轴系反馈调节

轴系反馈调节: 下丘脑-垂体-靶腺轴 (laypothalamus pituitary target glands axis)调节系统是控制激素分泌稳态的调节环路，也是激素分泌相互影响的典型实例。在调节系统内，激素的分泌不仅表现等级层次 (表11-4)，同时还受海马、大脑皮质等高级中枢的调控。一般而言，在此系统内高位激素对下位内分泌细胞活动具有促进性调节作用；而下位激素对高位内分泌细胞活动多表现负反馈性调节作用 (图11-6A)。在调节轴系中，分别形成长反馈 (long-loop feedback)、短反馈 (short-loop feedback)和超短反馈 (ultrashort-loop feedback)等闭合的自动控制环路。长反馈指在调节环路中终末靶腺或组织所分泌激素对上位腺体活动的反馈影响；短反馈指垂体所分泌的激素对下丘脑分泌活动的反馈影响；超短反馈则指下丘脑肽能神经元活动受其自身所分泌调节肽的影响，如肽能神经元可调节自身受体数量等。通过这种闭合式自动控制环路，能维持血液中各级别激素水平的相对稳定。如下丘脑-垂体-甲状腺轴、下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴和下丘脑-垂体-性腺轴。调节环路中任一环节障碍，都将破坏这一轴系激素分泌水平的稳态。在轴系反馈调节中，正反馈调节机制很少见。在卵泡成熟发育进程中，卵巢所分泌雌激素在血液中达到一定水平后，可正反馈地引起LH分泌高峰，最终促发排卵。 下丘脑-腺垂体-甲状腺轴调节系统 在下丘脑-腺垂体-甲状腺轴调节系统中，下丘脑释放的TRH通过垂体门脉系统刺激腺垂体分泌TSH，TSH刺激甲状腺滤泡增生、甲状腺激素合成与分泌；当血液中游离的T3和T4达到一定水平又产生负反馈效应，抑制TSH和TRH的分泌，如此形成TRH-TSH-TH分泌的反馈自动控制环路。 1下丘脑对腺垂体的调节 下丘脑主要通过分泌TRH维持腺垂体TSH细胞的经常性活动j TRH主要是由下丘脑室旁核和视前区神经元所合成的3肽神经激素，它对垂体TSH细胞的主要作用是促进储存的FSH释放和激活靶基因促进TSH合成。一分子TRH约可使千余分子TSH释放。TRH经由TSH细胞膜上的相应受体 (TRH-R)和G蛋白，再激活磷脂酰肌醇信号转导系统，增加细胞内Ca2+浓度，激活蛋白激酶C，通过增强基因转录等作用，引起TSH的快速和持久的释放。TRH还可促进TSH的糖基化，保证其完整的生物活性。因此，TRH可分别从量和质两方面调节TSH的分泌。下丘脑还可通过生长抑素减少或终止TRH的合成与分泌。下丘脑还可通过生长抑素减少或终止TRH的合成与分泌。这有助于避免应激等状态下激素的过度分泌，具有保护机体自身的意义。 下丘脑神经联系广泛，因此TRH神经元活动可受神经系统其他部位传来信息的影响。下丘脑脉冲生成神经元也能控制TRH的分泌，使其分泌呈脉冲样释放。寒冷环境等外界刺激以及某些激素、药物等也能影响TRH的合成和分泌过程。 血液中T3水平是TRH分泌最主要的反馈调节因素。高水平的T3可以直接抑制TRH前体基因的转录，进而抑制下丘脑合成TRH。在体和离体实验也都证实，T3通过调节垂体促甲状腺激素细胞膜TRH受体数量控制TRH对垂体细胞的作用。 TRH与机体的能量平衡调控相关。瘦素可通过刺激TRH分泌，最终增强TH分泌，加强机体的能量消耗。此外，TRH也广泛存在下丘脑以外器官，但其生理意义尚不清楚。 2促甲状腺激素对甲状腺的调节 TSH是直接调节甲状腺活动的关键激素。TSH是垂体TSH细胞合成的糖蛋白激素，含201个氨基酸残基，是由和两个亚单位组成的异二聚体，分子量32kD。虽然TSH的生物活性取决于亚单位，但只有与亚单位结合时才能显示其全部活性。TSH有种属差异，但其他动物的TSH对人类也有作用。在TRH影响下TSH分泌也呈脉冲样，同时具有日周期变化，在睡眠后开始升高，午夜间达高峰，日间降低。TSH日分泌量约110g/d，血中半衰期约60min。 TSH经促甲状腺激素受体 (thyroid stimulating hormone receptor，TSH-R)及其耦联的Gs和Gq蛋白介导，全面促进甲状腺功能活动。 (1)刺激甲状腺滤泡细胞生长发育：TSH可促进甲状腺滤泡细胞增长，滤泡增加，腺体增大；血管分布改变，供血量增加。TSH长期作用可导致腺体显著增生，如碘缺乏造成的单纯性甲状腺肿大。而且TSH可保护滤泡细胞不易发生凋亡。 (2)刺激甲状腺激素合成分泌：注射TSH几分钟后，甲状腺激素分泌即增加，滤泡腔胶质量增加，血流量也增加，几小时后碘摄取增强。去除垂体的动物则甲状腺萎缩，TG基因转录等功能降低。TSH调节甲状腺激素合成与分泌有多个环节：促进NIS的基因表达，加速碘的主动转运；增加TPO mRNA含量，促进TG的碘化，MIT、DIT、T3和T4生成增加；刺激TG基因转录；促进滤泡细胞伸出伪足，吞饮胶质中TG；刺激溶酶体内TG水解酶活性，加速甲状腺激素由TG分子的水解反应，增加T3和T4分泌。 TSH的分泌主要受下丘脑分泌TRH和垂体促甲状腺细胞内T，水平双重调节。TRH对腺垂体的刺激作用与血中T4、T3的反馈抑制作用相互抗衡，相互影响，决定腺垂体TSH的分泌水平，从而维持外周血液中甲状腺激素的稳态。此外，下丘脑内的生长抑素、多巴胺和一些细胞因子也抑制TSH的分泌。 此外，还有一些激素也可影响腺垂体分泌TSH，如雌激素可增强腺垂体对TRH的反应性，从而使TSH分泌增加，TH分泌也增加；而生长激素与糖皮质激素则对TSH的分泌有抑制作用。在因治疗而应用药理学剂量糖皮质激素或如库欣综合征患者所见，TSH的分泌反应对TRH作用的敏感性降低，导致TH分泌减少。在这种情况下，暴露于寒冷环境中的机体BMR降低，御寒能力也随之下降。 3。甲状腺激素反馈调节 血中游离甲状腺激素水平是调节垂体TSH分泌的经常性负反馈因素。实验证实，甲状腺激素对TSH分泌的影响，分别通过作用于下丘脑和腺垂体两个层次而实现。促甲状腺细胞内的T3 80来自血清T4脱碘，20直接来源于血清T3。因此，调节5-单脱碘酶水平能够控制垂体对反馈抑制的敏感性。目前认为，甲状腺激素对TSH分泌负反馈作用的主要机制是调节垂体对TRH的敏感性。细胞内T3水平高时，TRH受体下调，垂体促甲状腺细胞对TRH敏感性降低；相反时，发生受体上调，垂体促甲状腺细胞对TRH敏感性增强。也有认为甲状腺激