糖尿病肾病的诊断与治疗北京

糖尿病肾病的诊断与防治,解放军总医院内分泌科全军内分泌专科中心全军内分泌代谢病重点实验室,陆菊明,糖尿病肾病,毛细血管间肾小球硬化症 Kimmelstiel-Wilson综合征 （1936年首次报道8例）,and Reduce Life Expectancy due to Cardio-Vascular Events,By a Simple Screening for Microalbuminuria in People with Type 2 diabetes,2003 : Year of the Kidney for the IDF,糖尿病肾病包括:,一. 感染性病变 1. 肾盂肾炎 2. 肾乳头坏死,二、血管性病变,1. 大血管病变 （1）肾动脉硬化 （2）肾小动脉硬化2. 微血管病变（肾小球硬化） （1）结节性硬化 （2）渗出性硬化 （3）弥漫性硬化,糖尿病肾病患病率和发病率,糖尿病病程（年）,蛋白尿患病率（%）,Type 2,Type 1,Ritz E, et al. NEJM 1999, 341: 1127,糖尿病病程与蛋白尿患病率,Type 2,Type 1,蛋白尿病程（年）,肾衰患病率（%）,Ritz E, et al. NEJM 1999, 341: 1127,蛋白尿病程与肾衰患病率,亚洲2型糖尿病微量白蛋白尿患病率,印度36.3%日本26.2%南亚40% (男) 33% (女)中国42.9 % (MAPS)欧洲33 % (男)19%( 女),中国2型糖尿病高血压患者中微量白蛋白尿的患病率MicroAlbuminuria Prevalence Study (MAPS) in Hypertensive Typ2 Diabetic Patients in China- A Prevalence Study,MAPS研究,目的：了解亚洲2型糖尿病高血压患者白蛋白尿和微量白蛋白尿的患病率评估临床血压控制水平记录相关的心血管危险因素,糖尿病控制情况和并发症,Final results on 6801 patients,各国入选情况,白蛋白尿和微量白蛋白尿检测情况,白蛋白尿和微量白蛋白尿检测结果,中国2466例最终分析结果提示患病率情况:17.0 % 白蛋白尿 (16.2 - 17.7; 95% CI)42.9% 微量白蛋白尿 (41.9 - 43.9; 95% CI),德安DEMAND全球性2型糖尿病患者微量白蛋白尿筛查项目,Prevalence of Albuminuria,(China n=5143),2018年2月13日星期二5时39分31秒,17,2型糖尿病中，尿白蛋白量为死亡的危险因子,Schmitz A, Vaeth M. Diab Med 1988;5:126-134.,0.0,0.5,1.0,5,10,诊断后年数,存活率,尿白蛋白浓度 (g/mL), 1516-4041-200,糖尿病肾病的严重性,1. 糖尿病肾病患病率高 在美国和欧洲, 糖尿病是ESRD最常见的单一原因 DM的患病率（尤其T2DM）不断增加 DM患者的寿命更长 DM伴ESRD者更多地接受正式的ESRD治疗 美国糖尿病肾病发病率在过去10年增加了150%, 新ESRD 病人中糖尿病肾病占40%2. 糖尿病肾病治疗费用高 1997年糖尿病肾病伴ESRD的费用超过156亿美元, 糖尿病 肾病透析费用约为51000美元，比非DM高12000美元。,慢性肾衰的主要病因,70年代：1. 慢性肾炎2. 慢性间质性肾炎3. 糖尿病肾病4. 其它90年代：1. 糖尿病肾病(USA 40%)2. 高血压肾病(USA 33%)3. 慢性肾炎(USA 约10%) 4. 慢性间质性肾炎5. 缺血性肾病6. 其它：如囊性肾病,糖尿病肾病的危险因素,1.遗传 血管紧张素II 1型受体的染色体区 血管紧张素原基因 ACE I基因 钠/锂交换活性 钠/质子交换2.