(年龄20)(0.09女性)/Scr Mawer方程：男性Ccr=体重29.3(0.023年龄)1(0.03Scr)体重 (14.4Scr)70 女性Ccr=体重25.3（0.175年龄）1（0.03Scr）体重 （14.4Scr）70 Gates方程：男性Ccr=血氮质浓度：肌酐、尿素氮或尿素、尿酸、1-球蛋白、-球蛋白 球蛋白或,肾功能分期标准,（2）糖尿病及其他并发症的临床表现,高血糖与“三多一少” （GHb7%微血管并发症发生率可下降25%） (血压1015年； 二型 610年。 存在糖尿病其他微血管合并症如DR四级以上4。可除外非糖尿病肾病（见鉴别诊断,肾病是由糖尿病引起的理由,糖尿病的病程： 一型：1015年， 二型610年存在糖尿病其他微血管合并症如DR四级以上 附一型糖尿病慢性合并症出现时间* 增殖性视网膜病变 914 临床肾病 1043 远端对称性多发性神经病变 1043 *异常糖化血红蛋白(g%)与糖尿病持续时间（月）排除非糖尿病肾病(见后鉴别诊断)病理诊断,糖尿病肾病的鉴别诊断,1。需鉴别与除外的肾脏病缺血性肾脏病： 高血压动脉硬化致其他靶器官损伤 无蛋白尿或很轻慢性肾盂肾炎：病史与炎症表现、无蛋白尿或轻、 无明显水肿继发性肾小球疾病：肾殿粉样变、多发性骨髓瘤等 其他系统有同样病变与其特征性表现 原发性肾小球疾病：如MCD、MN等可活检鉴别，2。以下情况常提示非糖尿病肾病无明显蛋白尿的明显肾功能GFR下降较快（急性或急进性疾病，1ml/min-month）突然发生的肾病综合征有肉眼血尿;明显镜下血尿或伴红细胞管型。,糖尿病肾病病理（1）,糖尿病肾病病理（2）,糖尿病肾病病理（3）,糖尿病肾病病理（4）,糖尿病肾病病理（5）,糖尿病肾病病理（6）,糖尿病肾病病理（7）,糖尿病肾病病理（8）,糖尿病肾病病理（9）,糖尿病肾病病理（10）,糖尿病肾病病理（11）,糖尿病肾病病理（12）,糖尿病肾病的治疗与预防,控制高血糖防治高血压ACEI、ARB与蛋白尿治疗肾性贫血与生血素的应用调脂药与高血脂治疗氮质血症与非透析疗尿毒症的替代治疗：透析与肾移植糖尿病肾病的预防与治疗展望,糖尿病肾病的降糖治疗,糖尿病肾病的降压治疗(一),(1)降压药物的类型（作用机制）ARBACEICCBB-受体阻滞剂A-受体阻滞剂利尿剂其他,糖尿病肾病的降压治疗(二)(2)降压药物的选用首选ACEI和/或ARB注意高血钾 次选Ca钙通道阻滞剂（CCB）：硝苯地苹缓释片。拜心同、圣通平、尼郡地平，扩张血管、增加肾血流量、心动过速、水肿受体阻滞剂：压宁定、哌唑嗪、高特灵 极易引起体位性低血压慎用-阻滞剂，氨醯心安、倍他乐克，可致高血钾，高血糖，低血糖。影响胰岛素分泌慎用利尿剂，可致胰岛素抵抗及代谢综合征、高血糖、高血脂、高尿酸,糖尿病肾病的降压治疗(三),（3）降压的目标: 蛋白尿大于1g/d 125/75mmHg 蛋白尿小于1g/d 130/80mmHg（4）注意事项: :降压不应速度太快幅度太大,要个体化.,蛋白尿的控制与ACEI和ARB的应用(一),用药目的：降低系统高血压与肾内灌注压，消除蛋白尿、保护肾功能延缓肾内病变进展与肾组织纤维化,蛋白尿的控制与ACEI和ARB的应用(二),(1)常用ACEI与ARB的药物 ACEI ARB,蛋白尿的控制与ACEI和ARB的应用(三),(3) 两类药物作用的比较,蛋白尿的控制与ACEI和ARB的应用(四),(4)禁忌症与注意事项： Scr大于3mg/dl 肾动脉狭窄。 体液容量不足或并用利尿剂 对本类药物过敏 高血钾、 仃用含钾、保钾药物与非NSAID 老年人,高血脂与调脂药的应用(一),(1)调脂药物的类型与常用药物 1、他汀类(3-羟基-3-甲基-戊二酰辅酶A还原酶抑制剂 (HMG-CoA还原酶抑制剂):主要降低血请胆固醇，兼具降低LDL-C与升高HDL-C作用辛伐他汀Simvastatin 舒降之或京必舒新洛伐他汀 Lovastatin 美降之普伐他汀Pravastatin普拉固氟伐他汀Fluvasatin来适可 兼具抗动脉硬化与抗血栓作用 阿伐他汀Atorvastatin西立伐他汀Cerivastatin(Baycol)因导致横纹肌溶解症于2001年撤出市场罗伐苏他汀Rosuvastatin(商品名Crestor)目前最强降LDL-C与升HDL-C药物匹伐他汀Pitvastatin Ezetimibe,2、贝特类：主要降低血请TG和升高HDL-C 吉非贝特(诺衡)、苯扎贝特（必降脂）、非诺贝特（立平脂）3、其他：胆酸螯合剂：消胆胺、降胆宁。