药物不良反应监测PPT课件

.,1,药物不良反应监测,.,2,不良反应的定义,WHO为预防、诊断或治疗疾病，或为改善生理功能而服用适当剂量药物所引起的任何有害的、非预期的或治疗上不需要的反应我国SDA颁布的药品不良反应监测管理办法规定药品不良反应是指合格药品在正常用法、用量下出现的与用药目的无关的或意外的有害反应,.,3,药品不良反应与药源性疾病的关系持续的不良反应或严重的不良反应可导致器官组织发生功能或器质性损害，或直接造成疾病状态，称之为药源性疾病药品不良反应的发生与新药品日益增多有密切的关系药物流行病学的兴起合理用药：安全、有效、经济早期发现、早期治疗、预防为主,.,4,不良反应（ADR）的分型A型不良反应,是由药物本身或和其代谢产物所引起，是其固有的药理作用的增强和持续所致它是基于药代动力学方面的原因，即由于个体对药物的吸收、分布、生物转化及排泄等方面的差异，导致单位时间内药物在体内浓度的异常升高引起有关组织器官的不良反应。其特点是具有剂量依赖性和可预测性，其发生率较高但死亡率较低。包括副作用、毒性作用后遗效应、继性反应等。,.,5,A型药物不良反应有关的因素,药物动力学吸收不规则时，个体差异性更大时辰药理学对药效的影响，目前发现许多药物如镇静、催眠、安定、抗惊厥、强心、激素、解热抗炎、抗生素等都具有药效反应上的昼夜节律变化药物的非血浆蛋白结合，如四环素等对肝药酶活性的影响药物遗传学（pharmacogenetics）的深入研究，发现不同人种间的药物代谢存在着遗传多态性（geneticpolymorphism），这对加入WTO后的中国医药界有重要的、特殊的意义。,.,6,药效动力学剂量靶器官的敏感性受体的调节,患者营养状态：饮食的不平衡亦可影响药物的作用，如异烟肼引起的神经损伤，当处于维生素B6缺乏状态时则较正常时更严重。对缺乏烟酸饲养的动物，当用硫贲妥钠麻醉时作用增强。,.,7,性别：女性比男性容易发生不良反应。临床实验证明，妇女用吗啡时比男性更易兴奋，但对抗抑郁药的反应则不如男性。年龄：因婴幼儿的肝、肾功能，中枢神经系统，内分泌系统等发育尚未完善，易发生不良反应。有人统计服药后有药物反应者占10.2%，其中60岁以上的反应率为15.4%，60岁以下的为6.3%。,疾病或病理状态：病理状态能影响机体各种功能，例如腹泻时，口服药的吸收差，作用小。肝肾功能减退时，可以显著延长或加强许多药物的作用，甚至引起中毒。饮食和环境,.,8,B型不良反应,此型反应是与药物固有的药理作用无关的异常反应而与药物的变性和人体的特异体质有关。其特点是与用药剂量无关，难以预测，常规的毒理学筛选不能发现，虽发生率较低，但死亡率较高。大多数药物过敏反应属此类。,.,9,B型药物不良反应有关的因素,主要是由药物的异常性及患者的异常性引起药物因素杂质药物的分解产物生物利用度,遗传因素特异质反应，如G6PD缺乏症、遗传性高铁血红蛋白血症、氯霉素骨髓性再障，血卟啉症等变态反应，即过敏反应。可分为四型。存在明显的交叉过敏反应。中药复方制剂要注意。,.,10,C型不良反应,一般在长期用药后出现，潜伏期较长，没有明确的时间关系，难以预测。发病机理：有些与癌症、畸胎的发病机理有关，如激素类和苯妥英钠；有些机理不清，尚在探讨之中，如保泰松和氯霉素引起的粒细胞减少。,.,11,对于不良反应不是很严重的药，则可以采取补救的办法，像修改说明书减少剂量限制用药的适用人群将非处方药改为处方药,.,12,不良反应的历史,近百年来，国外发生多起重大药害事件。在众多药害事件中最为严重的是1961-1962年在联邦德国爆发的反应停（沙立度胺）事件（thalidomideincident）。反应停作为孕妇镇静剂治疗妊娠呕吐被广泛应用，引致了成千上万的缺臂和腿的畸形儿，手脚直接连在躯干上，形成短肢畸形（phocomelia），由于其外形如同海豹，故又称海豹肢畸形。这些婴儿兼有眼、耳、心脏、消化道和泌尿道畸形。,.,13,.,14,心得宁（practolol）曾大量在临床使用。1970年代在英国上市4年左右，发现它能引起奇特而严重的“眼粘膜皮肤”综合征，有的患者失明，有的因腹膜纤维化导致肠梗阻而死亡。有的专家认为该种不良反应是不可预见的。