血糖控制不良3.血压控制不良4.吸咽（T1DM, T2DM) （对血管内皮细胞有损伤作用）,病理生理改变早期：,1. 肾脏体积增大约30%2. 肾小球滤过率增高20%-40%3. 肾血浆流量和滤过分数也大多增高4. 控制不良时尿白蛋白排出增多患病2-5年后肾小球毛细血管基底膜增 厚系膜区大量基底膜基质增加,晚期：1.结节性肾小球硬化（Kimmelstiel-Wilson),结节呈圆形，椭圆形或锥形，直径为20-200毫微米，内含透明物质，PAS染色阳性，可累及数个肾小球。,2.渗出性肾小球硬化 （包囊内小滴）,由球蛋白，粘多糖和白蛋白等特质积蓄在肾小球毛细血管外周，形成新月体，同时也可积蓄在球囊内，使囊腔呈纺锤形，毛细管襻陷闭。,3.弥漫性肾小球硬化,一般较轻，但病变范围广泛，使血管系膜以至整个肾小球基底膜增厚，电镜检查可发现血管系膜中有基膜样物质可以与结节性硬化同时存在。,临床表现,GFR增高 确诊时已存在，并一直持续到出现蛋白尿,GFR增高是肾小球滤过过度，可能加速糖尿病肾病的发生和发展 机制：血糖升高，酮体增多；CH，胰高糖素，前列腺素水平增高；饮食中蛋白质过高,2. 蛋白尿,为糖尿病肾病最重要的表现早期为微量白蛋白尿 （microalbuminuria),尿白蛋白排出量在20-200ug/分钟（30-300mg/24h）临床糖尿病肾病 尿白蛋白排出量200ug/分钟（300mg/24h）,787例正常的UAE结果,中度数为 5.20 ug/min范围 1.13-87.1 ug/min 3g/24h，血清蛋白降低，浮肿，预后差，二年生存率50%左右。,4. 高血压,是晚期表现，但在早期就出现升高趋势，高血压可加速肾病的发展。,5. 肾功能衰竭,出现蛋白尿后GFR呈进行性下降，每月下降1ml/分钟。 年轻患者多死于尿毒症，老年患者多死于冠心病。,一旦出现临床蛋白尿，绝大多数患者的肾功能逐渐减退，最终出现肾功能不全。而在肾衰进展过程中，尿蛋白排泄量并不减少，与肾病综合征同时存在，患者常合并贫血、营养不良，内科治疗非常困难。,6.其它表现,糖尿病视网膜病变（95%以上）神经病变（外周神经和植物神经）心血管病变坏疽,诊 断,主要依据蛋白尿，除外其它原因：泌尿系感染，DKA，心力衰竭，肾小球肾炎，肾动脉硬化。肾穿刺活检，必要时。T1DM，T2DM 有区别。,糖尿病肾病不同阶段的主要特点,不考虑糖尿病肾病的现象,无白蛋白尿糖尿病病程270mg/dL， 加降糖药物 结果 强化组 常规组 HbA1c 7.0% 7.9% FBS 7.3 9.0mmol/L,UKPDS,UKPDS结果:控制血糖,强化治疗组,UKPDS,UKPDS强化组与常规组比较,UKPDS,以上资料清楚地表明：良好的控制血糖能有效地预防糖尿病肾病的发生和发展糖尿病治疗需要强化控制血糖,UKPDS,三项研究强化组血糖，HbA1c结果 HbA1c FBS MBS DCCT 7.2 7.0 8.6 UKPDS 7.0 7.3 Kumamoto 7.1 7.0 8.7,成人糖尿病控制血糖的标准,ADA. Diabetes Care,2003,26(Suppl 1):S33,2型糖尿病的血糖控制标准(亚太地区2002),1. 血浆葡萄糖 2根据各国各地区人群的正常范围来定 3老年糖尿病病人应控制在：空腹血糖7.8，餐后血糖11.1mmol/L 4妊娠糖尿病餐后2小时血糖应控制在6.7mmolL以下,Type 2 Diabetes Practical Targets and Treatment,-Asian-Pacific Type 2 Diabetes Policy Group,Fourth edition,(2005,10 Bangkok),Table 2： Recommended targets for glycemic control,*Value applies to