阻滞肠道胆固醇硝酸吸收，降低胆固醇为主。纤维酸及其衍生物：烟酸、益平（目前最强升HDL-Ch与甘油三脂药）乐脂平、Acipimox(阿西莫司 5-甲基吡脞林-2羧酸-4氧化物)鱼油：降低甘油三脂中药：大蒜、车前、亚麻子、血脂康,高血脂与调脂药的应用(),调脂效果（以调脂幅度为指标） 药物 胆固醇下降 LDL-C下降 HDL-C上升 甘油三脂下降 常用药 他订类 1855 515 730 舒降之 贝特类 520 35 1530 胆酸 1530 35,高血脂与调脂药的应用(一),选药 与治疗目标,肾性贫血与促红素的应用,主药物：重组人红细胞生成素（国产：宁红欣、济脉欣 、益比奥； 进口：生血素、利血宝、罗可曼） 辅助药物：叶酸、铁剂。（在主要药物应用前24周）用法；初量皮下注射 6000iu/每周或 80-120/kg bw 每周， 分2-3次 静脉注射 9000iu/每周或 120-180iu/kg bw 每周，分2-3次 一般在应用药物后24周显示效应，在达标后改维持量 每周一次，每次20003000u。,促红素应用（续),目标与监测维持Hb 在120g/L HCT33 反应不足原因： .感染/炎症 慢性失血、溶血、血红蛋白病 叶酸和/或铁剂缺乏、营养不良 铝中毒、纤维性骨炎、多发性骨髓瘤 其他：药物、癌症 促红素抵抗副作用；高血压、癫痫、高钾血症、透析通路血拴,肾性贫血（续）,附。 输血问题：一般用，以免引起高血钾、 抑制造血，除非有下列情况 ： 严重贫血并有明显症状 急性大失血导致血流动力学不稳定 促红素抵抗,肾功能不全(氮质血症)的非透析疗法,饮食治疗与酮酸/必需氨基酸的应用加强肠道排毒降血糖与降血压治疗 矫正贫血酸中毒与水电紊乱治疗 （水肿、酸中毒、低血钾症、 高血钾症）血磷、低血钙与骨质稀疏的处理其他对症治疗（调脂、治疗蛋白尿）防治各种加重诱发因素(感染,中毒,过敏药物,医源 性等),尿毒症的替代治疗（1）：透析,透析指征：较非糖尿病肾病者早 Scr440528umol/l Ccr15ml/min20ml/min透析方法：腹膜透析与血液透析： 高龄体弱、心血管病重者腹膜透析较易耐受效果：较非糖尿病肾病者差 存活率 DN NDN 一年 66。6 73。6 三年 28。1 58。8 五年 5。0 45。0主要死因：缺血性心脏病（二型） 尿毒症（一型）问题：贫血与晚期并发症不能矫正 腹膜透析营养物质丢失多、感染多 血透要多次造瘘、血流动力学影响大,尿毒症的替代治疗（2）移植疗法,移植方法：肾移植或胰肾联合移植）疗效：长期存活率高于透析 五年存活率：活体肾 91 尸体肾79 三年存活率:肾移植人71 移植物47 胰-肾移植 70 52问题： 晚期并发症损害不能改变 抗排异药影响血糖控制 糖尿病肾病,糖尿病肾病的其他治疗与进展改善血流动力学：Aspirin抗氧化剂：牛磺酸、超氧歧化酶、Vit. E、 Vit. C中西医结合治疗（黄芪、大黄、橙皮甙、水飞荆素）醛糖还原酶抑制剂：Sobonil阻断非酶糖化终末产物形成：氨基胍、磺胺衍生物（OPB9195）基因治疗：抗炎因子、抗多肽因子、抗细胞因子抗体、 表皮生长因子转基因治疗,结 ： 项目方法与目标,监测小,糖尿病肾病的预防; 1; .一级预防: 治疗早期糖尿病：控制高血糖；基因治疗*。 一型DM基因治疗：可用（1）转入胰岛素基因，保护B细胞的因子；（2）拮抗某些细胞因子和免疫调控因子（如IL1拮抗，TGFB）（3）阻止对胰岛的自身的免疫性损伤，（4）诱导胰岛再生，恢复胰岛素分泌 2二级预防: 控制高血压延缓肾病与肾功能不全进展；早期应用细胞因子 早期糖尿病肾病预测方法: 尿微白蛋白, 红细胞钠-锂逆向转运活性,复习题1、问答题（1）DN及其分期诊断标准（2）DN应用ACEI和ARB 的目的、方法和注意事项。（3）非透析治疗的原理与具体措施,2、病例分析，提出诊断与其依据 患者女性65岁，13年前因“三多一少”经某医院检查血糖高，有尿糖，诊断为糖尿病，予口服优降糖、降糖灵等药治疗。二个月后自行仃服优降糖，单服降糖灵。其间也未严格控制饮食和监测糖。五年前觉得视物模糊，视力下降去眼科检查为白内障，未于特殊治疗药物。二年前常感到手指末端麻木刺痛，查FBG 12mmol/L，遂