,.,15,自1968年至2000年全世界有66个国家参加了WHO国际药物监测合作计划，其中正式成员国60个，非正式成员国6个，中国于1998年成为该计划的正式成员国。,.,16,不良反应的现状,据我国卫生部药物不良反应监测中心推算，我国每年5000万人住院，而因药物不良反应住院的病人达250万，占住院病人数的5%。在住院病人中，有5001000万人（10%20%）发生药物不良反应。每年约有19.2万人死于药物不良反应，药源性疾病的死亡人数竟是主要传染病死亡人数的10倍，且有逐年增长的趋势。,.,17,苯丙醇胺（去甲麻黄碱，PPA）,2000年11月15号国家药品监督管理局发出通知，要求暂停使用和销售含有PPA的药品制剂（包括康泰克、感冒灵胶囊等15种治疗感冒、咳嗽的药物和减肥药。国家药品监督管理局要求，停止含PPA的药品制剂的生产与销售，已经生产的，必须在当地药品监督管理部门的监督下销毁。所有含苯丙醇胺即俗称PPA的药品制剂的生产批准文号已被全部撤销，并从2001年6月26日起停止生产、销售。,.,18,拜斯亭（Baycol,Lipobay）西立伐他汀（Cerivastatin）,拜耳公司于2001年8月8日向全球所有隶属医药公司发出了紧急指示：立即停止销售拜斯亭，包括所有剂型、规格。所有的他汀类药物在说明书上都应有明显的警告：与吉非贝齐药物的相互作用，可能导致肌病横纹肌溶解的危险性增加西立伐他汀与吉非贝齐合用的情况要比其它的他汀类药物与吉非贝齐合用的情况更为普遍。,.,19,西沙必利（普瑞博思，cisapride）,在西沙必利的临床应用中，不良反应发生率为2.5%4.8%1993年9月1995年1月，FDA通报了18例因服用西沙必利而发生心律失常的患者，其中12例出现尖端扭转型室速伴QT间期延长SDA通知自2000年9月1日起，禁止零售药店销售西沙必利，需有医生处方才可获取西沙必利，并应对西沙必利的说明书进行修改。,.,20,马兜铃酸（Aristolochicacid）,FDA日前警告消费者不要服用13种中草药成药，因为药品中含有一种可能损害肾脏的名为马兜铃酸的化学物质。这种来自植物的化学物质，会引起肾功能丧失，甚至导致肾癌。这些药品包括关木通、马兜铃酸、八珍散、当归四逆汤、导赤散、复方地虎汤、甘露消毒丹、口咽宁、龙胆泻肝汤、排石汤、小蓟引子、辛夷散和养阴消炎汤。,.,21,近些年来，比利时、日本、波兰、英国和我国台湾相继出现中草药肾病的报道，有的病人造成慢性肾小管间质损害、贫血、高血压，还有的导致急性肾衰。比利时100多名患者中有70多位接受了肾移植或透析治疗有的学者主张使用“马兜铃酸肾病”这一名称除常见的原因外，医生对中药所致的肾损害缺乏了解以及中药制剂工艺粗糙也是极重要的原因。,.,22,国家药品不良反应监测中心,2002年12月3日公布了9种存在不良反应安全隐患的药品：感冒通(片剂)：警惕出血性不良反应；龙胆泻肝丸：当心损害肾；阿斯咪唑(片剂)：会引起过敏性反应和心血管系统反应；酮康唑(片剂)：当心损害肝；安乃近(片剂、注射剂)：可能引起休克虚脱等严重不良反应；,甲紫溶液：可能致癌、体外诱导细菌及细胞突变；脑蛋白水解物注射液：当心寒战、高热、皮疹和过敏性休克；噻氯匹啶(片剂)：当心引发再生障碍性贫血；氯氮平(片剂)：当心粒细胞减少症。建议病人选用相应的可替代药；没有替代药的，要在医生指导下，结合自身实际再用药。,.,23,不良反应监测的必要性,在药品上市前临床研究过程中，受到许多人为因素的限制病例少研究时间短试验对象年龄范围窄用药条件控制较严目的单纯,由于上述原因，一些发生频率低于1%的不良反应（ADR）和一些需要较长时间应用才能发现或迟发的ADR未能发现。,.,24,不良反应监测的必要性,临床不合理用药现象严重存在主要表现在用药指征不明确，违反禁忌证，疗程过长或过短，给药途径不适宜，合并用药过多等我国不合理用药的发生率从回顾性病例分析得到的数字约为住院病人的19.6%20%，有1/51/4的住院病人存在不合理用药，造成临床上医源性疾病和药源性疾病WHO曾宣布，全球约有1/3的人不是死于疾病本身而是死于不合理用药。