a DCCT-aligned assay,Treatment goals and strategies must be tailored to the patient,with consideration given to individual risk factors,Table 6： targets for control and thresholds for intervention,*value applies to a DCCT-aligned assay,糖尿病肾病的降血压治疗,糖尿病伴高血压的治疗：,行为治疗包括：运动、降低体重，戒烟， 低盐饮食，适量饮酒,T1DM伴临床糖尿病肾病的早期研究,10年累积死亡率有效降血压治疗 18%（n=45） 既往文献报告 50 - 77%（n=472） Parving, et al,一项典型的前瞻性研究,9例有白蛋白尿T1DM病人降压治疗前：MAP, UAE, GFR(0.94ml/分/月)降压药物（倍他乐克，肼苯哒嗪，速尿或噻嗪类）,parving,1148人随机分组严格控制（150/85） 一般控制（180105） (758) (390),Captopril (400) Atenolol(358)25-50mg2/日 50-100mg/日,每3-4个月随诊一次如控制达不到标准酌情加用： 速尿 20-40mg 2/日 缓释心痛定 10-40mg 2/日 甲基多巴 250-500mg 2/日 哌唑嗪 1-5mg 3/日,UKPDS,UKPDS: 控制血压的结果,所有微血管病变 37% ( p=0.0092 ) 视网膜病变进展（2级以上） 34% （ p=0.004 ) 视力恶化 47% （ p=0.004 ) 微量白蛋白尿（50mg/L） 29% （ p=0.009 ) 临床肾病（300mg/L） 39% （ p=0.006 ),严格控制血压组144/82 (多下降10/5 ) 一般控制血压 154/87 严格控制血压对微血管病变的益处,UKPDS,延缓T2DM肾病进展的建议,其他措施：戒烟，降体重，运动，降低蛋白和盐的摄入量，适量饮酒,NEJM 2002； 346： 1145,血管紧张素原血管紧张素 I血管紧张素 II,非ACE途径,AT1受体,AT2受体,肾素ACE,缓激肽无活性片断,醛固酮,肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）,非肾素途径,AT1 受体,AT2 受体,血管收缩 醛固酮 水钠潴留 刺激生长 对抗凋亡 促进纤维化 促进血栓形成 促氧化作用,AT1和AT2受体不同的介导作用,血管舒张 促氧化作用 抑制生长 促进凋亡? 纤维化? 血栓形成? 氧化还原作用,RAAS阻断,血管紧张素原血管紧张素 I血管紧张素 II,非肾素途径,AT1受体,AT2受体,肾素ACE,缓激肽无活性片断,醛固酮,ACEI,非ACE途径,血管紧张素II受体拮抗剂（ARB）,ACEI治疗糖尿病肾病,阻断AT-I转化为AT-II解除AT-II的后效应：Ald，钠潴留，儿茶酚胺，血管舒张缓激肽降解被阻断：血管内皮舒张因子NO和舒血管性前列腺素的合成增加,降压机制：,ACEI在糖尿病患者使用的优点,减少UAE，防止或延缓糖尿病肾病的发生或发展增强胰岛素敏感性，降低胰岛素抵抗，改善糖代谢阻止肾内AT-II生成，扩张出球小动脉，降低肾小球内 动脉压，改善肾血流动力学ACEI抑制AT-II，从而抑制肾组织局部多种细胞因子如 TGF-，PDGF（与肾病有关）抑制肾小球基底膜增厚，防止硫酸肝素蛋白聚糖等负电 荷丢失，减低膜通透性，减少UAE不影响性功能和自主神经功能,ACEI,ACEI: Serum Cr 50%主要指标：尿总蛋白，尿白蛋白下降,血管紧张素II受体阻滞剂（ARB）,主要拮抗AT-II的AT1受体AT1的主要病理生理作用： 交感神经兴奋，血管收缩 促进Ald分泌，钠潴留,ACEI和ARB联合治疗,非DM肾脏病变ACEI与ARB联用的临床试验,AECI和ARB联合治疗糖尿病肾病的临床试验,1. BMJ 2000; 321: 1440 2. Am Soc Nephrol 2001; 12: 148A 3. Diabetes Care 2002; 25: 954. Kidney Int 2001; 59: 2282. 5. Am J Kidney Dis 2002: 39: 486,一项ACEI和ARB联合治疗,设 计：双盲、随机研究对象：18例T2DM 有高血压、伴肾病，均用ACEI分 组：原用降压药+安慰剂 原用降压药+坎地沙坦(8mg/日）随 访：2个月结 果：加坎地沙坦后 UAE25%(17641334mg/日） （P=0.036） 收缩压10mmHg（148138） （P=0.045）结 论：RAS的双重阻断能降低T2DM伴肾病患 者的UAE和血压Rossing et al. Diabetes Care 2002; 25: 95,多种药物联用（综合强化治疗）,一组病人联用ACEI、ARB、利尿剂，非二氢吡啶类钙拮抗剂和他汀类，结合血糖强化治疗。结果病情缓解：尿蛋白减少、GFR速度6.5%, 使用口服药当口服药使用至极量而HbA1c7.0%，开始使用胰岛素,第8年生化危险因素,糖化血红蛋白 (分别为9.0和 7.9%)收缩压 (分别为146和 131 mm Hg)舒张压 (分别为78和 73 mm Hg)总胆固醇 (分别为5.6和 4.1 mmol/l)LDL-Ch (分别为3.3和 2.1 mmol/l)甘油三酯 (分别为3.0和 1.7 mmol/l)尿白蛋白 (分别为126和 26 mg/24h),STENO-2,* Composite endpoint = CV death and amputation (with either therapy), and relative risk for organ damage (with intensive therapy),Primary composite endpoint* (%),Follow-up (months),60,50,40,30,20,10,0,P = 0.007,0,12,24,36,48,60,72,84,96,Conventional treatmentIntensive treatment,Gaede P et al. N Engl J Med 2003; 348: 38393.,P=0.007,微血管并发症,肾病,视网膜病变,自主神经病变,周围神经病变,比数比,0.39,0.42,0.37,1.09,强化治疗较好,常规治疗较好,8年累计发病率,蛋白摄入限制,T1DM临床肾病随机研究显示，限制蛋白质 (0.6-0.8g/kg/天)和磷（500-1000mg/天）摄入能延缓GFR下降速率、降低血压、稳定肾功能。 目前无T2DM限制蛋白摄入的研究 Zeller K,et al.NEJM,1991,324:78,饮食治疗对DMNP的影响（1）35例DMNP的基线值,* 低蛋白组：蛋白摄入量0.6g/kg/d,磷500-1000mg/d，钠2g/d 对照组：蛋白摄入量1g/kg/d，磷1000mg/d Zeller k, et al. NE JM 1991, 324: 78,35例DMNP饮食治疗后的结果（XSE）,Zeller k, et al. NE JM 1991, 324: 78结论：T1DM伴肾病，限制蛋白和磷摄入能延缓肾病进展速度,饮食治疗对DMNP的影响（2）,低蛋白饮食改善DN患者预后,对82例1型糖尿病伴进行性DN患者分别给予正常蛋白及低蛋白饮食，随访4年后发现低蛋白饮食组ESRD及死亡率显著低于正常蛋白饮食组，P0.042,30,20,10,0,1,2,3,4,累积死亡率%,UP,