不合理用药有多种情况，其中不合理的联合用药后引起的药物不良相互作用是导致ADR和DID（Druginduceddisease）的主要原因之一,.,25,一、不良反应监测的依据,2001年2月28日江泽民签署了国家主席令，“中华人民共和国药品管理法”自2001年12月1日起正式实施该法第71条规定国家实行药品不良反应报告制度。药品生产企业、药品经营企业和医疗机构必须经常考察本单位所生产、经营、使用的药品质量、疗效和反应。发现可能与用药有关的严重不良反应，必须及时向当省、自治区、直辖市人民政府的药品监督管理部门和卫生行政部门报告。,.,26,为加强上市药品的安全监督，保障人体用药安全有效，根据中华人民共和国药品管理法的有关规定，国家药品监督管理局会同卫生部于1999年11月25日组织制定了药品不良反应监测管理办法（试行）,.,27,二、不良反应监测的内容,药品不良反应的报告范围上市五年以内的药品和列入国家重点监测的药品，报告该药品引起的所有可疑不良反应上市五年以上的药品，主要报告该药品引起的严重、罕见或新的不良反应药品生产经营企业和医疗预防保健机构必须严格监测本单位所生产、经营、使用的药品的不良反应发生情况包括可疑不良反应（指怀疑而未确定的不良反应）和新的药品不良反应（指药品使用说明书或有关文献资料上未收载的不良反应,.,28,三、目的和意义,尽管每一种新药上市之前都要经过严格的安全性检测，并通过一、二、三期临床实验，但真正的用药安全性评价是从新药上市后才开始的。药品不良反应监测的目的，就是要采用科学方法对不良反应信息进行分析、评价，确定因果关系，防止不良反应的重复发生，从而提高合理用药水平，并为新药品上市及上市药品再评价提供客观依据。药品不良反应一般要滞后很长时间才被发现成立专门监测机构的目的也是为了避免不良反应的重复发生，减少药害事件，提高用药安全性。,.,29,药品不良反应报告程序图,.,30,CDR药品评价中心CenterforDrugReevaluation,.,31,四、ADR监测的方法,自发报告系统是指医务人员在医疗实践中，将某种药物引起的ADR报告有关监测机构、制药厂商或通过医药学文献杂志进行报道。该方法是药品上市后ADR监测的最简单也是最常用的形式，监测范围广，参与人员多，不受时间、空间的限制，是ADR的主要信息源，至今仍是药品上市后最重要的监测方法之一。,.,32,处方事件监测（PEM）凡确认为ADR引起的症状以及怀疑为不良反应的症状或因发现症状而到医院就诊等都包含在事件之列。例如医师在病历上记载的“发疹”、“血压170110mmHg”、“贫血倾向”、“黄疸”等均属事件。PEM的优点是迅速从所有处方过监测药物处获得报告；非干预性，对医师处方习惯、处方药物无任何影响；对所发生的ADR高度敏感；基于人群资料，无外源性选择偏倚；可检测潜伏期较长的不良反应；相对于前瞻性定群研究费用较少；在一定时期内药物暴露和不良反应发生数较为可信。,.,33,医院集中监测系统医院集中监测是指在一定时间（数月或数年）、一定范围内对某一医院或某一地区内所发生的ADR及药物利用情况的详细记录，以探讨ADR的发生规律。既可是病人源性或药物源性的集中监测，也可是专科性集中监测，从而计算相应的ADR发生率，并探讨其危险因素。,.,34,自动记录数据库随着ADR研究的进一步深入，对药物与ADR的因果关系的判断开始借用流行病学的方法进行评价，从而发展为广义的药物流行病学。尽管后者的研究范围较广，但ADR仍是其研究的主要内容。由于新药上市更加严格的审查制度，一些潜在的发生率较低的ADR已难以从小样本人群观察到，故药物与ADR的因果假设的检验常借助于大型的记录数据库。,.,35,文献中报道的ADR监测技术有：前瞻性或回顾性监测、目标药物或疾病的监测、药物利用回顾、护士监测、药剂师监测、高危病人的病程录回顾以及计算机监测等。ADR计算机监测通常指用计算机来收集、贮存、处理与ADR有关的病人的临床信息、实验室检查、用药情况等；或对可能的ADR提出一些警告性的信号，如血药浓度超过正常范围等。最终仍需要有经验的医师或药师，根据已经建立的ADR因果判断方法，如总体评判、评分法等进行判断。,.,36,ADR的判断标准,国家卫生部制定了5条不良反应的判断标准用药与ADR出现有无先后关系可疑ADR是否符合已知的类型可疑的ADR是否能用并用药物、临床与疗法等来解释停药或减量能否使ADR消失或减轻再次接触同样的药物是否出现同样的反应,.,